药物警戒质量管理规范.docx
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药物警戒质量管理规范
药物警戒质量管理规范
（征求意见稿）
第一章总则
第一条【法律依据】为规范药品全生命周期药物警戒活动，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》，制定本规范。
第二条【适用范围】本规范适用于药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）和获准开展药物临床试验的药品注册申请人（以下简称“申办者”）开展药物警戒活动。
第三条【根本目标】持有人和申办者应当根据药品安全性特征开展药物警戒活动，最大限度地降低药品安全风险，保护和促进公众健康。
第四条【体系要求】持有人和申办者应当建立药物警戒体系，通过体系的有效运行和维护，监测、识别、评估和控制药品不良反应及其他与用药有关的有害反应。
第五条【社会共治】持有人和申办者应当与医疗机构、药品生产经营企业、临床试验机构等协同开展药物警戒工作。
鼓励持有人与科研院所、行业协会等相关方合作，推动药物警戒活动深入开展。
第二章质量管理
第一节基本要求
第六条【药物警戒体系】药物警戒体系要素包括与药物警戒活动相关的机构、人员、制度、资源等，并与持有人类型、规模、品种数量及安全性特征等相适应。
第七条【基本要求】持有人应当制定质量目标，建立质量保证系统，对药物警戒体系及活动进行质量管理，不断提升药物警戒体系运行效能，确保药物警戒活动持续符合相关法律法规要求。
第八条【质量保证系统】持有人应当以防范风险为基础，将药物警戒的关键活动纳入质量保证系统中，重点考虑以下质量保证要素：
（一）设置合理的组织机构；
（二）配备满足药物警戒活动需要的人员、设备和资源；
（三）制定符合法律法规要求的管理制度；
（四）制定全面、清晰、可操作的操作规程；
（五）建立有效、畅通的药品不良反应信息收集途径；
（六）开展符合法律法规要求的报告与处置活动；
（七）开展有效的风险信号识别和评估活动；
（八）对已识别的风险采取有效的控制措施；
（九）确保药物警戒相关文件和记录可获取、可查阅、可追溯。
第九条【质量控制指标】持有人应当制定并适时更新药物警戒质量控制指标。
指标应当可测量、可考核，贯穿到药物警戒的关键活动中，并分解落实到具体部门和人员，包括但不限于：
（一）药品不良反应报告合规性；
（二）定期安全性更新报告合规性；
（三）信号检测和评价的及时性；
（四）药物警戒主文件更新的及时性；
（五）药物警戒计划的制定和执行情况；
（六）培训与考核；
（七）国家药品不良反应监测系统用户信息和产品信息变更及时性。
第二节内部审核
第一十条【质量内审】持有人应当定期或者在药物警戒体系出现重大变化时开展内部审核（以下简称“内审”），审查各项制度及其执行情况，评估药物警戒体系及活动的适宜性、充分性和有效性。
持有人开展内审，应当遵循科学、规范、独立的原则。
第一十一条【审核方案】开展内审前应当制订审核方案。
方案应当包括内审的目标、范围、方法、标准、审核人员、审核记录和报告要求等。
方案的制定应当考虑药物警戒工作的关键活动、关键岗位以及既往审核结果等。
第一十二条【记录和报告】内审过程应当有记录，记录审核的基本情况、内容和结果。
内审应当形成书面报告，并经药物警戒负责人签署批准。
第一十三条【质量改进】针对内审发现的问题，持有人相关部门应当调查问题产生的原因，采取相应的纠正和预防措施。
内审人员应对纠正和预防措施进行跟踪，评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性。
第三节委托管理
第一十四条【合规性要求】持有人委托开展药物警戒工作的，双方应当遵守有关法律法规、标准规范，签订委托合同，保证药物警戒工作全过程信息真实、准确、完整和可追溯，且持续合规。
第一十五条【受托方要求】持有人应当考察、遴选具备相应药物警戒条件和能力的受托方。
受托方应当具备保障工作有效运行的组织机构，具有可承担药物警戒委托事项的专业人员、管理制度、设备资源等工作条件和相应的工作能力，且应配合持有人接受药品监管部门的延伸检查。
第一十六条【管理受托方】持有人应当确保受托方充分了解其药物警戒的质量目标和要求，定期对受托方进行审计，确保药物警戒工作持续符合要求。
第一十七条【委托责任】持有人为药物警戒责任主体，根据工作需要可以委托受托方开展药物警戒工作，相应法律责任由持有人承担。
集团内各持有人之间以及总部和各持有人之间可相互承担药物警戒工作，但双方应当书面文件约定相应职责与工作机制，相应法律责任由各持有人承担。
第三章机构人员与资源
第一节组织机构
第一十八条【机构】持有人应当合理设置药物警戒组织机构，明确药物警戒组织机构与相关部门的职责，建立良好的沟通和协调机制，保障药物警戒活动的顺利开展。
第一十九条【药品安全委员会】持有人应当建立药品安全委员会，负责重大风险研判、重大或紧急药品安全性事件处置、风险控制决策以及其他与药物警戒有关的重大事项。
药品安全委员会一般由持有人法定代表人或主要负责人、药物警戒负责人、药物警戒部门负责人以及相关部门负责人等组成。
药品安全委员会应当建立相关的工作机制和工作程序。
第二十条【药物警戒部门】持有人应当设置专门的药物警戒部门开展药物警戒活动，履行以下职责：
（一）疑似药品不良反应信息的收集、处置与报告；
（二）识别和评估药品风险，提出风险管理建议，配合开展风险控制、风险信息沟通；
（三）撰写并按要求提交药物警戒体系主文件、定期安全性更新报告、药物警戒计划等；
（四）组织或参与开展药品上市后安全性研究；
（五）组织或协助开展药物警戒相关的交流、教育和培训；
（六）其他与药物警戒相关的工作。
第二十一条【相关部门】药物警戒相关部门是指除药物警戒部门以外，其他与持有人履行药物警戒职责相关的部门，包括研发、注册、生产、销售、医学、市场、质量等部门。
持有人应当明确各部门药物警戒职责。
第二节人员与培训
第二十二条【持有人职责】持有人的法定代表人或主要负责人对药物警戒工作全面负责，配备足够数量且具有适当资质的专职人员承担药物警戒相关工作，提供必要的资源并予以合理组织、协调，监督药物警戒体系的有效运行及质量目标的实现，确保药物警戒活动符合法律法规要求。
第二十三条【药物警戒负责人要求】持有人应当指定药物警戒负责人独立履行药物警戒职责。
药物警戒负责人是具备一定职务的高级管理人员，应当具有医学、药学、流行病学、生物医学工程或者相关专业背景，本科及以上学历或者中级以上专业技术职称，三年以上从事药物警戒相关工作经历，熟悉我国药物警戒相关法律法规和技术指导原则，具备管理药物警戒工作的知识和技能。
药物警戒负责人应当在国家药品不良反应监测系统中登记。
第二十四条【药物警戒负责人职责】药物警戒负责人负责药物警戒体系的建立、运行和持续改进，确保药物警戒体系符合相关法律法规和本规范的要求，承担以下主要职责：
（一）确保药品不良反应监测与报告的合规性；
（二）监督开展药品安全风险识别、评估与控制，确保风险管理措施的有效执行；
（三）负责药品安全性信息沟通的管理，确保沟通及时有效；
（四）确保持有人内部以及与药品监督管理部门和药品不良反应监测机构沟通渠道顺畅；
（五）负责重要药物警戒文件的审核和签发。
第二十五条【专职人员】药物警戒部门应当配备足够数量并具备适当资质（含学历、培训和实践经验）的专职人员。
专职人员应当具有医学、药学、流行病学、生物医学工程或相关专业知识，接受过与药物警戒相关的培训，熟悉我国药物警戒相关法律法规和技术指导原则，具备开展药物警戒工作所需知识和技能。
第二十六条【培训制度】持有人应当建立药物警戒培训制度，根据岗位需求与人员能力制定适宜的药物警戒培训计划，按计划开展培训并评估培训效果。
第二十七条【培训范围与内容】参与药物警戒活动的人员均应当接受培训并通过考核。
培训内容包括药物警戒基础知识和法规、岗位知识和技能，其中岗位知识和技能培训应当与其药物警戒职责和要求相适应。
第三节设备与资源
第二十八条【资源】持有人应当配备满足药物警戒工作所需的设备与资源，包括基础办公区域和设施、安全稳定的网络环境、纸质和电子资料存储空间和设备、文献资源、医学词典、信息化工具或系统、接受医学咨询和投诉的电话等。
第二十九条【信息化系统】持有人使用信息化系统开展药物警戒活动时，应当满足以下要求：
（一）明确信息化系统在设计、安装、配置、验证、测试、培训、使用、维护等环节的管理要求，并规范记录上述过程；
（二）明确信息化系统的安全管理要求，根据不同的级别选取访问控制、权限分配、审计追踪、授权更改、电子签名等控制手段，确保信息化系统及其数据的安全性。
（三）信息化系统应当具备完善的数据安全及保密功能，确保电子数据不损坏、不丢失、不泄露，应当进行适当的验证或确认，以证明其满足预定用途。
第三十条【管理维护】持有人应当对设备与资源进行管理和维护，确保其持续满足使用要求。
第四章药品不良反应监测与报告
第一节药品不良反应信息收集
第三十一条【收集途径】持有人应当建立药品不良反应信息收集途径，主动、全面地收集药品使用过程中的疑似药品不良反应，包括来源于自发报告、上市后安全性研究及其他有组织的数据收集项目、学术文献和持有人相关网站等涉及的信息。
第三十二条【医疗机构】持有人可采用日常拜访、电子邮件、电话、传真等方式，向医务人员收集疑似药品不良反应，并确保有效、畅通。
第三十三条【经营企业】持有人应当通过药品经营企业收集信息，保证药品经营企业报告药品不良反应的途径畅通。
第三十四条【电话途径】持有人应当通过药品说明书、标签、门户网站等公布的联系电话或邮箱收集患者和其他个人报告的疑似药品不良反应。
持有人应当确保电话畅通。
第三十五条【学术文献】持有人应当定期对学术文献进行检索，检索频率根据品种安全性特征等确定，检索的时间范围应当具有连续性。
持有人应当制定合理的检索策略，确保检索结果全面、准确。
第三十六条【上市后安全性研究和项目】持有人发起或资助的上市后安全性研究或其他有组织的数据收集项目，应当确保所有合作方知晓药品不良反应报告责任，建立畅通的药品不良反应信息收集途径。
第三十七条【境外信息】持有人应当收集境内上市药品在境外使用的疑似药品不良反应。
因不良反应原因在境外暂停销售使用或者撤市的，应当在获知信息的24小时内报告国家药品监督管理部门和药品不良反应监测机构。
第三十八条【加强监测】持有人应对创新药、改良型新药及其他药品监管部门要求的品种加强监测。
对于创新药和改良型新药，持有人应当根据药品安全性特点，在上市早期通过在药品说明书、包装、标签中进行标识等警戒活动，强化提示医疗机构、经营企业和患者等报告不良反应。
第二节报告的评价与处置
第三十九条【报告收集】持有人在首次获知个例药品不良反应信息时，应尽可能全面收集患者情况、怀疑和并用药品情况、不良反应发生情况等。
收集过程与内容均应有记录，原始记录应真实、准确、客观。
第四十条【传递】原始记录传递过程中，应当保持记录的真实、完整、可溯源，不得删减、遗漏。
为确保个例药品不良反应报告的及时性，持有人应当对报告时限进行要求。
持有人应当对接收的所有不良反应报告进行编号，编号应当有连续性，并可追溯到原始记录。
第四十一条【核实与随访】持有人应当对收集到的信息的真实性和准确性进行评估。
当信息存疑时，应当尽量核实。
持有人应当对严重不良反应、非预期不良反应报告中缺失的信息进行随访。
随访应当在不延误首次报告的前提下尽快完成。
如随访信息无法在首次报告时限内获得，可先提交首次报告，再提交跟踪报告。
第四十二条【预期性评价】持有人应当对不良反应的预期性进行评价。
当不良反应的性质、特征、严重性或结果与持有人药品说明书中的描述不符时，应当认为是非预期不良反应。
第四十三条【严重性评价】持有人应当对不良反应的严重性进行评价。
符合以下情形之一的应当评价为严重药品不良反应：
（一）导致死亡；
（二）危及生命（指发生反应的当时，患者存在死亡风险，并不是指反应进一步恶化才可能出现死亡）；
（三）导致住院或住院时间延长；
（四）导致永久或显著的残疾/功能丧失；
（五）先天性异常/出生缺陷；
（六）导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。
第四十四条【关联性评价】持有人应当按照国家药品不良反应监测中心发布的药品不良反应关联性分级评价标准，对怀疑药品与患者发生的反应之间的关联性进行科学、客观的评价。
如果初始报告人进行了关联性评价，若无确凿医学证据，持有人原则上不应降级评价。
对于自发报告，如果报告者未提供关联性评价意见，应当默认药品与反应之间存在关联性。
第三节药品不良反应报告的提交
第四十五条【基本要求】持有人向国家药品不良反应监测系统提交的个例药品不良反应报告，应当至少包含可识别的患者、可识别的报告者、怀疑药品和不良反应的相关信息。
第四十六条【报告范围】持有人应当按照可疑即报的原则，报告患者使用药品出现的怀疑与药品存在相关性的有害反应，其中包括可能因药品质量问题引起的或者可能与超适应症用药、超剂量用药、禁忌症用药等相关的有害反应。
第四十七条【报告填写】个例药品不良反应报告的填写应真实、准确、完整、规范，符合相关填写要求。
第四十八条【报告时限】个例药品不良反应报告应当按规定时限要求提交。
严重不良反应尽快报告，不迟于获知信息后的15天，其他不良反应不得迟于30天报告。
跟踪报告按照个例药品不良反应报告的时限提交。
报告时限的起始日期为持有人首次获知该个例药品不良反应且符合最低报告要求的日期。
第四十九条【文献报告范围】文献报道的药品不良反应，可疑药品确定为本持有人产品的，且符合最低报告要求的，应当按个例药品不良反应报告。
如果不能确定是否为本持有人产品的，应当在定期安全性更新报告中进行讨论，可不作为个例药品不良反应报告。
第五十条【境外报告范围】境内批准上市的药品在境外使用发生的严重药品不良反应应当按照个例药品不良反应报告提交，非严重不良反应无需按照个例药品不良反应报告提交，应当在定期安全性更新报告中汇总。
第五十一条【上市后研究报告范围】对于来自上市后研究或有组织的数据收集项目中的不良反应，应当进行医学评估，对可能存在关联性的严重不良反应，应按个例药品不良反应报告提交，其他报告应在研究报告中进行汇总分析。
第五十二条【未上报报告的处理要求】未按照个例药品不良反应报告提交的药品不良反应信息，应当记录不提交的原因，并保存原始记录，不得随意删除。
第五十三条【报告独立性】持有人不得以任何理由和手段干涉报告者的报告行为。
第五章安全风险识别与评估
第一节信号检测
第五十四条【基本要求】持有人应对各种途径收集的疑似药品不良反应信息开展信号检测，及时发现新的药品安全风险。
第五十五条【信号检测方法】持有人根据自身情况及产品特点选择适当、科学、有效的信号检测方法。
信号检测方法可以是个例药品不良反应报告审阅、病例系列评价、病例报告汇总分析等人工检测方法，也可以是数据挖掘等计算机辅助检测方法。
第五十六条【信号检测频率】信号检测频率应当根据药品上市时间、药品特点、风险特征等相关因素合理确定。
对于新上市的创新药、改良型新药及其他药品监管部门要求关注的品种等，应当增加信号检测频率。
第五十七条【重点关注的信号】持有人在开展信号检测时，应重点关注以下信号：
（一）药品说明书中未提及的不良反应，特别是严重的不良反应；
（二）药品说明书中已提及的不良反应，但发生频率、严重程度等明显增加的；
（三）疑似新的药品与药品、药品与器械、药品与食品间相互作用导致的不良反应；
（四）疑似新的特殊人群用药或已知特殊人群用药的变化；
（五）药品不良反应呈现聚集性特征，不能排除与药品质量存在相关性。
第五十八条【信号优先评价考虑因素】持有人应当对信号进行优先级判定。
对于其中可能会影响产品的获益-风险平衡，或者对公众健康产生影响的风险信号予以优先评价。
信号优先级判定可考虑以下因素：
（一）不良反应的严重性、转归、可逆性及可预防性；
（二）患者暴露情况及不良反应的预期发生频率；
（三）高风险人群及不同用药模式人群中的患者暴露情况；
（四）中断治疗对患者的影响，以及其他治疗方案的可及性；
（五）预期可能采取的风险控制措施；
（六）适用于其他同类药品的信号。
第五十九条【信号评价】持有人应当综合汇总相关信息，对检测出的信号开展评价，综合判断信号是否已构成新的药品安全风险。
相关信息包括：
个例药品不良反应报告、临床研究数据、文献报道、有关不良反应或疾病的流行病学信息、非临床研究信息、医药数据库信息、国外药品监督管理部门相关信息等。
必要时，持有人可通过开展上市后安全性研究等方式获取更多信息。
第六十条【聚集性信号】持有人获知或者发现疑似药品不良反应呈现聚集性特点的，应当立即开展调。
不能排除药品存在质量问题的，持有人应当立即组织开展风险原因调查。
对造成严重人身伤害或者死亡的，应当按照相关应急处置程序进行处理。
第二节风险评估
第六十一条【风险评估内容】持有人应当及时对新的药品安全风险开展评估，分析影响因素，描述风险特征，判定风险类型，评估是否需要采取风险控制措施等。
风险评估应当考虑药品的获益。
第六十二条【影响因素】持有人应当分析可能引起药品安全风险、增加风险发生频率或严重程度等的原因或影响因素，如患者的生理特征、基础疾病、并用药品，或药物的溶媒、储存条件、使用方式等，为药物警戒计划的制定和更新提供科学依据。
中药、民族药持有人应根据中医药、民族医药相关理论，分析处方特点（如炮制方式、毒性成分、配伍禁忌等）、临床使用（如功能主治、剂量与疗程等）、患者机体等影响因素。
第六十三条【风险特征描述】对药品风险特征的描述可包括药品与不良事件组合描述、风险发生机制、频率、严重程度、可预防性、可控性、对患者或者公众健康的影响范围，以及风险证据的强度和局限性等。
第六十四条【风险类型】风险类型分为已识别风险和潜在风险。
对于可能会影响产品的获益-风险平衡，或者对公众健康产生不利影响的风险，应当作为重要风险予以优先评估。
持有人还应对可能构成重要风险的缺失信息进行评估。
第六十五条【类型与措施】持有人应当根据风险评估结果，对已识别风险、潜在风险采取适当的风险管理措施。
第六十六条【风险评估记录或报告】风险评估应有记录或报告，其内容一般包括风险概述、原因、结果、风险管理建议等。
第六十七条【可能严重危害公众健康的风险的处理与报告】在药品风险识别和评估的任何阶段，持有人认为风险可能严重危害患者生命安全或公众健康，应当立即采取暂停销售和使用、召回等紧急控制措施，并同时向省级药品监督管理部门和药品不良反应监测机构报告。
第三节药品上市后安全性研究
第六十八条【范围】药品上市后开展的以识别、定性或者定量描述药品安全风险，研究药品的安全性特征，以及评估风险控制措施实施效果的研究均属于药品上市后安全性研究。
第六十九条【类型】药品上市后安全性研究一般是非干预性研究，也可以是干预性研究，一般不涉及非临床研究。
干预性研究应当参照《药物临床试验质量管理规范》的要求开展。
第七十条【发起】持有人应当根据药品风险情况主动开展上市后安全性研究，或者按照省级及以上药品监督管理部门或药品不良反应监测机构的要求开展上市后安全性研究。
药品上市后安全性研究及其活动不得以产品推广为目的。
第七十一条【目的】开展药品上市后安全性研究的目的包括但不限于：
（一）量化并分析潜在的或已识别的风险及其影响因素（例如描述发生率、严重程度、风险因素等）；
（二）评估药品在安全信息有限或缺失人群中使用的安全性（例如孕妇、特定年龄段、肾功能不全、肝功能不全等人群）；
（三）评估长期用药的安全性；
（四）评估风险控制措施的有效性；
（五）提供药品不存在某风险的证据；
（六）评估药物使用模式（例如超适应症使用、超剂量使用、合并用药或用药错误）；
（七）评估可能与药品使用有关的其他安全性问题。
第七十二条【受试者保护】持有人应当遵守伦理和受试者保护的相关法律法规和要求，确保受试者的权益。
第七十三条【研究方法】持有人应当根据研究目的、药品风险特征、临床使用情况等选择适宜的药品上市后安全性研究方法。
上市后安全性研究可基于原始数据开展，也可基于二手数据开展。
第七十四条【研究方案】持有人开展药品上市后安全性研究应当制定书面的研究方案。
研究方案应当由具有适当学科背景和经验的人员制定，并经药物警戒负责人批准。
研究方案中应当规定研究开展期间疑似药品不良反应的收集、评估和报告程序，并在研究报告中进行总结。
研究过程中可根据需要修订或更新研究方案。
研究开始后，对研究方案的任何实质性修订（如研究终点和研究人群变更）应当以可追溯和可审查的方式记录在方案中，包括变更原因、内容及日期。
第七十五条【向监管机构报告】对于药品监管部门要求开展的上市后安全性研究。
研究方案应明确进度报告的提交频率和时间。
持有人开展的所有上市后安全性研究的进度报告均应纳入定期安全性更新报告中。
进度报告旨在记录研究进展的相关信息，例如：
进入研究的患者数量、暴露患者数量、出现结局的患者数量、研究遇到的问题和与预期计划的偏差。
第七十六条【影响获益-风险平衡新信息的处置】持有人应当监测研究期间的安全性信息，发现任何可能影响药品获益-风险平衡的新信息，应当及时开展评估，并采取适宜风险控制措施。
第七十七条【研究结果处置】研究中发现可能严重危害患者的生命安全或公众健康的药品安全问题时，持有人应当立即采取暂停销售和使用、召回等紧急控制措施，并将召回和处理情况向省级药品监督管理部门和药品不良反应监测机构报告。
第四节定期安全性更新报告
第七十八条【原则】定期安全性更新报告应当以持有人在报告期内开展的工作为基础进行撰写，对收集到的安全性信息进行全面深入的回顾、汇总和分析，格式和内容应当符合《药品定期安全性更新报告撰写规范》的要求。
第七十九条【提交频率】创新药及改良型新药应当自取得批准证明文件之日起每满1年提交一次定期安全性更新报告，直至首次再注册，之后每5年报告一次。
其他类别的药品，一般应当自取得批准证明文件之日起每5年报告一次。
药品监管部门另有要求的，应当按照要求提交。
第八十条【数据起点】定期安全性更新报告的数据汇总时间以首次取得药品批准证明文件的日期为起点计，也可以国际诞生日（IBD）为起点计。
定期安全性更新报告数据覆盖期应保持完整性和连续性。
第八十一条【递交要求】定期安全性更新报告应当由药物警戒负责人批准同意后，通过国家药品不良反应监测系统提交。
第八十二条【审批意见处理】药品监管部门针对定期安全性更新报告提出的审核意见，持有人应当及时处理并予以回应。
药品监管部门提出针对特定安全性问题的分析评估要求的，除按药品监管部门要求单独提交外，还应在下一次的定期安全性更新报告中分析评价。
第八十三条【获益风险报告】持有人可以提交定期获益-风险评估报告代替定期安全性更新报告（以下所说的定期安全性更新报告均包括获益-风险评估报告），其撰写格式和递交要求适用国际人用药品注册技术协调会（ICH）相关指导原则，其他要求同定期安全性更新报告。
第八十四条【评估原则】定期安全性更新报告中对于风险的评估应当基于药品的所有用途，包括产品说明书使用。
开展获益-风险评估时，对于有效性的评估应当包括临床试验的数据，以及批准适应症在实际使用中获得的数据。
获益-风险的综合评估应该以批准适应症为基础，结合药品实际使用中的风险开展。
第八十五条【豁免】除药品监管部门另有要求外，以下药品或按药品管理的产品不需要提交定期安全性更新报告：
原料药、体外
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