HIV免费抗病毒治疗手册第六章 相互作用.docx
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HIV免费抗病毒治疗手册第六章相互作用
第六章药物相互作用
药物之间相互作用是艾滋病治疗过程中需要特别关注的问题,正确了解和掌握艾滋病抗病毒药物以及艾滋病患者常用药物之间的相互作用则对提高治疗质量十分重要。
一.抗病毒药物与其他药物之间的相互作用
(一)齐多夫定(Zidovudine,AZT,ZDV)
1.由于利巴韦林可拮抗AZT的抗病毒活性(抑制AZT磷酸化),应避免同时应用。
2.体外实验显示与ddI,ddC,ABC,α干扰素和膦甲酸钠有协同作用;与更昔洛韦、d4T有拮抗作用。
3.美沙酮可以增加AZT的血药浓度30%~40%,AZT对美沙酮的血药浓度没有影响。
4.与某些药物如更昔洛韦、复方新诺明、氨苯砜、乙胺嘧啶、氟胞嘧啶、干扰素、多柔比星、长春花碱、磺胺嘧啶、长春新碱、两性霉素B合用时应该注意可能加重骨髓抑制。
5.丙磺舒可以增加AZT的浓度。
合用丙磺舒可出现感冒样症状包括肌肉痛、不适、发热或皮疹。
(二)去羟肌苷(Didanosine,ddI)
1.替诺福韦(TDF)不论是同时给药还是分开给药,也不论是空腹还是和食物一起服用,也不论ddI的剂型如何,TDF和ddI联合使用可导致DDIAUC增加48%-60%,从而增加ddI相关的副作用如乳酸酸中毒和胰腺炎的危险。
除此之外两者的联合应用有比较高的治疗失败率,尤其是治疗方案里含有NNRTIs时[Maitland],因此TDF与DDI不宜联用。
2.含有缓冲碱的剂型需要胃酸才能吸收的药物如IDV、ATV、酮康唑、四环素、喹诺酮类抗生素等,在与含有缓冲碱的ddI剂型联合应用时,应该在服用ddI前或后1~2小时应用,如果使用ddI肠溶(EC)制剂,将不需要这些限制。
ddI与EFV、NVP这些药物合用时,没有上述限制。
3.乙醇(酒精)由于同时饮用乙醇(酒精)可以增加胰腺炎和肝损伤的危险,因此服用ddI时应该避免饮酒。
4.引起周围神经炎的药物当与可能会引起周围神经炎的药物联合使用时应该小心或者尽量避免。
这些药物包括乙胺丁醇、异烟肼、长春新碱、双硫仑、顺铂。
与d4T和羟基脲联合使用也可以增加胰腺炎和末梢神经炎的危险。
ddI和ddC禁止联合使用。
5.含有缓冲碱的ddI制剂可以减少ATV的AUC87%,因此不能合用,即使使用肠溶(EC)ddI制剂,两者也应该分开服用。
ATV应在服用ddI之前2小时或之后1小时,与食物一起服用.
6.美沙酮ddI对美沙酮浓度没有影响。
美沙酮对ddI的EC制剂也没有影响。
7.别嘌醇增加ddI的浓度,避免同时使用。
8.口服的更昔洛韦服用ddI后2小时或者同时服用更昔洛韦,ddIAUC都增加100%,所以应该注意监测ddI的毒性或者减少ddI的剂量。
9.利巴韦林可以增加细胞内ddI的水平和严重的毒性,避免联合使用。
(三)司他夫定(Stavudine,d4T)
1.齐多夫定能竞争性抑制细胞内司他夫定磷酸化。
因此,司他夫定不能与齐多夫定合用。
2.引起末梢神经炎的药物应该小心或者避免使用,这些药物包括:
ddC、乙胺丁醇、苯妥英、长春新碱、格鲁米特、乙硫异烟胺、肼苯哒嗪和沙利度胺以及甲硝唑长期使用时。
3.美沙酮可以降低d4TAUC24%,但是不需要调整剂量,d4T对美沙酮浓度没有影响。
4.利巴韦林与之合用可增加D4T毒性,需密切监测。
(四)拉米夫定(Lamivudine,3TC)
拉米夫定与具有相同排泄机制的药物(如甲氧苄啶、磺胺甲噁唑)同时使用时,拉米夫定血浓度可增加40%,无临床意义。
(五)替诺福韦(Tenofovirdisoproxilfumarate,TDF)
1.TDF与ATV合用时后者AUC下降25%,而TDFAUC增加24~37%;当两者联合使用时,推荐使用标准剂量TDF+ATV/r(300/100mg),每日1次。
避免使用无RTV激动的ATV。
密切监测TDF的毒副反应。
2.TDF与ddI合用可以使肠溶ddI的AUC增加48%~60%,因而增加末梢神经炎和胰腺炎的发生率。
不宜合用。
3.更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦与TDF合用时可以竞争性活化肾小管的分泌,因此应该监测肾毒性。
4.LPV增加TDF32%,但是相关临床试验表明药物毒性没有增加也不需要调整剂量。
(六)阿巴卡韦(Abacavir,ABC)
1.乙醇(酒精)可以增加ABC的浓度41%,但是ABC对乙醇(酒精)的浓度无影响。
2.当ABC与TPV/r联合应用时ABC的AUC下降40%,但是临床意义不清楚。
(七)依非韦仑(Efavirenz,EFV)
施多宁既是CYP3A4的诱导剂,也是它的抑制剂。
1.禁止联合使用的药物有阿司咪唑、特非那定、咪达唑仑、三唑仑、西沙必利、伏立康唑、麦角碱衍生物和金丝桃草。
2.EFV可以减少卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥血药浓度,应该监测抗惊厥药物的浓度。
3.EFV与利福平合用时,利福平可以降低26%EFV的血药浓度,而利福平血药浓度没有变化。
推荐使用标准剂量的利福平和EFV600mg,每日1次。
4.利福布丁对EFV没有影响;但是EFV可以减少利福布丁38%,当同时使用时,利福布丁的剂量为450mgqd;或者600mg,1周2~3次。
5.和乙炔雌二醇同时使用,可以增加避孕药物的水平,所以建议使用其他形式避孕。
6.美沙酮与EFV合用时,美沙酮的浓度可以减少52%,为了避免戒断症状,应该逐渐增加美沙酮的剂量。
7.丁丙诺啡EFV可以减少丁丙诺啡的浓度,但是没有戒断症状被发现。
8.他汀类药物EFV降低辛伐他汀AUC68%,降低阿托伐他汀AUC32%—43%,所以他汀类药物的剂量应该增加,但是不能超过最大剂量。
阿托伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀或者氟伐他汀可能比较好。
9.华法林与EFV合用时应密切监测。
10.克拉霉素与EFV联合应用时皮疹的发生率达到46%,而且克拉霉素的浓度被降低39%,所以建议换用阿奇霉素。
11.EFV与蛋白酶抑制剂相互作用(表6-1)
表6-1EFV与蛋白酶抑制剂的相互作用
PI
PIAUC
EFVAUC
推荐剂量
RTV
提高18%
提高21%
(RTV推荐作为激动剂使用)
SQV
降低62%
降低12%
没有合适剂量推荐
SQV/r
没有变化
没有变化
标准的剂量,但是不推荐1日1次给药
LPV/r
降低40%
没有变化
片剂推荐剂量:
初治患者LPV/r400/100mgbid+EFV600mgqd;经治患者LPV/r600/150mgbid+EFV600mgqd
LPV/r533mg/133mg(4粒胶囊)bid+EFV600mgqd
ATV
降低74%
没有变化
ATV400mgqd+RTV100mgqd+EFV600mgqd
(八)奈韦拉平(Nevirapine,NVP)
与利福平一样,NVP是CYP3A4的诱导剂。
最大的诱导作用发生在治疗后2~4周。
1.禁止合用或者不推荐合用的药物利福平、利福喷丁、酮康唑、金丝桃草。
2.口服避孕药物NVP降低乙炔雌二醇AUC20%,建议使用其他避孕措施[Mildvan]。
3.克拉霉素NVP降低克拉霉素AUC31%,使用标准的剂量或者换用阿奇霉素。
4.酮康唑酮康唑浓度降低63%,而NVP浓度增加28%,不推荐同时使用。
5.与伏立康唑合用目前还没有资料。
但是具有潜在的显著的伏立康唑浓度降低和(或)增加NVP的浓度。
6.利福布丁奈韦拉平水平降低16%,没有剂量调整。
7.抗惊厥药物与苯妥英、苯巴比妥、卡马西平合用没有相关的资料。
8.美沙酮NVP降低美沙酮AUV41%,为了避免戒断症状,应该逐渐增加美沙酮的剂量。
。
9.他汀类药物NVP降低辛伐他汀、洛伐他汀药物水平,降低阿托伐他汀AUC32%—43%,所以他汀类药物的剂量应该增加,但是不能超过最大剂量。
普伐他汀、罗苏伐他汀或者氟伐他汀可能比较好。
10.NVP与蛋白酶抑制剂的相互作用见表6-2。
表6-2NVP与蛋白酶抑制剂的相互作用
PI
PI水平
NVP水平
方案
RTV
降低11%
没有变化
标准剂量
SQV
降低24%
没有变化
SQV/RTV1000mg/100mgbid
LPV/r
LPV降低55%
没有变化
片剂推荐剂量:
初治患者LPV/r400/100mgbid+EFV600mgqd;经治患者LPV/r600/150mgbid+EFV600mgqd
LPV/r533mg/133mgbid+NVP标准剂量
ATV
理论上降低
没有资料
ATV/RTV300mg/100mgqd+NVP标准剂量
(九)洛匹那韦/利托那韦(克力芝,Kaletra)
本品经细胞色素P450代谢,可抑制CYP3A4的活性,在较低程度上抑制CYP2D6的活性。
本品可增加或延长经这些途径代谢的许多药物的疗效和不良反应。
1.禁止与下列药物合用氟卡尼、普罗帕酮、阿司咪唑、特非那定、麦角生物碱(去羟麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲麦角新碱或二血卟啉醚)、西沙必利、匹莫齐特、咪达唑仑、三唑仑、洛伐他汀和辛伐他汀、利福平、利福喷丁、金丝桃草。
2.与该药联合使用需要剂量调整的药物
1)利福布丁:
剂量减少到150mg,隔日一次或1周3次,LPV标准剂量;也有一些专家建议利福布丁剂量:
150mgqd或300mg1周3次,治疗同时密切监测疗效和毒性。
有必要时进行药物浓度监测。
2)克拉霉素的浓度增加,密切监测克拉霉素毒副作用;当血清肌酐清除率为30–60ml/min时,将克拉霉素常用剂量减少50%;血清肌酐清除率<30ml/min时,将克拉霉素常用剂量减少75%。
3)美沙酮AUC降低26%~53%,应该密切监测戒断症状,当出现戒断指征时逐渐增加美沙酮的剂量;
4)阿托伐他汀AUC增加488%,因此应该使用最低剂量阿托伐他汀(10mg/d)或者换用其他他汀类药物;普伐他汀水平增加33%,剂量不调整;
5)与酮康唑合用时,酮康唑AUC增加204%,LPV的谷浓度减少25%,因此酮康唑每日剂量需低于200mg;
6)使口服避孕药乙炔雌二醇AUC降低42%,避免联用;
7)增加性功能的药物盐酸西地那非剂量不超过25mg/48h,伐地那非不超过2.5mg/72h,合并用药时应密切监测西地那非及伐地那非不良事件;
8)抗惊厥药物,LPV/r和苯妥英分别被减少33%和31%;卡马西平和苯巴比妥可以降低LPV/r的浓度,建议使用其他抗惊厥药物品。
9)与TDF合用,TDF水平增加34%,对于健康受试者LPV/r药物水平增加32%,对于多次换药的患者LPV/r药物水平却下降,应密切监测LPV/r的药物浓度。
3.与其他抗病毒药物合用时剂量的变化(表6-3)
表6-3克力芝与其他抗病毒药物之间的相互作用
药物
对合并用药的影响
对LPV的影响
剂量推荐
EFV
没有变化
Cmin下降39%
LPV/r500mg/125mgbid+EFV600mgqd
NVP
没有变化
Cmin降低55%
NVP标准剂量+LPV/r500mg/125mg,bid
ATV
增加
ATV300mgqd+LPV/r400mg/100mgbid
(十)阿扎那韦(ATV)
1.避免同时使用的药物:
阿司咪唑(息斯敏)、苄普地尔、西沙必利、酒石酸麦角胺碱、IDV、利福平、伊立替康、洛伐他汀、咪达唑仑、匹莫齐特、质子泵抑制剂、伏立康唑、辛伐他汀、三唑仑、金丝桃草和特非那定。
2.利福布丁剂量减少到150mg,隔日一次或1周3次,ATV标准剂量;也有一些专家建议利福布丁剂量:
150mgqd或300mg1周3次,治疗同时密切监测疗效和毒性[DHHS2011]。
有必要时进行药物浓度监测。
3.口服避孕药雌二醇AUC增加48%,炔诺酮AUC增加110%。
所以使用剂量不能超过30微克或者采取其他避孕措施。
4.克拉霉素AUC上升94%,所以减量到一半,或换用其它药物。
5.他汀类药物普伐他汀最好。
如果使用阿托伐他汀,建议使用最低剂量。
6.抗惊厥药物卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥可以降低ATV的浓度,建议尽量避免使用或者密切监测。
7.盐酸西地那非:
最大使用量25mg,每48小时1次,建议密切监测。
8.伐地那非没有资料。
建议24小时不超过2.5mg,如果和ATV/r合用72小时不超过2.5mg。
9.地尔硫卓AUC增加125%,建议使用半剂量并且监测EKG。
10.钙离子通道阻滞剂建议密切监测EKG。
11.H2受体阻滞剂在服用H2受体阻滞剂后10小时服用ATV或者在服用H2受体阻滞剂前2小时服用ATV。
12.抗酸和含有缓冲碱的药物使用EC-ddI代替含有缓冲碱的ddI;在服用ATV前2小时给予这类药物或者服用完这类药物后1小时再服用ATV。
13.质子泵抑制剂奥美拉唑应该避免使用。
可以考虑抑酸药物或RTV/r,或其它PI药物作为替代。
14.与美沙酮合用ATV与美沙酮相互之间不影响,不需要调整剂量。
15.与TDF合用ATV的AUC降低25%,TDF的AUC增加37%,使用剂量为TDF300mg+ATV/r300mg/100mg每日1次。
16.与其他PIs的关系避免与IDV合用
17.NNRTIsEFV600mg+ATV/r400mg/100mg,每日1次
(十一)依曲韦林(ETR)
依曲韦林潜在的药物相互作用较多。
依曲韦林是肝药酶CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19的底物,因此,上述3种肝药酶的诱导剂或抑制剂与依曲韦林合用时可能会影响本药的疗效或毒副反应发生;与此同时,依曲韦林又是肝药酶CYP3A4的诱导剂,以及CYP2C9和CYP2C19的抑制剂,因此,本药与上述3种肝药酶的底物合用时也可能会影响后者的疗效或毒副反应发生。
依曲韦林不可与下述药物合用,否则可能引起严重不良相互作用,包括某些抗癫痫药(卡马西平、苯巴比妥、苯妥英等),其他NNRTI药物(如依非韦仑、奈韦拉平等),某些蛋白酶抑制剂(如阿扎那韦、福沙那韦、替拉那韦/利托那韦)、利福平、利福喷丁、圣约翰草制剂等。
(十三)达芦那韦(DRV)
为CYP3A的底物和抑制剂。
与DRV/r不能同时应用的药物包括:
抗组胺药、麦角衍生物、胃肠动力药、镇静剂(咪达唑仑、三唑仑)。
因容易导致肌病,在使用HMG辅酶A还原酶抑制剂洛伐他汀和辛伐他汀的情况下,不应与DRV/r共同使用;某些抗癫痫药物(卡马西平、苯巴比妥、苯妥英)、利福平、圣约翰草不应与DRV/r同时使用,因为这样可能会导致达芦那韦血药浓度显著减少并影响疗效。
(十四)马拉韦罗(MVC)
马拉韦罗主要由CYP3A4代谢。
具有CYP3A4诱导作用的药物可引起马拉韦罗的血浆浓度降低;具有CYP3A4抑制作用的药物可引起马拉韦罗的血浆浓度增加。
当与PIs(替拉那韦利托那韦除外)、地拉韦定、酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素/泰利霉素等酶抑制剂合用时,马拉韦罗剂量宜调整为150mgbid;
当与依非韦伦、利福平、苯巴比妥、苯妥英等酶诱导剂合用时,剂量应增至600mgbid。
利福喷丁亦为CYP3A4诱导剂,但诱导作用较利福平弱。
当马拉韦罗同时联合利福布丁和具有CYP3A4强效抑制作用的蛋白酶抑制剂时,马拉韦罗的代谢最终会受到抑制,剂量应减至150mgbid。
(十五)拉替拉韦(RAL)
尚无可知的明显药物相互作用
二、美沙酮与抗病毒药物以及其他常用药物之间的相互作用
美沙酮与抗病毒药物以及其他常用药物之间的相互作用资料摘要见表6-4和表6-5。
表6-4美沙酮与抗病毒药物之间的相互作用。
ARV
对美沙酮的作用
对ARV作用
推荐
NRTIs
齐多夫定AZT
无
AUC增加29%-43%
无需调整剂量.
观察AZT毒性
司他夫定
d4T
无
AUC降低23%
无需调整剂量.
观察病毒学失败
去羟肌苷
ddI
无
含有缓冲碱的DDIAUC*降低57%~63%;对ddI肠衣片(EC)无影响
使用ddI的肠溶制剂
拉米夫定3TC
无
无(和AZT联合时进行的研究)
无需调整剂量
替诺福韦
TDF
未见资料
尚未见资料
密切观察
阿巴卡韦
ABC
增加美沙酮的清除率
无
无需调整剂量,密切观察
NNRTIs
奈韦拉平
NVP
AUC降低41%
无
可能需要增加美沙酮剂量
依非韦仑
EFV
AUC降低52%
无资料
可能需要增加美沙酮剂量
依曲韦林
ETR
无明显影响
无明显影响
建议无需调整剂量
PIs
茚地那韦
IDV
无或轻度降低
无明显改变
建议无需调整剂量
洛匹那韦+利托那韦
LPV/r
(克力芝)
AUC降低26%~53%
无
监测,需要时增加美沙酮剂量(出现撤退症状时,5~10mg/天的增量)。
观察药瘾的复发
拉替拉韦RAL
无
无
*曲线下面积(AUC)是检测药物使用一段时间后的血药浓度药时曲线下面积。
表6-5美沙酮与其他艾滋病患者常用药物之间的相互作用
治疗药物
对美沙酮的影响
对治疗药物的影响
推荐
磺胺甲噁唑
AUC增加22%
无
如观察到嗜睡增加,可能需
要降低美沙酮的量
氟康唑
AUC增加35%
无
剂量无需调整
酮康唑
代谢降低69%
无
如观察到嗜睡增加,可能需
要降低美沙酮的量
利福布丁
AUC无增加或轻度增加
无
剂量无需调整
利福平
AUC降低
无
可能需要增加美沙酮剂量(如有撤退症状按5~10mg/天增量)
阿米替林
浓度可能增加
浓度可能增加
可能需要降低两种药物的剂量
苯妥英
AUC降低>50%
无
可能需要增加美沙酮剂量(如有撤退症状5~10mg/天增量)
西米替丁
浓度可能增加
无
如观察到嗜睡增加,可能需
要降低美沙酮的剂量
地西泮
浓度可能增加
浓度可能增加
如观察到嗜睡增加,可能需
要降低两种药物的剂量
三、中草药与抗病毒药物之间的相互作用
在抗病毒药物与中草药都比较容易获得的今天,应注意中草药与抗病毒药物之间的相互作用。
艾滋病病毒感染者以及艾滋病病人可能会因各种原因去寻求中草药治疗,例如为了增强免疫系统的功能;缓解临床症状或治疗某些相关机会性感染;减轻抗病毒药物的某些毒副作用等。
替代疗法和中草药在世界各地的艾滋病病毒感染者和艾滋病病人中应用较广,因此,应该对中草药和抗病毒药物之间相互作用的机理和疗效进行深入探讨,使其更好地运用于临床,提高疗效。
国外有文献报道,某些中草药与抗病毒药物之间存在相互作用,如长期应用大蒜类药物可以减低SQV的血药浓度,圣约翰草(贯叶金丝桃)可以减低IDV的药效[中药1-10]。
国内也有文献报道,某些中药制剂有延长IDV药物代谢的作用[中药11];但也有文献报道,某些中药可以改善艾滋病病毒感染者和艾滋病病人的临床症状(如乏力、低热、纳呆、腹泻、皮疹等)、稳定或提高免疫功能、改善生存质量[中药12-21];某些中药可以减轻抗病毒药物的某些毒副作用[中药22-24]。
但是,这些作用还有待于进行长时间、大样本、多中心的临床对照试验进一步证实。