药物化学第三章外周神经系统药物.ppt

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第三章外周神经系统药物第三章外周神经系统药物peripheralnervoussystemdrugsperipheralnervoussystemdrugs人民卫生出版社人民卫生出版社第三章第三章外周神经系统药物外周神经系统药物局部麻醉药局部麻醉药localanestheticslocalanesthetics组胺组胺H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂histamineH1receptorantagonistshistamineH1receptorantagonists肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂adrenergicreceptoragonistsadrenergicreceptoragonists抗胆碱药抗胆碱药anticholinergicdrugsanticholinergicdrugs拟胆碱药拟胆碱药cholinergicdrugscholinergicdrugs神经系统神经系统中枢神经中枢神经外周神经外周神经中枢神经抑制药：

镇静催眠药等中枢神经抑制药：

镇静催眠药等中枢兴奋药：

咖啡因等中枢兴奋药：

咖啡因等传入神经：

局部麻醉药传入神经：

局部麻醉药传出神经：

传出神经系统药传出神经：

传出神经系统药概述传出神经传出神经运动神经运动神经骨骼肌骨骼肌植物神经植物神经心肌心肌、血管平滑肌、腺体血管平滑肌、腺体传出神经系统递质传出神经系统递质l去甲肾上腺素去甲肾上腺素（NA）（NA）l乙酰胆碱乙酰胆碱（Ach）（Ach）递质递质（transmitter）（transmitter）：

当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位：

当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。

递质传递神经的冲动和信号，从末梢释放出的化学传递物。

递质传递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。

与受体结合产生效应。

第一节第一节拟胆碱药拟胆碱药cholinergicdrugscholinergicdrugs简介一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物按其作用环节和机制的不同，可分为：

胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱的生物合成途径乙酰胆碱的生物合成途径一、胆碱受体激动剂M受体：

位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈碱（muscarine）较为敏感。

N受体：

位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱（nicotine）比较敏感。

胆碱受体激动剂：

M受体激动剂和N受体激动剂临床使用的是M受体激动剂。

胆碱酯类：

乙酰胆碱的合成类似物；生物碱类：

植物来源的生物碱及合成类似物。

毒蕈碱muscarine烟碱nicotine1.胆碱酯类M受体激动剂名称名称结构式结构式临床应用临床应用乙酰胆碱乙酰胆碱AcetylcholineAcetylcholine醋甲胆碱醋甲胆碱MethacholineMethacholine口腔黏膜干燥症；口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊断剂支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱卡巴胆碱CarbacholCarbachol青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳氯贝胆碱氯贝胆碱BethanecholBethanechol腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留乙酰胆碱结构改造ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。

ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。

ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。

胆碱酯类M受体激动剂的构效关系选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。

对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。

不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。

临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。

代表药物：

氯贝胆碱2.生物碱类M受体激动剂名称名称结构式结构式临床应用临床应用毒蕈碱毒蕈碱MuscarineMuscarine毛果芸香碱毛果芸香碱PilocarpinePilocarpine青光眼青光眼槟榔碱槟榔碱ArecolineArecoline驱绦虫药驱绦虫药，泻药泻药代表药物：

毛果芸香碱叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。

具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。

临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。

毛果芸香碱的稳定性内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。

在碱性条件下，C3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。

毛果芸香碱的衍生药物前药：

生物利用度，化学稳定性前药：

生物利用度，化学稳定性氨甲酸酯类似物氨甲酸酯类似物：

长效：

长效3.选择性M受体亚型激动剂西维美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症呫诺美林Xanomeline（M1）阿尔茨海默病二、乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。

抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。

不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。

在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。

新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。

1.乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制ACh-AChEACh-AChE可逆复合物可逆复合物乙酰化酶乙酰化酶广义碱催化乙广义碱催化乙酰化酶的水解酰化酶的水解游离酶游离酶2.乙酰胆碱的生物合成及降解在AChE中，由Glu-Gis-Ser构成的AChE催化三联体负责水解底物乙酰胆碱。

首先三联体之间的氢键作用使Ser的羟基进攻乙酰胆碱的羰基碳，形成过渡态A。

此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。

AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其他乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。

乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。

这最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。

3.可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：

毒扁豆碱季铵类：

溴新斯的明代表药物：

溴新斯的明可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服；甲硫酸新斯的明供注射用；用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。

大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。

溴新斯的明的发现溴新斯的明与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程在体内与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C。

由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。

因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于AChE可逆抑制剂。

溴新斯的明的结构特点化学结构由三部分组成季铵碱阳离子部分香环部分氨基甲酸酯部分阴离子部分可以是Br-或CH3SO4-溴新斯的明同型药物溴新斯的明溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明溴吡斯的明PyridostigmineBromide苄吡溴铵苄吡溴铵BenzpyriniumBromide地美溴铵地美溴铵DemecariumBromide第二节第二节抗胆碱药抗胆碱药anticholinergicdrugsanticholinergicdrugs一、M受体拮抗剂可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。

临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。

分类：

天然茄科生物碱类及其半合成类似物合成M受体拮抗剂1.茄科生物碱类M受体拮抗剂阿托品阿托品Atropine东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine樟柳碱樟柳碱Anisodine托品Tropine的立体化学椅式构象椅式构象船式构象船式构象托烷（莨菪烷）Tropane有两个手性碳原子C-1和C-5，但由于内消旋而无旋光性。

托品有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于内消旋也无旋光性。

硫酸阿托品AtropineSulphate具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。

解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。

眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。

还用于有机磷酸酯类中毒的解救。

毒副作用：

中枢兴奋性。

托品酸的立体化学天然：

天然：

S-（-）-托品酸托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，消旋化，故故Atropine为外消旋体。

为外消旋体。

左旋体抗左旋体抗M胆碱作用比消旋体强胆碱作用比消旋体强2倍。

倍。

左旋体的中枢兴奋作用比右旋体左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强强850倍，毒性更大。

倍，毒性更大。

所以临床用更安全、也更易制备的所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。

外消旋体。

阿托品的半合成类似物溴甲阿托品溴甲阿托品异丙托溴铵异丙托溴铵atropinemethobromideipratropiumbromide后马托品后马托品homatropine季铵盐不能进入中枢神经系统，分别用于消化系统和呼吸系统短时作用药，用于眼科散瞳茄科生物碱类中枢作用阿托品阿托品Atropine东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine樟柳碱樟柳碱Anisodine氧桥的存在使中枢抑制作用增强，而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱。

2.合成M受体拮抗剂药效基本结构：

氨基乙醇酯药效基本结构：

氨基乙醇酯酰基上的大基团：

阻断酰基上的大基团：

阻断M受体功能受体功能合成合成M受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式阿托品阿托品合成M受体拮抗剂的构效关系R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。

当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。

R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。

但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。

格隆溴铵格隆溴铵奥芬溴铵奥芬溴铵合成M受体拮抗剂的构效关系R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。

由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。

盐酸苯海索盐酸苯海索丙环定丙环定合成M受体拮抗剂的构效关系X是酯键-COO-，氨基醇酯类X是-O-，氨基醚类将X去掉且R3为OH，氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基氨基酚类X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类合成M受体拮抗剂的构效关系氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。

R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。

N上取代基也可形成杂环。

环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。

代表药物：

溴丙胺太林季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小；外周抗M胆碱作用较强，神经节阻断作用弱。

特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。

溴丙胺太林的合成M受体亚型选择性拮抗剂哌仑西平哌仑西平Pirenzepine替仑西平替仑西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎M受体亚型选择性拮抗剂奥腾折帕奥腾折帕otenzepad喜巴辛喜巴辛himbacinehimbacineM2M2，窦性心动过缓，心传导阻滞，窦性心动过缓，心传导阻滞M受体亚型选择性拮抗剂索利那新索利那新solifenacin达非那新达非那新darifenacinM3，治疗治疗尿频、尿失禁尿频、尿失禁咪达那新咪达那新imidafenacin二、N受体拮抗剂N受体的结构及功能：

神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性