过氧化物酶体增殖物活化受体与胰岛素抗击.docx

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过氧化物酶体增殖物活化受体与胰岛素抗击

过氧化物酶体增殖物活化受体与胰岛素抗击

　胰岛素抗击与临床多种疾病如糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化症及多囊卵巢综合征等相关，而过氧化物酶体增殖物活化受体（Peroxisomeproliferator-activatedreceptors，PPARs）与胰岛素抗击有着紧密的关系，是胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物的作用靶点〔1〕，发觉于20世纪90年代初期。

该受体家族参与了从葡萄糖与脂肪酸的代谢到细胞分化、炎症应答和血管生物学调剂等一系列普遍的生理学进程，和参与2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖和多囊卵巢综合征等疾病的病理进程。

本文对PPARs与胰岛素抗击及其在胰岛素抗击中的作用做一综述。

　　1PPARs的功能

　　PPARs是环境/饮食刺激的关键调剂物，同时也在哺乳动物众多复杂的新陈代谢如脂肪酸的氧化及脂肪形成的调剂进程中发挥着举足轻重的作用〔2，3〕。

PPARs通过连续串复杂的事件以操纵基因的转录，其调剂靶基因表达的经典途径包括配体结合致使的激活作用。

PPARs只有与9-顺视黄酸的受体—视黄醇类X受体（retinoidXreceptor，RXR）形成异二聚体后才能与DNA结合〔2〕。

PPAR-RXR异二聚体结合到靶基因特定DNA序列的启动子区域，而这一特定的DNA序列即是过氧化物酶体增殖物反映元件（PPRE）。

PPRE一般是具有一个碱基对间距的正向重复序列。

当配体结合活化后，PPAR-RXR异二聚体便通过招募辅助因子以激活其靶基因的转录。

研究结果说明，不管是在体或是离体实验中，受PPAR配体激活后，PPAR-RXR异二聚体与PPRE的结归并非能诱导其与辅激活物如SRC1或TIF2等的彼此作用。

相反，在RXR配体存在的情形下，SRC1能够稳固RXR同型二聚体与PPRE的结合，从而诱导靶基因的转活进程〔2〕。

其中，PPARα刺激肝脏脂肪细胞的氧化及酮体的生成，并参与调剂载脂蛋白的生成。

PPARβ那么被证明参与多数生物学进程，最新的研究结果显示，脂肪组织中PPARβ的表达或活化能阻止饮食或遗传诱导的肥胖。

在活体或培育的脂肪细胞或滑腻肌细胞中，被合成的配体激活的PPARβ能够增进脂肪酸的氧化和利用。

因此，PPARβ可能致使较少的能量浪费和肥胖的偏向〔3〕。

与PPARα不同，在脂肪组织中，PPARγ的大多数靶基因都参与了脂肪生成途径。

PPARγ和PPARα的功能失调与肥胖、2型糖尿病及动脉粥样硬化等众多疾病相关。

PPARγ是脂肪细胞分化必需的物质之一，它通过抑制编码瘦素基因来操纵肥胖的发生。

　　2胰岛素抗击及其相关疾病

　　胰岛素抗击致使高胰岛素血症，与临床多种疾病相关。

（1）代谢异样：

在脂肪组织中，由于胰岛素抗击脂解作用的降低，将致使葡萄糖摄取量降低和游离脂肪酸（FFA）含量增加，在骨骼肌中FFA含量转变和氧化抑制葡萄糖的摄取和贮存，在肝脏中这些脂肪酸那么提高糖原异生作用。

这些改变最终致使高血糖症，形成糖尿病的特点性脂质代谢异样，同时也显著提高了糖尿病患者中心血管疾病的发病风险〔4〕。

（2）2型糖尿病：

2型糖尿病或称非胰岛素依托型糖尿病（NIDDM）是以降低的葡萄糖耐受与胰岛素抗击为特点的一类疾病。

在该病初期，肝细胞中葡萄糖含量增加而外周组织中葡萄糖含量减少，致使血浆中葡萄糖水平升高，乳胰腺β细胞通过度泌更多的胰岛素以降低升高的葡萄糖水平和胰岛素抗击，而这将致使高胰岛素血症〔5〕，并通过与位于靶组织上的细胞膜受体结合而调剂上述效应〔6，7〕。

（3）肥胖：

脂肪细胞分泌的TNF-α、FFA、脂联素（adiponectin）、抗击素（resistin）、瘦素（1eptin）、IL-六、转运生长因子-β、PAI-1等因子，在葡萄糖稳态平稳、能量代谢、炎症、脂肪代谢等方面起着不同的作用。

脂肪（尤其是内脏脂肪）堆积致使的胰岛素抗击已被以为是引发NIDDM发病率上升的缘故之一。

肥胖病人尤其是腹部肥胖的病人中，普遍存在着游离脂肪酸水平增高的现象，而高水平的游离脂肪酸及其细胞内代谢产物那么抑制胰岛素介导的葡萄糖摄取进程〔8〕。

（4）心血管疾病：

胰岛素抗击与一系列心血管疾病危险因子有关〔9〕，这些危险因子包括：

高水平的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（GL）和高血压等。

研究说明〔10〕，肝脏中游离脂肪酸的增加会致使肝细胞中极低密度脂蛋白（VLDL）含量的增加，而胰岛素能够阻止肝脏分泌VLDL，但在胰岛素抗击患者中，这一抑制机制被减弱，因此增加的游离脂肪酸将致使高三酸甘油酯血症产生，最终达到降低胰岛素抗击的目的〔11〕。

（5）多囊卵巢综合征（PCOS）：

多囊卵巢综合征以月经紊乱、卵巢来源的雄激素过量及胰岛素抗击为特点。

胰岛素抗击在多囊卵巢综合征的发病机制中起关键因素的作用。

但是，在这一疾病中，胰岛素信号缺乏的机制十分复杂而且至今仍未取得充分的说明。

但已有实验证明，卵巢内胰岛素抗击会致使高胰岛素血症，而高胰岛素血症的发生将使卵巢内雄激素水平提高，这将进一步加重多囊卵巢综合征患者的病症〔12〕。

（6）肝脏疾病：

研究说明，糖尿病患者具有更高的肝硬化和肝纤维变性的发病率，且肥胖也是促使肝硬化发生的一个危险因子。

另外，进一步研究发觉，非酒精性脂肪肝还与代谢综合征中增加的尿酸含量、腰围指数和增加的胰岛素抗击稳态模型评判指数有关。

这些事实说明，胰岛素抗击及代谢综合征在非酒精性脂肪肝、肝硬化和肝脏纤维变性中发挥了重要的作用〔13〕。

　　3PPARs在胰岛素抗击中的作用

　　31PPARs是噻唑烷二酮类药物（TZDs）的作用靶点目前有关PPARγ与胰岛素抗击的研究要紧集中在探讨胰岛素增敏剂如噻唑烷二酮类药物（TZDs）激活PPARγ后的作用机制〔1〕。

TZDs包括罗格列酮和吡格列酮等。

该类药物能激活PPARγ，从而减少FFA和TNF-α的释放及增加脂联素的分泌来调剂脂肪组织的发育及代谢。

另外，PPARα调剂游离脂肪酸氧化的能力暗示了这一受体的兴奋剂治胰岛素抗击的潜能。

研究说明，PPARα的激活可阻碍与胰岛素相关的炎症及血栓进程中的重要物质，例如C反映蛋白（CRP），纤维蛋白原和PAI-I等。

新近的实验研究还指出〔14〕，PPARα的激活还能显著降低心血管疾病的发生率。

　　32PPARs阻碍胰岛素抗击的机制

（1）对内分泌的阻碍：

脂肪细胞中的PPARγ的活化对其内分泌有调剂作用，而内分泌激素可作为信号分子损害胰岛素信号通路，改变胰岛素介导的葡萄糖稳态平稳和脂肪代谢等进程。

由脂肪细胞分泌的TNF-α已被证明是肥胖与胰岛素抗击进展进程中的一个关键的细胞因子。

实验说明〔15〕，肥胖病人脂肪组织中TNF-α的表达增加。

而向成年大鼠体内注射TNF-α将致使大鼠脂肪细胞中与FFA释放有关的基因表达的改变，从而最终引发全身性的胰岛素灵敏性降低。

体内白色脂肪组织（WAT）经TZDs处置后可使TNF-α含量下降。

棕色脂肪组织（BAT）能选择性表达解偶联蛋白-1（UCP-1），而后者参与了线粒体呼吸进程而产热。

另外，UCP-1相关的解偶联蛋白-UCP-2能在包括骨骼肌和脂肪等的多种组织中表达，它被以为是全身能量利用的一个重要调剂因子。

因此，PPARγ激活后通过使脂肪细胞减少TNF-α及其他信号分子的分泌而降低胰岛素抗击，部份地增加胰岛素灵敏性，并能改善2型糖尿病病人的葡萄糖耐量。

（2）对糖-脂循环（Randle循环）的阻碍〔16〕：

葡萄糖转运主若是通过胰岛素调剂的葡萄糖载体GLUT4。

在肌肉中，葡萄糖和脂肪酸在作为能量供给时彼此竞争，脂肪酸水平的升高会阻碍到葡萄糖的利用。

而在肝脏中，FFA的增加与升高的葡萄糖含量糖原异生作用紧密相关。

PPARγ的激活增进了葡萄糖载体GLUT一、GLUT二、GLUT4的表达，并致使了糖、脂代谢及信号转导途径中一些关键基因表达的改变。

PPARγ能选择性地诱导脂蛋白脂酶和乙酰辅酶A在脂肪组织中的表达，增进了脂肪组织中FFA的清除，但其并未改变肌肉组织中脂蛋白脂酶和乙酰辅酶A的表达，也未增加FFA从脂肪组织向肌肉组织的释放，从而致使脂肪酸滞留于脂肪组织，使全身可利用的脂肪酸减少。

因此，PPARγ可通过葡萄糖与脂肪酸的代谢进程，加速脂肪酸的消耗，从而改善胰岛素的灵敏性。

（3）PPARγ形成PPAR-RXR二聚体的作用机制：

如前所述，PPARγ形成PPAR-RXR二聚体后可增加WAT中的总胆固醇（TG）含量，使肝脏／肌肉中的TG含量降低，从而改善高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抗击。

研究证明〔17〕，PPARγ的外显子B存在相当普遍的多态性，例如Prol2Ala多态性在多个民族中与体质指数和心血管疾病的发病率的降低和胰岛素灵敏性的升高有关。

Alal2等位基因的胰岛素增敏效应只在具有低诞生体重的研究对象中才发觉，说明诞生后的环境因素能改变PPARγ的活性。

基因-生活方式的彼此作用可能调剂Prol2Ala多态性对体重的增加和2型糖尿病发病风险的阻碍。

这反映了胰岛素复杂的、多基因的本质和多环境因素对表型的阻碍作用。

　　4结语

　　胰岛素抗击可致使多种疾病，因此，研究胰岛素抗击的机制十分重要。

PPARs是噻唑烷二酮类药物（TZDs）医治胰岛素抗击的作用靶点〔1〕。

该类药物能激活PPARγ，从而减少FFA和TNF-α的释放及增加脂联素的分泌来调剂脂肪组织的发育及代谢。

另外，PPARα调剂游离脂肪酸氧化的能力暗示了这一受体的激活机制医治胰岛素抗击的潜能。

实验研究指出〔18〕，PPARα的激活还能显著降低心血管疾病的发生率。

显然，研究PPARs在医治和预防胰岛素抗击中的机制有着重要的学术价值和临床应用前景。

【参考文献】

　　〔1〕MinghanWang，SherrieofPPARγactivitywithpharmaceuticalagents：

treatmentofinsulinresistanceandatherosclerosis［J］.JournalofCellularBiochemistry,2003,89：

38-47.

　　〔2〕NguanSoonTan,LilianeMichalik，BeatriceDesvergneMultipleexpressioncontrolmechanismsofperoxisomeproliferater-activatedreceptorsandtheirgenes［J］.JournalofSteroidBiochemistry&MolecularBiology,2005,93：

99-105.

　　〔3〕LEFridly,LHspeciesandearlymanifestationofinsulinresistanceintype2diabetes［J］.DiabetesObesityandMetabolism，2005，1463-1326.

　　〔4〕PPeter,SLNuttall，MJresistance-thenewgoal［J］.JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics,2003,28：

167-174.

　　〔5〕MalarvannanPannirselvam，ToddJAnderson，ChrisRTriggle，etcelldysfunctionintypeIandIIdiabetes：

thecellularbasisfordysfunction［J］.DrugDevelopmentResearch，2003，58：

28-41.

　　〔6〕DanielERosenberg，SergeAJabbour,BarryJGoldstein,etresistance，diabetesandcardiovascularrisk：

approachestotreatment［J］.DiabetesObesityandmetabolism，2005，7：

642-653.

　　〔7〕KSVimaleswaran，VRadha，Sproliferator-activatedreceptor-γcoactivator-lα（PGC-lα）genepolymorphismsandtheirrelationshiptoType2diabetesinAsianIndians［J］.JournalofClinicalLaboratoryAnalysis,2004，18：

317-321.

　　〔8〕LEFridly，LHspeciesandearlymanifestationofinsulinresistanceintype2diabetes［J］.Diabetes，ObesityandMetabolism，2006,8

（2）:

136-145.

　　〔9〕AndersenLB，HarroM，SardinhaLB，etactivityandclusteredcardiovascularriskinchildren：

across-sectionalstudy（TheEuropeanYouthHeartStudy）［J］.Lancet,2006，368（9532）：

299-304.

　　〔10〕HaroldEresistance-acommonlinkbetweentype2diabetesandcardiovasculardisease［J］.Diabetes，ObesityandMetabolism，2006,8（3）:

237-249.

　　〔11〕UlrikaEdvardsson，HelenaBrockenhuus，OlegPanfilov，etproteinexpressionofleanmiceandobesediabeticmicetreatedwithperoxisomeproliferator-activatedreceptoractivators［J］.Proteomics，2003,3：

468-478.

　　〔12〕TokEC，AktasA，ErdalEM，etofglucosemetabolismandreproductivehormonesinpolycysticovarysyndromeonthebasisofperoxisomeproliferatoractivatedreceptor（PPAR）一γ2Prol2Alagenotype［J］.HumanReproduction,2005，20（6）：

1590-1595.

　　〔13〕LoriaP，LonardoA,Carulliarticle：

themetabalicsyndromeandnon-alcoholicfattyliverdisease［J］.AlimentPharmacolTher,2005,22（S2）：

31-36.

　　〔14〕GervoisP，FruehartJC，StaelsB，et，dyslipidaemia,diabetesandPPARs：

pharmacologicalinterestofdualPPARαandPPARγ［J］.Agonists，2004，58：

22-29.

　　〔15〕YalverdeAM，Benito2M，Lorenzobrownadiposecell：

amodelforunderstandingthemolecularmechanismsofinsulinresistance［J］.ActaPhysiolScand，2005，183：

59-73.

　　〔16〕MotohiroSekiya，NaoyaYahagi，TakashiMatsuzak,etfattyacidsamelioratehepaticsteatosisinobesemicebySREBP-1Suppression［J］.Hepatology，2003，38（6）：

1529-1539.

　　〔17〕JussiPihlajsmaki，MaunoVanhala，PasiVanhala,etProl2AlaPolymorphismofthePPARγ2weightfrombirthtoadulthood［J］.ObesityResearch，2004，12

（2）：

.

　　〔18〕GervoisP，FruchartJC，StaelsB，et,dyslipidaemia,diabetesandPPARs：

pharmacologicalinterestofdualPPARαandPPARγagonists［J］.IntJClinPractSuppl，2004，143：

22-29.