红霉素明胶微球制备工艺的研究明胶微球.docx

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红霉素明胶微球制备工艺的研究明胶微球

[红霉素明胶微球制备工艺的研究]明胶微球

红霉素明胶微球制备工艺的研究

李桃1，杨帆2，佃少娜1，伍善广2，陈颖2，刘星辰2，傅英梅1

（1.广东省人民医院，广东广州510120；2．广东药学院药科学院，广东广州510006）

摘要：

目的通过正交设计筛选出制备红霉素明胶微球的最佳工艺。

方法用正交实验设计优化红霉素明胶微球制备工艺，通过测定红霉素明胶微球的平均粒径、载药量、包封率，工艺重现性进行研究。

结果红霉素明胶微球的形态圆整，且药物确已包裹在微球中，微球的平均粒径为平均粒径为（14.15±0.20）?

m，载药量（5.83±0.38）％，包封率为（65.70±0.56）％，7～28?

m占总数的90.16%以上，最佳工艺条件重现性良好。

结论本研究获得了制备红霉素明胶微球较满意的工艺。

关键词：

红霉素；明胶；微球

红霉素（Erythromycin）是临床上治疗支原体肺炎、军团菌肺炎的首选药物，但在体内分布广泛有效治疗浓度维持时间短，容易诱发耐药性，且不良反应多。

本研究以明胶为载体材料,通过控制微球粒径使其静脉注射后被肺毛细管床机械性截留、浓集于肺部,又因明胶的不断降解达到缓慢释放药物的作用，从而提高药物的疗效，减少毒副作用。

1实验部分1.1仪器与试药

?

V-7501紫外分光光度计（无锡科达仪器厂），光学显微镜，800型离心机（江苏省江苏金坛市华欧实验仪器厂），电热恒温水浴锅（上杭仪器有限公司），CSB6L－180D超声波清洗器（天津市考德斯科技有限公司）。

红霉素原料（利君集团镇江制药责任有限公司），明胶（分析纯，天津市科密欧化学试剂开发中心），液体石蜡（化学纯，天津市大茂化学试剂厂），司盘－80（中国医药集团上海化学试剂公司），25％戊二醛（分析纯，天津市福晨化学试剂厂），其他试剂均为分析纯。

1.2红霉素明胶微球的制备

根据乳化缩聚法原理，微球在制备过程中，首先药物明胶溶液要与油相形成W/O型乳剂，再经固化等处理方能成球。

将适量红霉素分散于明胶溶液中，并加热至50℃左右，搅拌下滴加至50℃100ml含乳化剂司盘-80的液体石蜡溶液中，乳化10min形成W/O型乳剂后，立即转移至5℃左右的

121

[1]

冰水浴中，待乳剂温度降至10℃以下时，加入一定量的25％戊二醛交联固化，再以异丙醇100ml脱水2h，抽滤，以异丙醇、石油醚洗涤3次，干燥，过筛后得黄色粉末状明胶微球。

考虑到诸多因素对微球形成和质量的影响，本文在预试验的基础上，选取影响微球性质较显著的4个因素作为考察对象，即明胶的浓度、乳化剂的用量、固化时间和搅拌速度，以平均粒径、载药量、包封率为考察指标，根据正交设计试验结果优选出最佳处方工艺条件。

1.3优选后制备工艺重现性的考察

按正交设计试验结果得出的最优处方工艺条件，重复实验3次，通过对各指标的测定，考察微球制备工艺的重现性。

1.4微球载药量及包封率的测定

本实验根据《中华人民__药典》xx年版第二部，采用紫外分光光度法测定微球中红霉素的含量。

精密称取红霉素标准品，用无水乙醇溶解并稀释至1mg/ml，在200～400nm范围内扫描发现在209nm波长处有最大吸收。

而明胶不溶于乙醇，为了进一步证实这一结论，将明胶用无水乙醇浸泡3h，取上清液，在紫外检测无吸收。

因此，实验采用将明胶微球研磨至碎，用无水乙醇超声溶解红霉素，离心后取上清液于209nm处测定样品的紫外吸收光度，以测定微球中红霉素的含量。

1.4.1标准曲线的建立配制红霉素标准品系列浓度，以无水乙醇为空白在209nm波长处测样品的吸收度A，然后对C回归得标准曲线方程C=1.0107A－0.1192，相关系数r=0.9996。

1.4.2微球中红霉素含量的测定精密称取红霉素明胶微球，微球研细，精密称取粉末适量，置25ml量瓶中,加入乙醇适量，超声处理30min后，放冷加乙醇至刻度，摇匀，过滤，在209nm波长处测吸收度，并利用标准曲线求出微球中红霉素含量。

微球载药量＝（微球中红霉素的含量/微球的总重量）×100％微球包封率=（微球中药物总量/投药量）×100%1.5微球形态粒径大小

采用显微计数法考察微球的粒径，每次计数不少于500粒。

2结果

2.1红霉素明胶微球制备工艺的优选

根据预实验考察结果，选取影响微球性质较显著的4个因素作为考察对象，即明胶的浓度（A）、乳化剂的用量（B）、固化时间（C）、搅拌速度（D），以粒径均匀度（S1）、包封率（S2）、载药量（S3）为指标，通过L9（3）正交实验设计优选最佳工艺条件，试验结果如表1和表2所示。

122

4[5]

[4][3]

[2]

表1正交试验的因素和水平表

A（％）

因素水平

明胶浓度

乳化剂用量

固化时间

搅拌速度

60010001400

1152.00.52202.51.03253.01.5

表2正交设计实验与结果

平均粒径

ABCD

/?

m（S1）

包封率（S2）/%

载药量

综合评分

B（ml）

C（h）

D（r/min）

试验号

（S3）/%（S1+S3+S4）

79.3880.9187.8162.5476.9881.6861.2066.1462.35

1111114.99212229.02313337.43421238.005223115.866231214.077313219.568321315.949332119.05质量指标

K12.10203.12227.20K2221.20224.03205.80K3189.69231.84225.99

218.71223.79216.49

59.824.5767.004.8973.007.3851.722.8258.103.0264.353.2639.921.7247.652.5541.891.41

R58.4128.7221.407.30

红霉素明胶微球的质量一般可通过微球的平均粒径、包封率、载药量等指标的加权求和值来衡量，通常加权求和值（S=S1+S2+S3）越大，质量越好[1]。

由表2的实验结果分析表明，影响红霉素明胶微球质量的因素影响顺序为A>B>C>D，最佳实验方案为A1B3C1D2，即明胶浓度为15％，乳化剂用量为3.0ml，固化0.5h，搅拌速度1000r/min。

2.2优选后的制备工艺及其重现性的考察

按照最优工艺制备红霉素明胶微球3批，测定其得到微球的平均粒径分别为（14.15±0.20）?

m，载药量（5.83±0.38）％，包封率为（65.70±0.56）％，7?

28?

m占总数的93.6%以上,说明微球制备

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工艺的重现性良好。

2.3最佳工艺微球形态粒径大小和分布

按最优处方工艺制备的红霉素明胶微球，肉眼观察含药微球为淡黄色粉末，在光学显微镜下观察，红霉素明胶微球呈圆形，表面光滑，不粘连或极少粘连，流动性很好，分布均匀，其粒径及分布情况见表1。

图1红霉素明胶微球粒径分布图

3讨论

根据乳化缩聚法原理制备红霉素明胶微球，其中选择合适的乳化剂、固化剂是很关键的。

在制备红霉素微球过程中，得到稳定的W/O型乳剂很重要，通过预实验，发现以HLB值在5左右时微球的外观、载药量和包封率均较好，故选用司盘80作为乳化剂。

明胶微球常用的固化剂有甲醛与戊二醛，考虑到红霉素的稳定pH为6～8，在pH小于6或大于8时都会迅速降效，而使用甲醛固化，则需要在碱性条件下才能完成，戊二醛只需在中性条件下即可固化完全，故选用25％戊二醛为固化剂。

实验对固化与脱水的先后顺序进行了考察，结果表明，固化脱水的顺序对微球的外观和载药量有显著的影响。

先脱水后固化，微球所结合的水分可被脱水剂迅速带走，所得微球的外观不圆整，故选择先固化后脱水。

实验还发现，搅拌速度与微球的平均粒径有明显的相关性，搅拌速度快，平均粒径小；搅拌速度慢，平均粒径大。

要控制微球粒径在7-15?

m范围,搅拌速度为1000r/min较合适。

通过L9（3）正交实验设计，红霉素明胶微球的平均粒径为（14.15±0.20）?

m，载药量为（5.83

124

4

±0.38）％，为包封率为（65.70±0.56）％,7?

28?

m占总数的93.6%以上，且重现性好。

红霉素的口服吸收不规则、且有肝毒性大等不良反应，本实验研制了肺靶向红霉素微球，以提高药物疗效、减少毒副作用。

作为肺靶向药物关键是控制微球粒径的大小，本实验制备的微球平均粒径为（14.15±0.20）?

m，满足肺靶向微球粒径5?

25μm的范围，但动物体内的相应特性尚待进一步研究证实。

__：

[1]杨帆，谭载友，林茵，等.红霉素聚乳酸微球制备工艺的研究[J].中国现代应用药学杂志，xx，19（4）：

290-292.

[2]国家药典委员会编.中华人民__药典（第二部）[S].北京：

化学工业出版社，xx.222.[3]罗明生，高天惠.药剂辅料大全（第二版）[S].四川：

四川科学出版社，xx.1125.[4]陆彬.药物新剂型与新技术（第二版）[S].：

人民卫生出版社，xx.271.

[5]杨帆，陈一岳，林茵，等.聚乳酸的降解性能及其微球剂的研究[J].中国药房，xx，13

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263-265.

[6]詹国平，黄可龙，谢恩伟.肺靶向硫酸链霉素明胶微球的制备[J].中国医院药学杂志,xx，25

（7）：

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[6]

125

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