环氧乙烷灭菌验证报告之令狐文艳创作.docx
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环氧乙烷灭菌验证报告之令狐文艳创作
环氧乙烷灭菌验证报告
令狐文艳
文件编号：
编制：
日期：
审核：
日期：
批准：
日期：
*********有限公司
1、
第一章总则………………………………………………………………………
3-4
2、
第二章验证方案…………………………………………………………………
5-8
3、
第三章验证实施…………………………………………………………………
9-22
4、
第四章验证结论…………………………………………………………………
10-25
5、
附录一
环氧乙烷灭菌负载装载模式附图1………………………………………………
11
微生物性能验证生物指示物布点、负载分布附图2……………………………
13
灭菌室柜壁温度均匀性验证湿度传感器布点附图3……………………………
19
灭菌室空间空间温度均匀性验证温度传感器布点附图4………………………
20
灭菌室负载温度均匀性验证温度传感器布点附图3……………………………
21
灭菌室湿度均匀性验证湿度传感器布点附图6…………………………………
22
第一章总则
一、目的
根据GB18279-2000标准《医疗器械的灭菌――环氧乙烷灭菌确认与常规控制》的要求，对环氧乙烷灭菌器进行有效性验证，确认“********”产品灭菌方法及灭菌过程的有效性。
二、范围
本方案适用于********生产的HDX环氧乙烷灭菌器及本公司“********”灭菌工艺的验证。
三、验证
1、验证方案：
验证方案由公司生产部制定，********技术专家参与共同实施。
2、验证实施：
由相关职能部门的人员组成验证小组，并负责按照验证方案组织实施环氧乙烷灭菌器的验证，********派技术人员提供协助。
3、验证结论：
由双方人员共同对验证的过程和所取得的数据进行确认，形成验证结论并会签确认，根据验证结论出具验证报告。
4、验证资料：
所有有关验证的资料、所取得的数据、表单和验证报告由公司生产部妥善保管、存档。
四、再验证
1、再验证的条件
1.1当引入新产品或产品的结构、材料发生变化时；
1.2当产品的包装型式、包装材料发生变化时；
1.3当灭菌室内负载的装载方式发生变化时；
1.4当灭菌工艺发生变化时；
1.5灭菌器大修后或连续出现灭菌质量事故（灭菌不合格）时；
1.6正常情况下，应至少每年进行一次再验证；
2、再验证的组织实施
2.1再验证申请
当需要进行再验证时，应由相关职能部门提出申请，填写再验证申请表，报请管理者代表批准。
2.2再验证方案的制定
管理者代表批准再验证申请后，应指定相关职能部门制定再验证方案，经管理者代表确认后方可组织实施。
2.3再验证的组织实施
由质量部、生产技术部、机修组、灭菌车间等相关职能部门的人员组成验证小组，按照再验证方案组织实施验证。
3、再验证结论的确认：
验证小组负责对验证的过程和所取得的数据进行确认、形成验证结论并会签确认，根据验证结论出具验证报告。
4、再验证资料：
所有有关再验证的资料、所取得的数据、表单和再验证报告由生产部妥善保管、存档。
第二章验证方案
一、验证内容
环氧乙烷灭菌验证是由安装确认、运行确认及性能确认三部分组成，如下图所示：
二、验证计划
1、验证时间：
2016年8月10日-9月20日
2、职责：
2.1质量部菌检员按半周期试验操作要求放置菌片，每次试验结束到现场取样，按无菌检查法进行记录备案。
2.2生产部准备验证用产品。
2.3灭菌车间按试验操作要求进行试验，有专人记录、复核。
3、人员
灭菌是特殊工序，从事灭菌的人员包括灭菌操作工、设备安装维修工、生物检测人员、管理人员等必须具备专业技能。
我公司灭菌设备是从********引进,灭菌操作者和管理者均经过相应的训练及培训，掌握了有关的必要知识，积累了一定的经验,能够胜任上述工作。
4、验证产品
公司目前有五个产品在生产，其中本次申请注册的“********”单包装为全塑包装，需对小包装进行验证，鉴于本次试产的“********”的数量不能够满载，特与“********”一并进行验证。
产品1：
********，批号：
20160702规格型号：
10cm×10cm
产品2：
“********”，批号：
20160803规格型号：
16cm×14cm
5、本次验证的生物菌片
枯草杆菌黑色变种芽胞，批号20160408，D值大于2.5min；生产企业：
杭州富捷生物技术有限公司。
三、验证方案
1、安装确认（IQ）
1.1安装验证（IQ）对灭菌器工作位置、工作环境符合性、灭菌器系统完整、准确性、电器控制系统、
计算机系统进行检查，应证明灭菌设备和附件已按照其规范提供和安装。
1.2应建立和规定用于输送环氧乙烷的全部设备和附件；设备的操作程序；设备及任何所需服务的安装地点特殊的警告和规定。
1.3灭菌器电器控制系统的运行验证
对运行数据同设定数据相比较，在规定的允许范围验证实际偏差。
1.4灭菌器辅助设备的运行验证
真空泵、气泵运行10min热水循环泵运行20min
加热系统（电热箱、水箱）运行30min蒸汽发生器运行30min
听其有无噪声，判断设备有无异常情况。
1.5灭菌器计算机系统的运行验证
按电脑控制台上的各按钮功能键，验证与实际功能有无偏差。
1.6真空泄漏确认：
目的：
验证灭菌器在真空状态下的密封性是否符合要求。
条件：
空载，密封，温度恒定，抽真空至-50kPa，保持90min。
要求：
真空泄漏速率应≤0.1kPa/min。
1.7真空速率确认：
目的：
验证真空速率的符合性。
条件：
空柜，密封，温度恒定。
要求：
预真空至-15kPa的时间≤6min；预真空至-50kPa的时间≤20min
1.8正压泄漏确认：
目的：
验证灭菌器在正压状态下的密封性是否符合要求。
条件：
空载，密封，温度恒定，打正压至+50kPa，保持60min。
要求：
正压泄漏速率应≤0.1kPa/min。
2、过程运行验证（OQ）
2.1在操作验证之前，应确认用于监视、控制、指示或记录的仪器的校准状态。
2.2温度均匀性验证：
2.2.1灭菌室柜壁温度均匀性确认：
目的：
验证灭菌器柜壁温度均匀性是否符合标准要求，确定冷点的位置。
条件：
空载，依据灭菌室容积大小确定温度传感器数量为20根，按附图1将传感器贴触于柜体内壁上，温度设定为52℃，常压状态下。
要求：
各测点之间的最大温差应≤±3℃。
2.2.2灭菌室空间温度均匀性确认：
目的：
验证灭菌器空间温度均匀性是否符合标准要求，确定冷点的位置。
条件：
空载，依据灭菌室容积大小确定温度传感器数量为20根，按附图2将传感器放置于灭菌室空间内，温度设定为52℃，常压状态下。
要求：
各测点之间的最大温差应≤±3℃。
2.2.3灭菌室负载温度均匀性确认：
目的：
验证灭菌柜载荷状态温度均匀性是否符合标准要求。
条件：
规定的装载模式，依据灭菌室容积大小确定温度传感器数量为20根，按附图3将传感器放置于产品包装内，温度设定为52℃，常压状态下。
要求：
各测点之间的最大温差应≤10℃。
2.3湿度均匀性试验
2.3.1灭菌室空载空间湿度均匀性试验
目的：
验证灭菌柜空载空间湿度均匀性是否符合标准要求，并确定湿度最小点位置。
条件：
空载，按附图4将8根湿度传感器放置于灭菌室空间内，常压状态下
要求：
控制湿度──60%RH，最大湿度差±20%RH。
2.3.2灭菌室负载湿度均匀性试验
目的：
验证灭菌柜负载湿度均匀性是否符合标准要求，并确定湿度最小点位置。
条件：
负载，按附图4将8根湿度传感器放置于产品包装内，常压状态下
要求：
控制湿度──60%RH，最大湿度差±20%RH。
3、灭菌性能验证（PQ）：
应规定被灭菌物的包装、装载方式、设备或过程参数并进行性能鉴定。
3.1性能验证—微生物学（MPQ）
3.1.1微生物学性能鉴定应证明灭菌过程后，规定的无菌要求已得到满足。
应使用设定的过程参数对灭菌柜进行验证。
3.1.2在微生物学性能鉴定中，与常规灭菌所使用的设定值相比，通常需降低一个或多个过程变量的设定值（如EO浓度、温度、湿度），设定的参数应等于或低于常规控制中规定的最低水平。
3.1.3微生物学性能鉴定应确认产品、装载组合在灭菌器中设定过程的有效性。
3.1.4微生物学性能鉴定应在灭菌器内运行两个全时及三个半时灭菌周期，以确认灭菌柜的数据。
一个或多个此类验证周期应杀灭全部的生物指示物。
3.2性能验证—物理学（PPQ）
3.2.1物理性能鉴定应证明
1）过程再现性，应包括三次连续的，计划的鉴定运行，运行应满足规定的全部接收准则；
2）满足常规过程规范规定的接收准则。
3.2.2物理性能鉴定应确认的过程
1）在设定的预处理时间结束时，灭菌物品在设定的温度和湿度范围内；
2）灭菌柜内压力上升和所用EO数量或EO浓度在规定范围内；
3）在灭菌周期中，灭菌柜的温度、湿度和其它过程参数在灭菌过程规范规定的范围内；
4）在灭菌作用期间，产品的温度在规定范围内；
5）在通风阶段，产品的温度在规定范围内。
4、验证的审核与批准
4.1此项活动的目的是实施与记录确认数据的审核，确认针对批准的灭菌过程方案的可接受性，并对过程规范进行批准。
4.2在产品定义、过程定义、IQ、OQ和PQ过程中收集或产生的资料，包括生物指示物的培养结果，应予以记录并审核其可接受性，应记录审核的结果。
4.3应编制确认报告，报告应由指定的负责人进行审核与批准。
4.4确认报告应描述或引用具体的验证产品，设定的装载方式和形成文件的EO灭菌过程规范。
4.5应确认过程规范，包括过程参数及其公差。
该过程规范同时应包括指定一个单独的灭菌过程，用于特定被灭菌物品的灭菌，且灭菌合格。
4.6验证实施责任部门
材料的选择评价——采购部
灭菌验证：
IQ——生产部（设备/灭菌车间）
OQ——生产部
PQ——质量部
生产车间全程参与IQ、OQ、PQ活动。
第三章验证实施
一、验证小组
经管理者代表批准，验证小组由以下成员组成：
组长：
********（管理者代表/质量副总）
成员：
********、********（质量部）
成员：
********、********（生产部）
成员：
********（检验员）
成员：
********、********（机修组）
成员：
********（灭菌操作员）
成员：
********（********技术员）
二、验证实施前的准备
1、设备
1.1灭菌器安装应便于操作，安全措施应落实。
1.2各管道．阀门及密封件应安装可靠，无泄漏。
1.3电气装置应可靠接地。
1.4各记录装置应能够正常工作。
2、产品、包装及其他
2.1初始污染菌
应确定被灭菌产品从生产车间（净化车间）移出至进入灭菌器进行灭菌的最长滞留时间，并提供其初始污染菌化验报告。
2.2产品
应确定被灭菌产品经环氧乙烷灭菌、再次灭菌后物理、化学性能仍能够达到产品的预期要求，并提供检验报告。
2.3包装
产品的最小包装采用纸塑材料，单个包装是适合于环氧乙烷灭菌的（主要指包装的材料、厚度等既能够保证环氧乙烷气体的穿透、使被灭菌产品达到有效灭菌，又能够保证其经环氧乙烷灭菌后物理、化学性能未发生变化），并提供检验报告。
小包装验证见附表10、11、12（其中小包装阻菌性试验、渗漏试验、外观、剥离强度试验记录采用包装验证相关记录）。
2.4环氧乙烷
环氧乙烷气体由成都市新都新能达气体有限公司提供，并取得成分的检验报告及供应商资料。
2.5环氧乙烷灭菌生物指示剂
环氧乙烷灭菌生物指示剂由杭州富捷生物技术有限公司提供，并取得质检报告及供应商资料。
2.6加湿用蒸汽
加湿用水应使用蒸馏水、注射用水或去离子水，并提供相应的质检报告，以保证使其不成为微生物污染源。
三、验证实施
1、安装确认（IQ）
1.1对灭菌器工作位置、工作环境符合性、灭菌器系统完整、准确性、电器控制系统、计算机系统进行检查，均符合要求。
见附表15-19
1.2灭菌器电器控制系统的运行验证：
开启电器控制系统，按设定参数试运行，对运行数据同设定数据进行比较，实际偏差在规定的允许范围内。
见附表20
1.3灭菌器辅助设备的运行验证：
对灭菌器辅助设备按规定的运行时间运行，记录噪声大小，经判定设备运行正常。
见附表21
1.4灭菌器计算机系统及应用软件的运行验证：
按电脑控制台上的各按钮功能键，使计算机系统运行，观察各系统运行正常。
见附表22
1.5真空泄漏确认：
在空载，密封，温度恒定条件下，抽真空至-50kPa，保持90min，真空泄漏速率为0.006kPa/min，
灭菌器在真空状态下的密封性符合要求。
见附表23
1.6真空速率确认：
在空柜，密封，温度恒定条件下，预真空至-15kPa的时间3min；预真空至-50kPa的时间13min，真空速率符合要求。
见附表24
1.7正压泄漏确认：
在空载，密封，温度恒定条件，加正压至+50kPa，保持60min，正压泄漏速率为0.003kPa/min，灭菌器在正压状态下的密封性符合要求。
见附表25
2、过程运行验证（OQ）
2.1用于监视、控制、指示或记录的仪器经效验合格，并贴有合格的标识。
见附表13
2.2灭菌室柜壁温度均匀性试验
在空载，常压状态下，温度设定为52℃，依据灭菌室容积大小确定温度传感器数量为20根，按附图1将传感器贴触于柜体内壁上，测得最高温度53.5℃最低温度52.2℃，灭菌器柜壁温度均匀性符合标准要求，冷点的位置15号点。
见附表26
2.3灭菌室空间温度均匀性确认：
在空载，常压状态下，温度设定为52℃，依据灭菌室容积大小确定温度传感器数量为20根，按附图2将传感器放置于灭菌室空间内，测得最高温度53.3℃最低温度51.6℃，灭菌室空间温度均匀性符合标准要求，冷点的位置19号点。
见附表27
2.4灭菌室负载温度均匀性确认：
目的：
验证灭菌柜载荷状态温度均匀性是否符合标准要求。
按规定的装载模式，常压状态下，温度设定为52℃，依据灭菌室容积大小确定温度传感器数量为20根，按附图3将传感器放置于产品包装内，测得最高温度53.1℃最低温度50.0℃，灭菌室负载温度均匀性符合标准要求，冷点的位置5号点。
见附表28
2.5灭菌室空间湿度均匀性试验
在空载，常压状态下，按附图4将8根湿度传感器放置于灭菌室空间内，测得最高湿度61.7%RH，最低湿度60.3%RH，灭菌室空载空间湿度均匀性符合标准要求，最小湿度点位置为2号点。
见附表29
2.6灭菌室负载湿度均匀性试验
在负载，常压状态下，按附图4将8根湿度传感器放置于产品包装内，测得最高湿度61.8%RH，最低湿度60.2%RH，灭菌室负载湿度均匀性符合标准要求，最小湿度点位置为8号点。
见附表30
3、灭菌性能验证（PQ）
3.1被灭菌物的包装：
小包装采用纸塑材质；中包装采用PE塑料袋带孔；大包装采用双层瓦楞纸箱，大包装尺寸：
584mm×424mm×378mm，共负载48箱（“自贴式医用敷贴”47箱、“********”1箱，“********”放置在负载状态下温度均匀性验证的最冷点位置）。
3.2装载模式
环氧乙烷灭菌负载装载模式附图1
注：
X轴：
1380mm装载424mm的3箱，424×3=1272mm，箱与箱的间距27mm；
Y轴：
2800mm装载584mm的4箱，584×15=8760mm，箱与箱的间距92mm；
Z轴：
1750mm装载378mm的4箱，378×4=1512mm，箱与柜顶的间距59mm。
3.3过程参数的确定，依据“********”产品已经确认的灭菌工艺参数确定“********”产品初始灭菌工艺如下：
初始灭菌工艺附表31-1
预处理
预处理温度
预处理湿度
预处理时间
灭菌
灭菌温度
52℃±5℃
保温时间
60min
预真空
-20kPa±1kPa
保压时间
10min
灭菌湿度
60%RH±20%RH
灭菌剂注入量
4.5kg
加入EO后的压力
7kPa±１kPa
环氧乙烷浓度
650mg/L
灭菌时间
480min
清洗真空度
-5kPa±1kPa
清洗次数
5次
解析时间
7天
3.4性能验证—微生物学（MPQ）
3.4.1性能验证—微生物学（MPQ）采用半周期法。
3.4.2要求
⑴．通过半周期法，在保持其它灭菌工艺不变的条件下，将灭菌作用时间进行变化，并将不同灭菌作用时间的灭菌指示剂（枯草杆菌的黑色芽胞变种――ATCC9372）在无菌环境下进行培养，检测试验微生物生长，找出细菌全部杀灭的时间临界值（最短有效灭菌时间）。
⑵．应至少重复进行三次该时间临界值的有效性确认。
3.4.3条件
⑴．按初始灭菌工艺参数执行，通过半周期法,在保持其它灭菌工艺不变的条件下,灭菌时间分别如下：
第一次灭菌时间：
480min；第二次灭菌时间：
240min；第三次灭菌时间：
120min；第四次灭菌时间：
240min；第五次灭菌时间：
240min；第六次灭菌时间：
480min；
⑵．试验微生物菌种：
枯草杆菌的黑色芽胞变种（ATCC9372）
数量：
12片
位置：
见附图6，菌片置于与产品相同的小包装内。
微生物性能验证生物指示物布点、负载分布附图2
注：
12片生物指示菌片的放置位置如下：
按图示坐标（X、Y、Z）放置
1：
X1、Y1、Z1；2：
X1、Y1、Z4；3：
X3、Y1、Z4；4：
X3、Y1、Z1；
5：
X2、Y2、Z2；6：
X2、Y3、Z2；7：
X2、Y2、Z3；8：
X2、Y3、Z3；
9：
X1、Y4、Z1；10：
X1、Y4、Z4；11：
X3、Y4、Z1；12:
X3、Y4、Z4；
3.5性能验证—物理学（PPQ）
3.5.1在进行确认时，采用对环氧乙烷具有较强耐药性的枯草杆菌的黑色芽胞变种（ATCC9372）作为灭菌指示剂，其原始微生物含量为1.9×106cfu；在预热阶段开始前，按均匀分布原则，将12片灭菌指示菌片放在灭菌负载中，其分布方式如上附图6所示。
3.5.2按照已确认的装载模式装载48箱（********，********1箱），进行第一次480min灭菌确认试验，将灭菌后的生物指示片在无菌环境下进行培养，经培养后无菌生长。
3.5.3为证明灭菌过程的有效性，采用半周期法，在保持上述灭菌工艺不变的条件下，将灭菌作用时间进行变化，并将不同灭菌作用时间的灭菌指示剂在无菌环境下进行培养，按培养后灭菌指示剂有无细菌生长的结果作为对灭菌过程及灭菌工艺有效性的评判。
详细数据如附表31-2：
4、环氧乙烷残留量
对第一次灭菌时间为480min灭菌后的产品，放置在温度23±2℃，湿度：
40－70％RH，通风良好的解析区贮存，每隔一时间间隔检测一次产品中的环氧乙烷残留量。
EO残留量测量方法：
按照GB14233.1-2008的规定，结果（见下表）：
μg/g
样品编号
经过天数
1天
2天
3天
4天
5天
6天
7天
1
15.4
11.2
8.3
7.3
6.5
5.2
4.4
2
15.6
11.4
8.5
7.4
6.6
5.3
4.6
4.1绘制EO残留量-时间曲线。
4.2结论：
经灭菌后的产品在适宜的条件下解析7天EO残留量可达到小于10μg/g的要求。
5再次灭菌后环氧乙烷残留量
经再次灭菌后的产品，放置在温度23±2℃，湿度：
40－70％RH，通风良好的解析区贮存，每隔一时间间隔检测一次产品中的环氧乙烷残留量。
EO残留量测量方法：
按照GB14233.1-2008的规定，结果（见下表）：
μg/g
样品编号
经过天数
1天
2天
3天
4天
5天
6天
7天
1
17.6
13.5
9.6
8.1
7.6
6.6
5.9
2
17.5
13.4
9.3
8.0
7.7
6.5
5.7
5.1绘制EO残留量-时间曲线。
5.2结论：
经再次灭菌后的产品在适宜的条件下解析7天，EO残留量可达到小于10μg/g的要求。
灭菌器工作位置符合性检查记录附表15
序号
验证项目
检查记录
评定
1
箱体安装位置
符合要求
√合格□不合格
2
箱体安装水平
符合要求
√合格□不合格
3
箱体倾斜度
符合要求
√合格□不合格
4
箱体周围无障碍
符合要求
√合格□不合格
5
门与箱体装配
符合要求
√合格□不合格
6
门的活动无障碍
符合要求
√合格□不合格
7
管道安装平直
符合要求
√合格□不合格
验证人：
********日期：
2016.8.15
灭菌器工作环境确认附表16
验证目的：
确认灭菌器的工作环境符合性
验证要求：
灭菌器工作环境要求
验证依据：
供应商提供的灭菌器安装环境要求
灭菌器规格：
HDX灭菌器编号：
102368供应商：
********
验证（操作）人员姓名：
********
验证项目：
记录确认：
1）灭菌车间中应有防爆措施√合格□不合格
2）灭菌车间应安装防爆排气扇√合格□不合格
3）灭菌器安装的车间距明火至少有30m√合格□不合格
4）灭菌器安装的车间应离开办公区及其他的生产区和生活区√合格□不合格
5）EO钢瓶应有固定支撑，并存放于有防爆措施、通风阴凉的专用房间√合格□不合格
验证方法：
采用目视法
不合格描述：
验证结论：
√合格□不合格验证人：
********日期：
2016.8.15
审核结论：
√合格□不合格审核人：
********日期：
2016.8.15
灭菌器系统完整、准确性检查记录附表17
序号
验证项目
检查记录
评定
1
控制系统完整性、准确性
正常
√是□否
2
供电系统完整性、准确性
正常
√是□否
3
供水系统完整性、准确性
正常
√是□否
4
供气系统完整性、准确性
正常
√是□否
5
加EO系统完整性、准确性
正常
√是□否
6
加湿系统完整性、准确性
正常
√是□否
7
废气处理系统完整性、准确性
正常
√是□否
8
管道标识符合性、准确性
正常
√是□否
验证人：
********日期：
2016.8.15
灭菌器电器控制系统检查记录附表18
项目名称
规格型号技术指标符合性
安装准确性
安全性
标识准确性
开关
√是□否
√是□否
√是□否
√是□否
按键
√是□否
√是□否
√是□否
√是□否
传感器
√是□否
√是□否
√是□否
√是□否
仪表
√是□否
√是□否
√是□否
√是□否
动力器具
√是□否
√是□否
√是□否
√是□否
加热器件
√是□否
√是□否
√是□否
√是□否
加湿器件
√是□否
√是□否
√是□否
√是□否
安全接地
√是□否
√是□否
√是□否
√是□否
验证人：
********日期
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