生物利用度评价与临床药动学研究.ppt
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生物利用度评价与临床药动学研究生物利用度评价与临床药动学研究王凌、蒋学华王凌、蒋学华四川大学华西药学院四川大学华西药学院临床药学与药事管理学系临床药学与药事管理学系引言引言l生物药剂学（生物药剂学（Biopharmaceutics）研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢和排泄过研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，阐明药物剂型因素、机体生物因素与药物效应间关程，阐明药物剂型因素、机体生物因素与药物效应间关系的科学。
系的科学。
l药动学药动学（pharmacokinetics）：
应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。
动态变化规律的学科。
l临床药动学临床药动学（ClinicalPharmacokinetics）：
研究药物在人体内的动态变化规律，并应用于临床给药研究药物在人体内的动态变化规律，并应用于临床给药方案制定和药物临床评价的应用性技术学科。
方案制定和药物临床评价的应用性技术学科。
提要提要制剂生物等效性；制剂生物等效性；生物利用度；生物利用度；生物利用度评价的主要药动学参数；生物利用度评价的主要药动学参数；生物利用度用于制剂生物等效性评价的条件；生物利用度用于制剂生物等效性评价的条件；生物利用度的试验设计方法；生物利用度的试验设计方法；生物利用度试验基本要求；生物利用度试验基本要求；新药临床药动学研究基本内容；新药临床药动学研究基本内容；新药临床药动学研究基本要求；新药临床药动学研究基本要求；11、药物生物等效性药物生物等效性与生物利用度与生物利用度1.1药学等值性药学等值性（药剂等值性药剂等值性）1.2生物等效性生物等效性1.3生物利用度生物利用度1.1药学等值性药学等值性Pharmaceuticalequivalence同一药物相同剂量制成同一剂型，在质量评价指同一药物相同剂量制成同一剂型，在质量评价指标符合规定标准时所具有的质量性质称标符合规定标准时所具有的质量性质称药学等值性药学等值性。
具有药学等值性的制剂间称具有药学等值性的制剂间称药学等值剂药学等值剂。
药学等值性是药物制剂质量的基本要求。
药学等值性是药物制剂质量的基本要求。
药学等值药学等值并不等于生物学等效。
并不等于生物学等效。
1.2生物等效性生物等效性Bioequivalence生物等效性生物等效性指药物临床效应的一致性。
指药物临床效应的一致性。
临床效应：
临床效应：
药物治疗效果与毒副反应。
药物治疗效果与毒副反应。
评价方法评价方法-药动学研究方法药动学研究方法-药效学研究方法药效学研究方法-临床比较试验方法临床比较试验方法-体外研究方法体外研究方法1.3生物利用度生物利用度Bioavalability生物利用度指制剂中药物被吸收进入体循环的生物利用度指制剂中药物被吸收进入体循环的速速度度与与程度程度。
相对相对生物利用度生物利用度RelativeBioavalability绝对绝对生物利用度生物利用度AbsoluteBioavalability华西药学院临床药学研究中心22、生物利用度评价的药动学基础生物利用度评价的药动学基础2.1药物效应与血液药物浓度药物效应与血液药物浓度2.2生物利用度评价的常用药动学参数生物利用度评价的常用药动学参数2.3影响药物生物利用度的因素影响药物生物利用度的因素2.1药物效应与血液药物浓度2.12.1药物效应与血药浓度药物效应与血药浓度BCACmaxTmax2.22.2生物利用度评价的常用药动学参数生物利用度评价的常用药动学参数制剂生物等效性评价的药动学研究方法，是以药动学参数为指制剂生物等效性评价的药动学研究方法，是以药动学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
试验。
l单剂量给药时生物利用度评价的主要药动学参数单剂量给药时生物利用度评价的主要药动学参数AUC0、AUC0tCmaxtmax等。
等。
2.32.3影响生物利用度的因素影响生物利用度的因素l剂型因素剂型因素l生物学因素生物学因素l临床给药方法临床给药方法33生物利用度评价生物利用度评价在新药开发研究中的作用在新药开发研究中的作用20072007年颁布的年颁布的药品注册管理办法药品注册管理办法化学药品化学药品注册分类注册分类55和注册分类和注册分类66中固体口服制剂，需进中固体口服制剂，需进行生物等效性试验。
行生物等效性试验。
注：
注：
化学药品注册分类化学药品注册分类55：
改变国内己上市销售药品的剂型，但不：
改变国内己上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。
改变给药途径的制剂。
化学药品注册分类化学药品注册分类66：
己有国家药品标准的原料药或者制剂。
：
己有国家药品标准的原料药或者制剂。
44药物制剂生物利用度研究流程药物制剂生物利用度研究流程4.1申请人向临床研究机构提出申请申请人向临床研究机构提出申请4.2机构办公室审核临床批件、药品检验报告并熟悉受试药物机构办公室审核临床批件、药品检验报告并熟悉受试药物4.3签订合同签订合同4.4拟定研究计划、知情同意书样稿、伦理申请表并进行伦理申请拟定研究计划、知情同意书样稿、伦理申请表并进行伦理申请4.5生物样品检测方法建立与评价生物样品检测方法建立与评价4.6受试者组织与培训、签定知情同意书、受试者体检并分组受试者组织与培训、签定知情同意书、受试者体检并分组4.7受试者用药与生物样本采集受试者用药与生物样本采集4.8生物样品中药物浓度测定生物样品中药物浓度测定4.9试验数据的处理与统计分析试验数据的处理与统计分析4.10新药报批资料的撰写新药报批资料的撰写4.11试验药品的处理、测定完毕生物样品的处理试验药品的处理、测定完毕生物样品的处理4.12资料归档资料归档55生物利用度评价的基本方法与要求生物利用度评价的基本方法与要求5.1研究单位的基本条件研究单位的基本条件5.2申请人在临床研究中的工作申请人在临床研究中的工作5.3供试品的基本要求供试品的基本要求5.4参比制剂的选择参比制剂的选择5.5检测方法的选择与评价检测方法的选择与评价5.6对受试对象的要求对受试对象的要求55生物利用度评价的基本方法与要求生物利用度评价的基本方法与要求5.7试验设计试验设计5.8洗净期确定洗净期确定5.9给药剂量与方法确定给药剂量与方法确定5.10采样点的确定采样点的确定5.11结果处理方法结果处理方法5.12统计分析统计分析5.13其它其它伦理学考虑、临床监护、研究记录及研究报告的要求伦理学考虑、临床监护、研究记录及研究报告的要求5.15.1研究单位的基本条件研究单位的基本条件新药生物等效性试验是临床研究内容。
新药生物等效性试验是临床研究内容。
必须经必须经SFDA批准的药品临床试验机构，并具有进行批准的药品临床试验机构，并具有进行期期临床试验的资格；临床试验的资格；必须执行必须执行药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范（goodclinicalpractice,“GCP”）。
）。
基本条件基本条件良好的医疗监护条件良好的医疗监护条件良好的分析检测条件良好的分析检测条件良好的数据分析与处理条件良好的数据分析与处理条件5.25.2申请人在临床研究中的工作申请人在临床研究中的工作申请人应当与选定的临床研究负责和参加单位签定临床研申请人应当与选定的临床研究负责和参加单位签定临床研究合同，提供受试者知情同意书样稿和临床试验研究者手究合同，提供受试者知情同意书样稿和临床试验研究者手册，参照有关技术指导原则完善临床研究方案，并提请临册，参照有关技术指导原则完善临床研究方案，并提请临床试验机构伦理委员会对临床研究方案的科学性和涉及的床试验机构伦理委员会对临床研究方案的科学性和涉及的伦理问题进行审查。
伦理问题进行审查。
申请人在药物临床研究实施前，应当将已确定的临床研究申请人在药物临床研究实施前，应当将已确定的临床研究方案和临床研究负责单位的主要研究者姓名、参加研究单方案和临床研究负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送样本等报送SFDA备案，并报送临床研究单位所在地省、自备案，并报送临床研究单位所在地省、自治区、直辖市治区、直辖市FDA。
5.25.2申请人在临床研究中的工作申请人在临床研究中的工作药物临床研究过程中，申请人应当指定具有一定药物临床研究过程中，申请人应当指定具有一定专业知识的人员监督执行专业知识的人员监督执行GCP。
申请人发现临床研究者违反有关规定或者未按照申请人发现临床研究者违反有关规定或者未按照临床研究方案执行的，应当督促其改正；情节严临床研究方案执行的，应当督促其改正；情节严重的，可以要求暂停临床研究，或者终止临床研重的，可以要求暂停临床研究，或者终止临床研究，并将情况报告究，并将情况报告SFDA和有关省、自治区、直和有关省、自治区、直辖市辖市FDA。
5.35.3供试品的基本要求供试品的基本要求临床研究用药物，应当在符合临床研究用药物，应当在符合药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范条件的车间制备。
制备过程应当严格执行条件的车间制备。
制备过程应当严格执行药品生产药品生产质量管理规范质量管理规范的要求。
的要求。
应为中试或生产规模的产品。
应为中试或生产规模的产品。
申请人可以按照拟定的临床试验用样品标准自行检验临申请人可以按照拟定的临床试验用样品标准自行检验临床试验用药物床试验用药物;也可以委托药品检验所进行检验；疫苗类也可以委托药品检验所进行检验；疫苗类制品、血液制品、制品、血液制品、SFDASFDA规定的其他生物制品，应当由规定的其他生物制品，应当由SFDASFDA指定的药品检验所进行检验。
指定的药品检验所进行检验。
申请人对临床研究用药物的质量负责。
申请人对临床研究用药物的质量负责。
5.45.4参比制剂的选择参比制剂的选择临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。
对必临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。
对必须要从国外购进的药品，需经须要从国外购进的药品，需经SFDASFDA批准。
批准。
5.55.5检测方法的选择与评价检测方法的选择与评价方法首选色谱法方法首选色谱法评价评价特异性（特异性（66个个体的空白、对照品个个体的空白、对照品/内标内标+空白、样品）空白、样品）标准曲线与线性范围（标准曲线与线性范围（66个点、包含全部样品浓度范围个点、包含全部样品浓度范围,r0.99,r0.99）精密度（精密度（RSD15%RSD15%、LLOQLLOQ附近附近20%,20%,低浓度选择在低浓度选择在LLOQLLOQ的的33倍以内，倍以内，高浓度接近于标准曲线的上限，中间选一个浓度。
在测定批内精密度时，高浓度接近于标准曲线的上限，中间选一个浓度。
在测定批内精密度时，每一浓度至少制备并测定每一浓度至少制备并测定55个样品。
为获得批间精密度应至少在不同天连个样品。
为获得批间精密度应至少在不同天连续制备并测定续制备并测定33个合格的分析批）个合格的分析批）准确度：
准确度：
方法回收率（方法回收率（85%85%115%115%、LLOQLLOQ附近附近80%80%120%120%）萃取回收率（一般要求萃取回收率（一般要求50%50%）定量下限（定量下限（LowerLimitofquantitationLowerLimitofquantitation，LLOQLLOQ）LLOQLLOQ应能满足测定应能满足测定33个消除半衰期时样品中的药物浓度或能检测出个消除半衰期时样品中的药物浓度或能检测出CmaxCmax的的111010时的药物浓度。
其准确度应在真
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