超标检验结果管理规程.docx
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超标检验结果管理规程
北京双鹤药业股份有限公司
标准管理规程
规程名称：
超标检验结果管理规程
规程编号：
GL-SMP-
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第二版
制定人
制定日期
审核人
审核日期
批准人
批准日期
生效日期
颁发：
质量管理部
分发：
注射剂车间、片剂车间、原料药车间、生产管理部、
供应部、物流中心
项目
正文
1．目的
2．适用范围
3．依据
4．责任
5.定义
1、制订详尽的工作程序，保证在检验工作中出现的超标结果得到全面分析和正确处理，以符合法规现在及将来的要求。
2、确保检验数据可靠，避免误判及检验纠纷。
3、调查超标检验结果出现的原因，采取预防措施，防止再次出现。
本规程适用于工业园内药品检验原料药（APIs）、产品用辅料、直接接触药品的包装材料、成品、中间体、稳定性实验数据。
《药品生产质量管理规范》
FDA行业指南：
药品检验结果OOS的调查。
1、化验员职责：
出现OOS结果，及时控制样品、溶液至调查结束；
出现OOS结果，通知化验室主管，并协助调查；
与化验室主管等相关人员做出调查并完成相关的调查报告
2、化验室主管的职责：
对OOS结果进行确认，对可能的原因进行客观及时的评估；
确认化验员的资质。
根据验证数据评价分析方法的性能。
检查原始分析中得到的记录，包括图谱、计算、检验用材料、仪器和玻璃器具。
确定有无异常和可疑信息。
检查仪器的性能、使用记录；
检查标准品、试剂，应满足质量控制的要求。
记录和保存整个调查过程中的记录和证据。
3、QC经理的职责
指导化验室进行不合格结果的调查，并对调查过程及相关记录进行检查。
组织、参与化验室调查过程，并协助QA的全面调查。
如果不合格结果确定为化验室差错（培训、仪器、工作不仔细等），应组织人员进行原因分析，确定差错的来源，并采取纠正预防措施以避免再次发生；若属化验员错误，则需组织对化验员进行再培训。
批准实验室调查报告。
4、生产及其它相关部门职责
若OOS是生产原因，参与生产等过程的调查。
5、QA职责
若OOS是生产原因，参与生产等过程的调查。
在产品的年度报告对OOS结果进行评价。
1、超标检验结果（OOS-OutofSpecification）:
指检验结果超出标准的规定范围。
（当两份平行测试样品检验结果一份合格、另一份不合格时，不得将其平均，亦应视为超标。
）
2、原样（OriginalSample）：
用于实验室检测目的同一样品（制备原始测定溶液的或第一次所取的样品的相同部分）。
3、复检（Retest）指仍采用初始的样品再进行检验。
4、重新取样（Resample）：
指对已出现不合格结果的样品，按规定的取样规程，从同一批号样品中重新另取的第二组样品，供另外增加化验使用。
当复检失败或复检用的样品不足时需重新取样测定。
5、化验室偏差：
指由于任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差。
包括样品容器、存放条件、检验操作、计算过程等问题引起的偏差。
6、控制批（样品）ControlLot（Sample）：
已分析合格的批号,或认可的标准品。
控制样品应有正确的贮藏,标明效期并不得超过同批样品，减少其变化,以保证控制样品的可比性,避免结果误导（非常重要）。
7、参照样品：
与超标样品在同一生产周期内生产的同一品种规格的其它批次样品，本次生产前应有该产品稳定的历史数据，本次生产应未发生变更。
在调查中可代替控制样品，提供相关数据。
6．工作程序
1、异常检验结果的报告
1.1、得到意想不到的结果，化验员应立即评估检验结果的正确性。
如果发生了明显错误（如：
样品溶液有洒出或样品成分的未完全转移，或计算错误），检验员应该记录并重新检验或计算。
1．2、若化验员不能找出超标原因，则应保留实验样品并填写化验室初级调查表中化验品名、规格、批号、超标项目及数值，立即交化验室主管。
2、初步调查
2.1、参加人员：
化验员、化验室主管，工作期限为两个工作日。
2.2、一旦OOS结果被确定，化验室主管应该客观、及时的进行按照化验室初级调查表内容进行调查评估。
2.3、初步调查结果处理
2.3.1、如OOS结果是由化验室差错（化验员差错、仪器设备或试剂、标准、系统适用性失败）造成的，则保留原始结果并清楚注明测定结果无效，进行原样复验。
同时对近阶段检验的样品进行重新检验，以排除可能的检测结果错误。
2.3.2、若OOS结果原因明显，如外观、黑点等异物造成的，进厂原料，如结果远低于指标，决定退货处理；以上除有特殊需要，可不进行化验室调查，但需要详细记录原因，发放不合格报告。
2.3.3、若OOS结果原因未找到，完成初步调查记录，则应保留实验样品并填写超标检验结果全面调查基本表中化验品名、规格、批号、超标项目及数值，立即交QC经理，开始全面调查。
3、全面调查
3.1、实验室阶段的调查
3.1.1、参加人员：
化验员、化验室主管、QC经理，工作期限为15工作日。
3.1.2、QC经理应该客观、及时的进行按照超标检验结果全面调查基本表
内容进行调查评估。
调查6大因素，逐一排查：
仪器设备、方法/规程、标准品/标准溶液、样品制备、环境、历史等影响因素。
3.1.3、复检
复检应由另一位有经验的分析人员完成，重新配制标准、溶液、流动相等，用原方法重新测定。
若肯定化验室差错，复检结果将取代原结果。
同时保留原不合格结果的记录，并由调查人员注明“该结果无效”，并签名和记录日期。
对于含量均匀度和片差均匀度等的调查，则按照各品种及规格项下药典规定的方法进行处理。
3.1.4、取样调查
当经过实验室调查确认OOS结果并非实验室差错时，质量评估人员需进行取样过程及样品调查并写出调查报告。
如下情况重新取样是许可的：
a. 原样测定结果偏差大，原样不具有批代表性；
b.当QA决定扩大调查，留做复验的样品不足时；
c.原结果不合格，复验结果又合格，引起全面调查时；
重新取样必须采用原取样方法进行，取样的数量与原样相同。
若原取样方法不适合，新的取样方法应建立、确认和书面成文。
3.1.5、数据的平均处理
当将分析数据平均处理时，决定于样品和检验目的。
如：
在旋光度分析中，将数次孤立的测量值平均，作为样品旋光度的分析结果。
如果样品是均一的，使用平均值能得到更准确的结果。
在微生物的效价测定时，可使用平均值以克服这类方法本身的易变性。
各类方法均应有相对偏差的要求。
在含量检测中要使用平均化，前提是每个测试结果均应符合标准。
有合格又有不合格的结果，不能平均，需调查。
平均会掩盖因样品的不同部分引起的差异。
如含量均匀度测试中使用平均值不适合，应该报告所有的独立结果。
3.2、制造过程调查
当经过实验室调查确认超标结果并非实验室误差、经过样品及取样调查确认超标结果并非样品及取样误差时，按以下步骤进行制造过程调查并写出调查报告。
3.2.1、确认实验室调查结果；
3.2.2、将批记录及实验室调查报告进行回顾分析，缩小可能造成超标原因的范围；排除可能导致超标结果的生产步骤或因素：
物料因素：
是否为合格供应商供应，生产过程有无发现异常，称量有无错误；前工序产品（即中间体）分析结果有无异常；
员工因素：
生产过程操作有无失误，关键操作有无复核；
设备故障：
生产过程设备有无出现异常情况或故障；
生产环境：
生产环境有无偏差；
工艺因素：
工艺有无经过验证，有无擅自改动相关内容，有无出现工艺参数偏差。
3.2.3、查明以前是否出现过类似问题：
类似问题的调查结果，所采取的措施。
3.2.4、指定临时取样计划，用以查明制造过程产生超标的原因；分析所留样的物料或库存物料，将检验结果与标准及前次检验相比教，有无异常。
抽取前工序产品（即中间体）进行分析，有无异常。
3.2.5、调查表明需要进行返工时，应由有关部门及QA经理批准。
3.2.6、制造过程调查后，应由质量保证部经理审核批准。
4、调查结果评价
调查的最后阶段是对OOS结果调查以及生产过程调查结果的汇总。
本调查阶段的目标就是确定OOS结果的最可能原因。
如果确定了OOS结果是由化验室检验引起的，那么就需要对仪器进行维护校验，对检验员进行额外的培训。
并应确定OOS结果对其它批号，继续进行的稳定性试验，已验证过的工艺，和检测方法的影响。
最终的报告应指派专人负责纠正措施的落实以杜绝或防止此类OOS结果再发生。
本阶段调查应在规定的时间内完成，一般是发现OOS结果后的15日之内。
当在规定的时间内不能完成调查时应提供理由。
如样品本身不均匀，样品不具有批代表性或结果在指标的临界上。
由QA决定扩大调查，加大抽样件数，如分别取样、化验。
当OOS结果发生在已销售的产品中时，应引起特别的注意。
此时应在24小时内通知QA负责人。
5、调查报告
5.1、调查报告应由QC部门及相关部门负责人审核，质量管理部门负责人的批准。
5.2、OOS调查报告的内容
化验室初级调查表
超标检验结果全面调查基本表
超标检验结果全面调查单项表
调查涉及的全部检验记录
车间或其它部门调查评估情况检查表
题目
质量风险管理规程
颁发部门：
质量管理部
文件编号：
QMS-QR-0001
版本号：
00
制定人
审核人
QA审核
批准人
年月日
年月日
年月日
年月日
生效日期：
年月日
变更历史：
起草□修订□替换□撤销□
分发部门：
质量保证室、质量控制室、生产技术室、物控室、设备工程室、销售市场室
目的：
制定质量风险的管理规程，把风险导致的各种不利后果减少到最低程度，使产品符合质量的要求。
种类：
质量管理体系。
范围：
适用于产品质量风险的管理。
责任：
总经理、质量管理部、质量保证室、质量控制室、物控室、设备工程室、生产技术室-各车间对风险管理的实施负责。
内容：
1、原则
1.1质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。
1.2应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。
1.3质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。
2、风险定义：
是指不确定因素对目标的影响，通常表现为出现危害的可能性和严重性的综合结果。
3、质量风险管理定义：
是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。
4、质量风险管理要求
4.1应用管理方针、程序实现对药品整个生命周期对目标任务进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、审核、回顾的系统过程，是质量管理体系的一个重要组成部分。
4.2质量风险管理采用前瞻或回顾的方式，促进决策的科学化、合理化、减少
题目
质量风险管理规程
文件编号
QMS-QR-0001
版本号：
00
决策的风险，并使生产活动中面临的风险损失降至最低。
4.3根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量，消除、降低和控制风险，从而保障患者用药的可靠性和安全性。
4.4通过质量风险管理方法使我们主动地识别并控制研发和生产过程中潜在的质量问题，进一步保证和加强产品、工艺和服务的质量。
4.5质量风险管理的投入水平、正式程度及方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的程度、水平和级别相适应，最终的目的在于保护患者的利益。
4.6质量风险管理应用于与药物质量相关的所有方面，包括了物料、生产、放行等过程，要求每一位员工均应具有产品质量风险意识。
4.7风险管理每个步骤的重要性会因不同的事件而有所区别，因此应在早期对风险进行确认并考虑如何进行风险管理，并根据从确定的风险管理程序中得到的事实证据做出最终的决策。
4.8在实现确定目标的过程中系统、科学地将各类不确定因素产生的结果控制在预期可接受范围，以确保产品质量符合要求的方法和过程。
5、质量风险管理的组织及责任
5.1质量风险管理组织结构图
QA组员（经理、小组员、技术骨干）
QC组员（经理、小组员、技术骨干）
生产技术室组员（车间主管、小组员、技术骨干）
组长物控室组员（经理、小组员、技术骨干）
（质量管理负责人）
设备工程室组员（经理、小组员、技术骨干）
相关领导及专家
5.2设立由公司领导层参与、质量管理部组织领导的质量风险管理机构，全面负责质量风险的管理，成员包括：
质量保证室、质量控制室、物控室、设备工程室、生产技术室-各车间等相关部门、领域的专家和技术骨干。
题目
质量风险管理规程
文件编号
QMS-QR-0001
版本号：
00
5.3质量风险管理机构的组长由质量管理负责人担任，主持质量风险管理的日常工作，成员包括各部门经理和专家。
5.4各职能部门成立质量风险管理小组，质量风险管理小组组长由各部门负责人担任，组员为各部门领班及技术骨干。
5.5各风险管理小组对本部门质量风险进行风险启动、评估报给质量保证室，质量保证室提出采取风险控制的措施上报风险管理机构审核、批准、实施。
5.6风险管理机构审核、批准风险管理措施实施的最终结果和结论。
6、质量风险管理项目
6.1质量管理体系：
完整性、有效性、适用性及法规符合性。
6.2标准/规程/记录：
文件的必要性、内容准确性及持续改进性。
6.3岗位职责：
不得遗漏，交叉职责应明确，职责不应过多。
6.4质量、工艺：
安全、稳定、有效、可控。
6.5偏差、OOS和投诉的调查：
确定潜在原因和整改措施。
6.6紧急情况处理：
确定及时、有效、可行。
6.7GMP审查、自检（内部/外部）：
检查计划、频率、范围和检查深度，确定缺陷程度及后续管理的必要性。
6.8产品年度质量回顾：
对数据的趋势进行选择、分析和评价。
6.9教育和培训：
教育背景、工作经历及习惯；培训频率、范围、有效性以及判断员工接受培训的能力，是否能够可靠地完成操作。
6.10人员操作：
确认严格执行操作标准、规程及控制参数，是否有错误或缺陷。
6.11校验/确认/验证：
确定校验、确认、验证活动的内容、范围和程度（如分析方法、工艺、仪器、设备和清洗方法等）。
6.12取样过程和检验：
过程控制的方法、频率和程度，分析技术的合理性。
6.13环境控制：
评估监控方法、数据及防范措施和验证限度。
6.14厂房/设备/设施/计算机系统：
确认设计合理，性能可靠、适用，维护、维修状况。
6.15清洁卫生：
清洁剂、消毒剂的使用，清洁程序、方法及效果。
题目
质量风险管理规程
文件编号
QMS-QR-0001
版本号：
00
6.16物料和供应商：
物料本身特性及波动、再处理的质量影响；供应商和合同制造商的全面评估（审计，质量协议等）。
6.17稳定性试验：
确定储存、运输条件的差异对产品质量带来的影响。
6.18防护：
确定防护措施和防护用品。
6.19变更：
可行性、采取措施及质量影响。
6.20药物安全监督：
确定不良反应和事件的报告机制和有效性。
6.21委托生产、检验：
准确性、可靠性。
6.22产品发运与召回：
能够追溯和及时召回。
7、质量风险管理流程图
风险管理工具
风险启动
风险评估
风险识别
沟通
风险分析
不可接受
风险评价
风险控制
风险降低
沟通
风险接受
风险审核
沟通
沟通
回顾事件
风险回顾
8、质量风险管理程序：
风险管理是一个标准的系统化管理流程，用以协调、改善与风险相关的科学决策，分为:
风险启动、风险评估、风险控制、风险沟通、
题目
质量风险管理规程
文件编号
QMS-QR-0001
版本号：
00
风险审核、回顾，持续地贯穿于整个产品生命周期，同时风险沟通贯穿于整个风险管理过程。
8.1风险启动：
及时识别并控制产品中潜在的质量风险，降低其发生概率，启动、规划一个质量风险管理工作步骤包括：
8.1.1确定存在的问题或风险，包括潜在性的假设。
8.1.2搜集与风险评估有关的潜在危险、伤害或人体健康影响的背景信息和数据资料。
8.1.3明确决策者如何使用信息、评估和结论。
8.1.4确立领导者和必要的资源。
8.1.4确定风险管理程序的时限和预期结果。
8.2风险评估：
对于确定的风险，风险管理小组以科学知识鉴定其危害源，并对接触这些危害源造成的风险进行评估，包括风险识别（什么可能出现问题？
），风险分析（可能性有多大？
）和风险评价（问题发生的后果是什么（严重性）？
）三个部分。
8.2.1风险识别：
是进行质量风险管理的基础，即根据确定的风险，系统地收集、利用相关信息和经验（如：
历史数据、理论分析、已知的见解、多方意见和、风险承受者的利害关系），来确认存在的风险，指出将会出现的问题，即：
“什么可能出现问题”。
8.2.2风险分析：
是运用有用的信息和工具对已经被识别的风险及其问题进行分析、估计（影响因素、范围、关联、趋势；额外的信息资料；根本原因等），进而确认将会出现问题的可能性有多大？
出现的问题是否能够被及时地发现？
以及造成的后果。
8.2.2.1通过分析每个风险的严重性以及发生的可能性，对风险进行深入的描述，然后在风险评价中综合上述因素确认一个风险的等级。
在整个风险评估过程中，风险分析是最重要的环节，需要有经验的技术人员及质量相关人员共同完成。
题目
质量风险管理规程
文件编号
QMS-QR-0001
版本号：
00
8.2.2.2风险发生的可能性。
发生可能性
第1级
稀少（发生频次小于每十年一次）
第2级
不太可能发生（发生频次为每五至十年一次）
第3级
可能发生（发生频次为每一至五年一次）
第4级
很可能发生（发生频次为约每年一次）
第5级
较常发生（发生频次约为每2-3个月1次）
第6级
经常发生（几乎每次都可能发生）
8.2.2.3风险发生的严重性。
发生严重性
第Ⅰ级
可忽略
第Ⅱ级
微小
第Ⅲ级
中等
第Ⅳ级
严重
第Ⅴ级
毁灭性
8.2.3风险评价：
是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严重性和可能性从而确认风险的等级，划分风险等级应考虑证据的充分性。
8.2.3.1风险标准：
根据风险发生的可能性和严重性，用风险指数矩阵图来综合评价风险的等级。
可能性
严重性
第1级
第2级
第3级
第4级
第5级
第6级
第Ⅰ级
1
2
3
4
5
6
第Ⅱ级
2
4
6
8
10
12
第Ⅲ级
3
6
9
12
15
18
第Ⅳ级
4
8
12
16
20
24
第Ⅴ级
5
10
15
20
25
30
题目
质量风险管理规程
文件编号
QMS-QR-0001
版本号：
00
风险综合指数=危害严重性指数值×危害可能性指数值
风险级别：
低级风险：
1～5；中级风险：
6～10；高级风险：
11～30
8.3风险控制：
对于已经评估过的风险，质量保证室应采取相应的措施，来减少风险，或做出接受风险的决定，使风险降低、达到可接受的水平，用于风险控制的努力程度应与风险级别相适应。
8.3.1风险控制包括风险降低和风险接受两个部分。
风险控制重点：
风险是否在可以接受的水平上？
可以采取什么样的措施来降低、控制或消除风险？
在控制已经识别的风险时是否会产生新的风险？
8.3.2风险降低：
是指针对风险评估中确定的风险，当其风险超过了可接受水平时，所应采取的降低风险的措施，包括：
8.3.2.1降低危害严重性和可能性采取的措施，或提高发现质量风险的能力。
8.3.2.2无法解决的固有风险，要制订应急措施及预防措施。
8.3.2.3风险可以避免或降低，由质量保证室制定详尽的整改、预防措施，并由相关责任部门负责实施、改进，质量保证室跟踪监督其落实情况。
8.3.2.4在实施风险降低措施过程中，有可能将新的风险引入到系统中，或者增加了风险发生的可能性或严重性。
8.3.2.5应在措施实施后重新进行风险评估，以确认和评价可能的风险变化。
8.3.3风险接受：
是指作出是否接受风险的决定。
8.3.3.1风险处于可接受的范围（低级风险），不必做任何处理。
8.3.3.2在实施了降低风险的措施后，对残余风险作出是否接受的决定，如果风险结果不能被接受，应该重新进行风险评估以识别新的风险或者未曾评估过的因素。
8.4风险沟通：
在风险管理程序实施的各个阶段，决策者和相关部门人员应该对进行的程序和管理方面的信息（质量风险的本质、形式、可能性、严重性、可接受性、处理方法、检测能力或其他）进行交换和共享，通过风险沟通能够促进风险管理的实施，使各方掌握更全面的信息从而调整或改进措施及其效果。
8.5风险审核、回顾：
是风险管理流程的最后阶段，应该对风险管理程序的结
题目
质量风险管理规程
文件编号
QMS-QR-0001
版本号：
00
果进行审核，尤其是对那些可能会影响到原先质量管理决策的事件进行审核。
同时结合新的知识和经验进行定期回顾，每年一次。
9、质量风险管理编号：
QR××—××××：
QR代表质量风险（QualityRisk），前两位阿拉伯数字表示年份，后面四位是流水号，以0001开始，例如：
QR11-0001表示2011年的第一个质量风险管理。
10、质量风险管理的方法和工具：
通过提供文件化的、透明的和可以重现的方法来进行质量风险管理并提供科学实用的决策依据。
10.1趋势分析：
平均X，样本标准偏差σ；标准：
X－3σ≤样本≤X＋3σ；异常情况：
连续7点低于或高于均值；连续7点上升或下降；反常（波动成规律）。
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