王诚教授抗菌药物PKPD基础理论与临床应用.docx
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王诚教授抗菌药物PKPD基础理论与临床应用
?
研究PK/PD的目的和概念
抗菌药物PK/PD基础
?
PK/PD的主要参数
理论及临床应用
?
抗生素的分类与PK/PD的联系
王诚
?
儿童抗生素PK/PD的特点及影响因素
2016年9月深圳
?
PK/PD理论的临床应用
一、研究PK/PD的目的和概念
PK/PD研究目的
研究目的:
提高病原菌清除率
大量研究显示:
根据PK/PD理论制
抗菌素疗效与
提高临床治疗效果
定给药方案
PK/PD有关
防止细菌耐药产生
PK/PD参数可以
更准确的反映抗菌
药物在体内的抗菌
作用的时间过程
抗生素疗效的评价
临床疗效:
即临床治愈率/有效率。
病原菌清除和有无耐药菌株的产生:
病原菌从病灶或血液中的清除。
与抗菌药物的最低抑菌
度(MIC)和给药方案有关。
PK/PD的概念
药代动力学:
是研究药物在体内的吸收、
PK分布、代谢与排泄过程的学科。
是机体对药物的处理过程。
药效动力学:
是研究药物剂量对药效的影
PD响。
以及药物对临床疾病的疗效。
是药物对机体内致病菌的作用。
PK/PD抗生素的用法、用量和作用之间的关系.
1
PK/PD的含义
剂
血
感染
生
量
清
部位
物
用
浓
效
法
度
浓度
应
Pharmacokinetics,PKPharmacodynamics,PD
药动学药效学
药动学在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用(Whatthebodydoestothe
drug)即药物体内过程(PK-抗生素的暴露);
药效学定义是药物对机体的作用(Whatthedrugdoestothebody),着重于研究剂
量与药理效应作用关系,即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响(PD-抗
生素的疗效)。
PK---主要参数
Vd:
分布容积(volumeofdistribution)
CL:
清除率(clearance)
Cmax:
最高血药浓度(mg/L)(Maximum
plasmaConcentration)
Cmin:
最低血药浓度(mg/L)(Minimumdrug
concentration)
AUC:
药时曲线下面积(mg/h/L)(AreaUnder
theplasmaConcentration)
二、PK/PD的主要参数
PD-主要参数
MIC:
最低抑菌浓度(mg/L):
(MinimalInhibitoryConcentration)MIC50,MIC90
fT>MIC:
游离药物浓度在MIC上的时间(thedurationof
timethatfreedrugconcentrationremainsabove
theMIC)
Cmax/MIC:
最高血药浓度与MIC的比率(theratioof
CmaxtoMIC)
AUC0–24/MIC:
24h曲线下面积与MIC比率(theratioofAUC0–24toMIC);理论上,大部分抗生素在AUC与效率间显示了联系,而不是Cmax。
PK/PD参数
评价抗菌药物PK/PD相关参数
抗生素血药浓度
Cmax/MIC
?
AUC/MIC(AUIC):
药时曲线下面积与MIC90之比值
(μg/mL)
Cmax
血药峰浓度
Cmax与MIC的比值
?
Cmax/MIC:
最高血浓度与MIC90之比值
?
Time>MIC(T>MIC)
AUC
AUC/MIC
(1)timeaboveMIC(h):
超过MIC90的浓度维持时间,用
MIC
药时曲线下面积
AUC与MIC的比值
小时表示
TimeaboveMIC
(2)time>MIC(%):
超过MIC90浓度维持时间占给药间隔
有效浓度维持时间
时间的百分率(%)
时间(h)
2
MIC,抗生素浓度和抗生素目标的联系
?
达标率(PTA)=T>MICCmax/MICAUC/MIC
?
MIC值是三类抗生素PK/PD指标的基础;
?
MIC值和抗生素浓度两个变量的比值决定抗生素达标率的大小和变化;
?
MIC值与抗生素浓度任一变量的变化均会引起抗生素达标率的变化;
?
如果MIC增加,那么抗生素浓度也必须相应增加,否则抗生素达标率就不能
达到。
目前临床上非常关注抗生素的不良反应,但对MIC值变化后的有效抗生素浓度关注不够;
?
肺部感染特点:
特别是院内感染菌株耐药率较高,即MIC值升高;肺泡-毛细
血管屏障显著降低水溶性抗生素(如β-内酰胺类)进入肺部的浓度,因而对
MIC值高的细菌易出现亚治疗浓度,达不到其PK/PD达标率。
1、按抗生素的杀菌方式分类
浓度依赖型抗生素:
伴延长的持续效应
?
氨基糖甙类喹诺酮类
?
PK/PD参数:
与Cmax/MIC或AUC/MIC相关
0-24
关键:
增加AUC0-24/MIC和Cmax/MIC,临
床保证每日给药量,给药次数在药量足够
时参考半衰期尽可能减少。
Craig,4ISAAR,Seoul2003
th
三、抗生素的分类与PK/PD的联系
1、按抗生素的杀菌方式分类
2、按抗生素的理化性质分类
1、按抗生素的杀菌方式分类
时间依赖型抗生素:
不伴持续效应
?
β-内酰胺酶类
?
PK/PD参数:
与T>MIC时间相关
关键:
优化细菌抗菌药物暴露时间,临床上采
取持续静滴或1日多次给药,保证一定的血药
浓度维持较长时间。
Craig,4ISAAR,Seoul2003
th
1、按抗生素的杀菌方式分类
按抗生素的杀菌方式分类的常见抗生素
有时间依赖性的浓度依赖型抗生素:
伴中等度
时间依赖型抗生素浓度依赖型抗生素
有时间依赖性的浓
度依赖型抗生素
至延长的持续效应
?
大环内酯类氮杂内酯类克林霉素四环素类糖肽类噁唑烷酮类
?
PK/PD参数:
与AUC/MIC比值相关
Craig,4ISAAR,Seoul2003
th
(T>MIC)时间相关)
β-内酰胺酶类
碳青霉烯
红霉素
克拉霉素
林可酰胺类抗生素
(Cmax/MIC相关)
氨基糖甙类
喹诺酮类
甲硝哒唑
泰利霉素
达托霉素
奎奴普丁/达福普丁
(AUC/MIC比值相关)
喹诺酮类
氨基糖甙类
阿奇霉素
四环素类
糖肽类
奎奴普丁/达福普丁
利奈唑胺
3
浓度依赖性和时间依赖性抗生素的不同杀菌方式
妥布霉素环丙沙星替卡西林
细
菌
生
存
数
量
氨基糖苷类:
临床效果与Cmax/MIC的
关系
Clinicalresponse(%)
100
89
92
83
80
70
605565
40
20
0
24681012
Cmax:
MIC
Mooreetal.JInfectDis1987;155:
93–
99
%T>MIC的公式
浓度依赖性抗生素的特点
?
对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,
而与作用时间关系不密切,即血药
PK/PD
峰浓度越高,清除致病菌的作用越
强。
?
这类可以通过提高血药峰浓度来提
高临床疗效。
?
但在这类药物中对于治疗窗比较狭
窄的抗生素如氨基糖苷类的药物,
t
应注意在治疗中不能使药物浓度超
过最低毒性剂量。
i
m
e
时间依赖性抗生素特点
?
抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度
(MIC)的时间相关,与血药峰浓度关系并不密切。
?
当血药浓度>致病菌4-5倍MIC时,其杀菌效果便达到饱和程度,继续增加血药浓度,杀菌效应也不再增加。
?
对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床疗效。
有时间依赖性的浓度依赖型抗生素特点
T>MIC:
血药浓度超过MIC的时间
%T>MIC:
血药浓度超过MIC的时间
与给药间隔时间的比值
时间(h)
?
对致病菌的杀菌作用取决于曲线
下面积的大小,及MIC上浓度与
时间的乘积;既与血药浓度相关,
又与作用时间关系密切;
?
PK/PD指标为AUC/MIC的比值
?
喹诺酮类,四环素,克拉霉素,阿奇霉素,甲硝唑
MIC以上的浓度
MIC以上的时间
4
2、按照理化溶解特性抗生素的分类
水溶性抗生素:
?
优先分布血管内和间隙体液中,不能够通过脂质细胞膜,细胞内不能通过渗透到达有效的浓度,不能杀灭细胞内的病原菌
?
分布容积(volumeofdistribution,Vd)等于细胞外水,通常符合分布于0.1L/kg和0.3L/kg之间,80-90%以原型从肾脏排除。
脂溶性抗生素:
?
能够通过脂质细胞膜,分布细胞内和进入脂肪组织,能杀灭细胞内的病原菌。
?
脂溶性抗生素Vd依赖于脂肪组织的量,脂肪组织的量通常与总体重成比例,有较大的Vd值;主要在肝脏代谢。
MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:
1210
–1220
TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:
318-324
常见的水溶性和脂溶性抗生素
水溶性抗生素脂溶性抗生素
β-内酰胺酶类喹诺酮类
氨基糖甙类大环内酯类
糖肽类林可酰胺类抗生素
达托霉素奎奴普丁/达福普丁
多粘菌素达托霉素
利奈唑胺
利福平
甲硝唑
唑类棘白菌素类
常见水溶性和脂溶性抗生素的Vd值
水溶性抗生素
Vd值
脂溶性抗生素
Vd值
β-内酰胺酶类
0.2-0.3
喹诺酮类
1.2-3
.6
氨基糖甙类
0.2-0.4
替加环素
7-10
碳青霉烯
0.2-0.4
克林霉素
0.6-1.2
糖肽类
0.2-1.6
利奈唑胺
0.5-0.6
水溶性和脂溶性抗生素不是绝对概念,很多抗生素具有二重性,但表现为以水溶性或脂溶性为主。
四、儿童抗生素PK/PD的特点
及影响因素
小结
?
水溶性抗生素主要分布细胞外水,有较小的Vd,重症感染引起的细胞外水明显的Vd改变对水溶性抗生素有较大的影响;
?
水溶性抗生素80-90%以原型从肾脏排除,肾脏功能与其临床应用剂量有明显的相关性;
?
脂溶性抗生素有较大的Vd,主要在肝脏代谢,肝脏功能与其剂量临床应用剂量有明显的相关性。
优化儿童的抗生素剂量:
PK/PD在儿科中的应用
IntJAntimicrobAgents.2014;43(3):
223
–230.
5