FDA_EMA_WHO复方药物非临床试验指导原则比较_光红梅.docx

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ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｗＤｒｕｇｓ２０１２，２１（２０）

·新药申报与审评技术·

ＩＣＨ／ＦＤＡ／ＥＭＡ／ＷＨＯ复方药物非临床试验指导原则比较

光红梅，胡晓敏

（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京１００３８）

［摘要］本文通过综述国外医药管理机构ＩＣＨ／ＦＤＡ／ＥＭＡ／ＷＨＯ对复方药物非临床试验指导原则的内容，比较了不同机构对复方药物非临床评价要求，包括复方药物的类型、不同类型复方药物非临床要求的一般原则、研究方案，以及动物种属、特殊毒理试验的要求、复方剂量配比原则等内容，以期为国内复方药物的非临床评价提供借鉴。

［关键词］复方药物；非临床；指导原则

［中图分类号］Ｒ９５［文献标志码］Ｃ［文章编号］１０３－３７３４（２０１２）２０－２３５６－０４

ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｒｏｍＩＣＨ／ＦＤＡ／ＥＭＡ／ＷＨＯｏｎｎｏｎ－ｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓｏｆｆｉｘｅｄｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓｏｆｍｅｄｉｃａｌｐｒｏｄｕｃｔｓ

ＧＵＡＮＧＨｏｎｇ－ｍｅｉ，ＨＵＸｉａｏ－ｍｉｎ

（ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎ，ＳｔａｔｅＦｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００３８，Ｃｈｉｎａ）

［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｔｈｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎｎｏｎ－ｃｌｉｎｉｃａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｆｉｘｅｄｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓｏｆｍｅｄｉｃａｌｐｒｏｄｕｃｔｓｆｒｏｍＩＣＨ／ＦＤＡ／ＥＭＡ／ＷＨＯｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ．Ｗｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄｔｈｅｇｅｎｅｒａｌｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｏｎｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓｏｆｍｅｄｉｃａｌｐｒｏｄｕｃｔｓ，ｉｎｖｏｌｖｉｎｇｔｈｅｄｉｆｅｒｅｎｔｔｙｐｅｓ，ｂａｓｅｄｏｎｗｈｉｃｈｔｈｅｄｉｆｅｒｅｎｔｐｌａｎｉｎｇｏｆｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓ．Ｍｅａｎｗｈｉｌｅ，ｔｈｅｒｅａｒｅａｌｓｏｓｏｍｅｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｓｏｎｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆ

ｓｐｅｃｉｅｓｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ｒａｔｉｏｓｅｔ，ａｎｄｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓｏｆｓｏｍｅｓｐｅｃｉｆｉｃｔｏｘｉｃｉｔｙｓｔｕｄｉｅｓ．Ｗｅｅｘｐｅｃｔｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｕｓｅｆｕｌｇｕｉｄａｎｃｅｆｏｒｔｈｅｌｏｃａｌｆｉｘｅｄｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．

［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ｆｉｘｅｄｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ；ｎｏｎ－ｃｌｉｎｉｃａｌ；ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ

中国新药杂志２０１２年第２１卷第２０期

研发复方药物的目的在于提高药物的疗效和／或降低单方的某些不良反应或增加患者依从性。

国外管理机构针对复方药物的非临床试验评价颁布了相关指导原则和文件。

世界卫生组织（ＷＨＯ）在２０４年发布了固定剂量复方制剂的注册指导原则草案。

美国ＦＤＡ于２０５年２月发布了供企业参考的复方制剂非临床安全性评价指导原则草案。

欧洲药品管理局（ＥＭＡ）于２０５年发布了复方药物非临床试验的指导原则草稿，２０８年发布了终稿。

人用药物注册技术要求国际协调会议（ＩＣＨ）２０９年６月更新发布的ＩＣＨＭ３（Ｒ２）指导原则增加了复方药物临床试验／上市许可非临床要求一般原则的内容。

以下介绍ＩＣＨ／ＦＤＡ／ＥＭＡ／ＷＨＯ指导原则的相关

［作者简介］光红梅，女，副主任药师，主要从事药物的安全有效性

评价工作。

联系电话：

（０１０）６８５８５６，Ｅ－ｍａｉｌ：

ｇｕａｎｇｈｍ＠ｃｄｅ．ｏｒｇ．ｃｎ。

内容，并作比较分析。

１复方药物的分类

１．１ＩＣＨ

根据单方的临床应用基础，分为３种类型：

①临床应用晚期阶段（即完成Ⅲ期临床试验或上市后有更多临床基础）的化合物复方。

②晚期阶段化合物＋早期阶段化合物（临床经验有限，即Ⅱ期或更早）的复方。

③早期阶段化合物的组方。

１．２ＦＤＡ

根据单方是否上市分为３种类型：

①单方均获准上市。

②新化合物＋上市药物。

③单方均为新化合物。

１．３ＥＭＡ

根据单方是否批准上市、是否批准联合用药，分为３种类型：

①单方批准上市且联合用药。

②单方批准上市但未批准联合用药。

③至少一种单方为

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新化合物。

１．４ＷＨＯ

根据单方上市情况、申请内容分为４种类型：

①复方仿制药。

②已上市单方组成的复方。

③增加新适应症或变更剂量的已上市单方组成的复方。

④至少１种单方为新化合物。

２复方药物非临床试验的一般原则

２．１ＩＣＨ

根据单方的毒理学和药代动力学特性、适应症和受试人群特点以及联合用药的不同情况，要求进行必要的非临床试验。

２．２ＦＤＡ

不同类型复方药物的非临床试验考虑主要关注单方信息及联合用药的特点，如联合用药的毒理学、药代动力学、适应症和用药人群等。

２．３ＥＭＡ

根据单方的特点，各组分单用、合用及临床拟用适应症的非临床和临床现有不同信息，复方药物的非临床试验要求有所不同。

主要考虑联合用药基础，如果没有联合用药经验，即使单方已有充分的用药信息，原则上也必需开展药效学、药代动力学和毒理学相互作用的相关试验。

２．４ＷＨＯ

一般而言，对于增加新适应症／变更剂量的已上市单方组成的复方，或至少一种单方为新化合物的复方，如果没有人体安全性证据，需要开展非临床试验考察可能出现的附加毒性或协同毒性。

但这两种类型的复方对非临床数据的要求也不同，已上市单方组成的复方需要阐明联合应用的安全有效性，如

果至少有一种新化合物需要同时评价新单方与联合用药的安全有效性。

３不同类型复方药物的非临床试验方案

３．１ＩＣＨ

３．１．１晚期阶段化合物组成的复方非临床试验方案根据临床联合用药经验：

如果有充分的联合用药临床经验，不要求进行非临床试验，除非存在药代动力学间、毒理学相互作用或者安全范围窄等担忧；如果没有联合用药经验，需要根据拟进行临床试验的样本规模和给药周期进行必要的非临床试验。

３．１．２晚期阶段化合物＋早期阶段化合物，或更多早期阶段化合物的组方动物重复毒性试验开展的

时间安排，与新化合物的要求相同。

如单方均已进行过非临床试验，要求进行与临床试验相同期限、最长９０ｄ的毒性搭桥试验。

对于上市许可申请，当单

方均已进行充分的非临床评价，通常开展最长９０ｄ的毒性搭桥试验，也可根据临床拟用期限而定；也可选择开展复方完整的非临床安全性试验。

３．２ＦＤＡ

３．２．１已上市药物组成的复方复方是否需要非临床安全性评价主要根据单方或联合用药的临床信

息。

如果单药在临床暴露水平无严重毒性或临床已有大量的联合用药经验，一般建议在人体试验前或Ｉ期临床前可不进行附加的非临床试验。

根据单方间相互作用性质：

如果未发现相互作用，或仅为代谢相互作用，已有文献显示或可以预测或相互作用不

会导致严重毒性且有临床可监测方法时或无其他安全性担忧，可不要求进行非临床试验。

若存在以下情况：

单方毒性靶器官或药效学活性相似、某单方在

临床暴露水平发生动物或人体严重或无法监测的毒性、以及其他原因导致的临床安全性担忧，一般需进行非临床安全性试验。

３．２．２新化合物＋上市药物组成的复方通常建议对新化合物进行标准组合的非临床试验（如遗传毒性，安全药理学，ＰＫ／ＡＤＭＥ，一般毒性，生殖毒性，致癌性等）。

根据拟定临床用药疗程，考虑进行最长９０ｄ的毒性搭桥试验。

可能进行药物相互作用研究及必要的生殖毒性试验。

３．２．３单方均为新化合物通常建议对每个新化合物进行标准组合的非临床试验（如遗传毒性，安全药理学，ＰＫ／ＡＤＭＥ，一般毒性，生殖毒性，致癌性等）。

根据拟定临床用药疗程，考虑进行最长９０ｄ的毒性搭桥试验。

之后考虑是否需要进行附加的相互作用（机制探索）研究及必要的生殖毒性试验。

３．３ＥＭＡ

３．３．１单方上市且批准联合用药的复方如果单方或联合用药信息可充分支持临床试验，或单方与其他复方某成分为同类药物，后者已有大量的临床应用经验，且未发现单方间药代相互作用，可能不再要求进行非临床试验。

３．３．２单方上市但联合用药未经批准的复方如果药效学或药代动力学相互作用是组方基础，需要提供数据证实。

根据单方现有试验数据覆盖的药物浓度和暴露范围及单方间相互作用情况，考虑开展安全药理学和毒理学试验。

建议选择适宜动物开展伴毒代动力学支持的３个月毒性搭桥试验。

是否有必要开展更长周期的毒理试验或增加另一动物种属

的毒理试验，取决于复方与单方的比较结果，以及预期药效学和／或药代动力学间相互作用的判断，必要

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时开展某些针对性的附加试验。

３．３．３至少１种单方为新化合物的复方两种非临床试验方案：

一种为对新化合物全面的非临床试验＋附加的复方桥接试验；另一种为扩大的复方非临床试验＋新化合物必要的针对性试验。

３．４ＷＨＯ

３．４．１复方仿制药、已上市单方组成的复方 一般都不要求开展非临床试验，但除外某些情况，如制剂处方中含不常用的辅料，或者杂质与对照品有明显差异。

３．４．２增加新适应症或变更剂量的已上市单方组成的复方 如果联合用药已长期广泛应用，并具有充分的人体安全性信息，可不需要开展非临床试验。

否则可能需要毒性桥接试验，如为新配伍比例的组方，评价可能出现的附加或协同毒性。

３．４．３至少１种单方为新化合物的复方需要开展非临床试验。

新化合物的非临床试验要求遵循ＩＣＨ指导原则。

４复方药物非临床试验的其他相关内容

４．１ＩＣＨ

４．１．１生殖毒性如果已确定有人体生殖毒性或单方均无潜在的人体生殖毒性担忧，可不要求联合用药的生殖毒性试验，除非单方有潜在担忧、或合并用药后将提高对人体的风险，需要进行生殖毒性试验。

如果单方均已进行了胚胎－胎仔毒性试验，若要求进行联合用药的胚胎－胎仔毒性试验应在上市申请前进行。

４．１．２动物种属联合用药试验通常可采用一种适宜动物种属。

４．２ＦＤＡ

４．２．１遗传毒性试验如果单方已进行遗传毒性试验，复方一般可不进行遗传毒性试验。

４．２．２生殖毒性试验如果某一单方已知具有明显的生殖毒性，复方可不进行生殖毒性试验，因为在药品说明书上会警示生殖毒性。

必要时可能重复进行某些可疑的生殖毒性试验。

４．２．３致癌性试验对治疗慢性疾病的复方药物，仅在非临床试验中显示有组织、器官的肿瘤前病变时可要求进行致癌性试验。

根据复方的用药疗程和临床适应症，如果某一新化合物未进行致癌性试验，可能要求进行复方的致癌性试验。

４．２．４动物种属 有些情况下可能需要第二种动物进行试验。

４．２．５剂量配比 由于药物研发过程会不断改变单方配伍比例，设计好毒理试验以便为将来的临床

试验提供足够的安全范围非常重要，因此建议非临床试验时的剂量配比与临床应用情况相一致。

４．３ＥＭＡ

４．３．１遗传毒性试验对于由非遗传毒性成分组成的复方药物，可能不需要开展遗传毒性试验。

如果其中某种成分有遗传毒性的担忧，需进一步评价遗传毒性增强的可能性。

４．３．２生殖毒性试验如果单方已有充分的生殖毒性数据，可不需要开展复方的生殖毒性试验，但同时应考虑组方间潜在的相互作用特点，决定是否进行复方的生殖毒性试验。

４．３．３致癌性试验根据单方现有信息对复方药物的致癌试验进行要求。

如果单方为非致癌性，可不需要开展致癌性试验。

如果某单方有潜在致癌性担忧，应详细评估组方间相互作用导致风险增加的可能。

建议设置相关指标以进一步阐述，如桥接性毒性试验中的细胞增殖参数等。

如果复方中