厂房清洁消毒效果验证方案.docx
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厂房清洁消毒效果验证方案
厂房清洁消毒效果验证方案
2011年06月
验证方案的起草与审批
验证小组成员
部门
人员
职责
粉针剂车间
李海龙
负责验证方案的组织与实施
粉针剂车间
黄仁春
负责验证方案的拟定、验证报告的起草
设备部
霍育生
负责验证所需仪器、设备的正常运行
QA部
宋新莉
负责验证过程中的监控和取样
QC部
张华
负责验证过程中环境和样品的检测
方案起草
部门
起草人
日期
方案审核
审核
签名
日期
验证委员会进行审阅会签
方案批准
批准人
批准日期
方案实施日期：
1．概述
厂房当按照详细的书面操作规程进行清洁或必要的消毒。
通过采用消毒剂对洁净室的墙面、顶棚、门窗、机器设备、仪器、操作台、车、桌、椅等表面以及人体双手（手套）进行喷洒或擦拭，以及臭氧等熏蒸的方法对空调管道、设备间隙及洁净室的消毒，来控制微生物污染水平，防止微生物在药品生产环境中污染及交叉污染，保证生产环境符合工艺卫生要求，最终保证药品质量。
因此，药品生产企业应根据洁净室洁净度级别的不同，制定出生产区卫生管理规程，并定期进行验证，以确保清洁与消毒灭菌的有效性。
公司粉针剂车间生产区域分为C级洁净区、A/B级洁净区。
2．验证目的
2.1本企业根据洁净室洁净度级别的不同，制定出了洁净室的清洁、消毒规程，现对其进行验证，证实生产区按臭氧消毒及甲醛熏蒸规程、卫生管理规程清洁消毒后，洁净室的尘埃粒子与微生物指标符合要求，从而保证工艺卫生、防止污染。
以确保厂房清洁与消毒的有效性，满足生产工艺需要。
2.2对厂房清洁消毒的周期进行确认。
2.3对C级容器具、清洁工具的存放有效期进行确认。
3．风险评估
按照《质量风险管理规程》，并从清洁和消毒的综合因素出发，确定风险识别。
经验证小组人员对厂房清洁消毒效果验证过程进行风险评估，对存在的质量风险提出预防和纠正措施建议，具体见下表1：
表1：
FMEA记录
风险
因素
风险
影响
现有控制措施
可能性
严重度
检
测
性
风险优先数
风险级别
预防措施
消毒剂的
配制
配制浓度
错误
消毒效力差，不能杀灭微生物
建立了清洁剂和消毒剂管理规程，并进行了培训
5
3
3
45
高
对程序进行验证，在规定的配制浓度下进行试验
消毒前的
清洁
未按SOP清洁
残留的污垢与清洁剂致使消毒剂失效
建立了生产区卫生管理规程和相关清洁SOP
4
3
3
36
高
对相关文件建立和培训进行确认
人员操作
未按SOP操作
未达到消毒
效果
进行了《微生物知识》和《清洁剂和消毒剂管理规程》等培训
5
3
3
45
高
对相关文件建立和培训进行确认
消毒剂的存放期、容器清洁及除菌过滤
消毒剂受到微生物污染
环境或产品受到微生物污染
已规定容器清洁消毒方法和除菌过滤，以及消毒剂的有效期
4
3
3
36
高
对相关文件建立和培训进行确认
厂房与设施及净化空调系统
运行出现
偏差
影响洁净度
建立了系统的操作SOP和维护保养规程，并进行了运行确认
2
4
3
24
中
对相关文件建立和培训进行确认，并确认空调系统运行正常。
臭氧消毒及甲醛熏蒸
操作出现
偏差
影响消毒效果
建立了臭氧消毒及甲醛熏蒸操作规程
2
4
3
24
中
对相关文件建立和培训进行确认
培养基的灵敏度、无菌试验、仪器的检定
检测出现OOS
数据不能作出正确判断
已有相应SOP
3
3
4
36
高
对检测设备的操作文件、仪器检定情况的确认，对人员培训
评估人：
根据风险评估，我们拟定了如下验证内容。
4．验证标准
4.1《药品生产验证指南》（2003年版）
4.2《中国药典》（2010年版）
5．验证范围
5.1本方案适用于粉针剂车间洁净区C级、B级、B级局部A级区域的清洁消毒。
5.2本方案适用于洁净区C级、B级、B级局部A级的清洁消毒程序及实际效果的评价。
《生产区卫生管理规程》（SOP-02-SC-001/01）（见附件1）
《洁净厂房臭氧消毒标准操作规程》（SOP-02-C-008/01）（见附件1）
《洁净厂房甲醛熏蒸标准操作规程》（SOP-02-C-007/01）（见附件1）
6．验证周期
6.1当消毒剂的使用浓度发生变更时或新的消毒剂被使用时。
6.2《生产区卫生管理规程》、《洁净厂房臭氧消毒标准操作规程》、《洁净厂房甲醛熏蒸标准操作规程》作重要修改时。
6.3清洁程序定期监控的数据有负面趋势时应进行再验证。
6.4周期性的再验证,一般最长时间不超过3年。
7．验证职责
7.1验证委员会
7.1.1负责验证方案的审批。
7.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案的顺利实施。
7.1.3负责验证数据及结果的审核。
7.1.4负责验证报告的审批。
7.1.5负责再验证周期的确认。
7.1.6验证委员会主任负责验证证书的签字批准。
7.2验证小组
7.2.1负责验证方案的起草和验证实施。
7.2.2负责验证数据、记录及结果的收集、整理。
7.2.3负责起草验证报告，报验证委员会批准。
7.3设备部
7.3.1.负责组织所需仪器、设备的验证。
7.3.2负责设备的维护保养。
7.3.3.负责验证所需设备和HVAC系统、水系统及其他公用工程系统正常运行及维护保养。
7.3.4.负责生产辅助设施和公用工程系统的操作和清洁。
7.4质量管理部
7.4.1负责验证方案的审核。
7.4.2负责验证所需试剂、试液等的准备。
7.4.3负责取样及对样品的检验并发放检验报告。
7.4.4负责验证证书发放，验证的文档管理。
7.5粉针剂车间
7.5.1负责合理安排验证生产人员。
7.5.2负责验证的相关工作。
8．验证前提条件
8.1验证中使用的文件是最新版本并已生效。
见附件3
8.2参与验证实施人员都已接受相应的岗位培训（GMP知识、微生物知识、人员进出洁净区更衣程序、生产区卫生管理规程、工艺规程、设备操作规程、岗位标准操作规程等），并定期进行。
见附件4
8.3本次验证在《粉针剂车间厂房与设施及净化空调系统验证》、《纯化水系统验证》、《注射用水系统验证》、《纯蒸汽系统验证》《压缩空气系统验证》安装运行确认完成后开始验证工作。
8.4相关试验用仪器、培养基、试液的准备。
见附件6
9．验证方案的起草与审批
验证方案由验证小组起草，验证委员会进行审阅会签，质量副总进行批准。
10．验证时间（表2）
序号
验证内容
开始时间
完成时间
1
C级、A/B级洁净区的清洁消毒
年月
年月
11．验证内容
11.1消毒剂消毒
11.1.1消毒剂种类见下表（表3），通过消毒剂对使用对象喷洒或擦拭，以达到杀灭微生物的目的。
消毒剂名称
所使用对象
75%乙醇
直接接触药品的设备容器表面、手部、物料传入消毒、设备操作台面等
0.1%新洁尔灭溶液
地漏、地面、顶棚、墙面、操作台、车、门窗、设备外表面等
1.5%来苏尔溶液
地漏、地面、顶棚、墙面、操作台、车、门窗、设备外表面等
11.1.2洁净区操作人员按照《清洁剂和消毒剂管理规程》配制、使用消毒剂。
单月消毒剂为1.5%来苏尔溶液、75%乙醇。
双月消毒剂为0.1%新洁尔灭溶液、75%乙醇。
（配制方法见附件2）
11.2臭氧消毒
11.2.1通过对在一定的时间内各洁净室达到规定的臭氧浓度来确定臭氧的杀菌效果。
消毒设备：
臭氧发生器。
11.2.2确认内容：
臭氧消毒已进行，臭氧发生器的最低开机时间符合SOP要求。
11.3甲醛消毒
11.3.1在一定条件下让其蒸发产生气体来达到熏蒸灭菌的目的。
甲醛熏蒸灭菌后室内环境中必须作残留量检测。
11.3.2确认内容：
甲醛熏蒸灭菌已进行，熏蒸操作的环境温度、湿度、用量、熏蒸时间符合SOP要求。
11.3清洁消毒效果的检测方法
11.3.1清洁效果的验证方法采用尘埃粒子检测法。
11.3.2消毒/灭菌效果的验证方法主要为微生物污染剂杀灭效果试验和表面污染试验等。
11.3.2.1微生物（沉降菌）污染剂杀灭效果试验
11.3.2.1.1事先准备沉降菌的培养基平皿，布置在洁净室有代表性的房间和气流扰动最小的地方。
11.3.2.1.2消毒灭菌后，收集培养皿，无菌操作将培养基内的菌落移入培养基皿，经37℃48小时培养，观察长菌情况，培养基同时做阳性对照（即必须有细菌生长）。
若没有细菌生长，则判定合格。
11.3.2.2表面污染试验
11.3.2.2.1培养皿接触法：
（RodacPlate法）最为简单，但仅适用于平的表面，盘内灭菌的琼脂（通常直径为50mm）直接与设备表面接触，然后加盖在预定时间内和规定温度下进行培养，用肉眼对微生物计数并识别，如必要还得鉴别菌种。
11.3.2.2.2棉球擦抹法：
消毒结束后，对洁净室内的机械表面内部及缝隙间、墙壁、窗台等表面的一定面积，用事先经过灭菌的生理盐水、精制水或缓冲液，湿润适当大小的灭菌脱脂棉充分擦试，然后放入广口瓶，加一定量浸出液振摇，再对浸出液进行菌的培养。
11.4棉签取样法
11.4.1取样面积：
25cm2/棉签
11.4.2取样人员用经过灭菌处理的0.9%无菌氯化钠溶液润湿经过灭菌处理的棉签，并将其靠在溶剂瓶上挤压，以除去多余的溶剂；将棉签按在取样表面上，用力使其稍弯曲，按图A，平稳而缓慢地擦拭取样表面。
在向前移动的同时将其从一边移到另一边。
擦拭过程应覆盖整个表面。
翻转棉签，按图B，让棉签的另一面也进行擦拭。
但与前次擦拭移动方向垂直，见下图：
A图B图
C.擦拭完毕后，将棉签放入试管中，并加盖密封。
D.向试管中加入10ml灭菌后的0.9%无菌氯化钠溶液，振摇10分钟。
E.空白样品的制备：
按以上第二步湿润棉签，将棉签直接放入试管并加盖密封。
F.取样完成后，在试管上注明有关取样信息、编号，并做好取样记录。
样品送质量控制部进行检测。
11.4.3检测方法：
将取样后脱脂棉放入广口瓶中，加一定量的浸出液（10ml0.9%无菌氯化钠溶液）充分振摇10分钟，按微生物检查法进行检测。
同时做空白对照试验。
11.5验证实施
11.5.1操作人员按照《生产区卫生管理规程》分3次对各洁净级别的洁净区进行清洁、消毒。
每次清洁消毒完毕后进行4天连续监测。
现场QA应对清洁消毒后的洁净区进行监测取样，取样时间分别间隔24小时、48小时、72小时、96小时，并将现场测试的洁净区监测结果填写于记录中（见附件8）。
（验证时间安排如下表4）
表4：
洁净室清洁消毒效果的验证实施具体时间安排
验证次数（周期）
洁净区清洁消毒时间
（C级、A/B级洁净区）
监测时间
1
月日
月日—月日
2
月日
月日—月日
3
月日
月日—月日
11.5.2监测取样内容及频次
11.5.2.1按尘埃粒子检测方法进行洁净度检测，连续4天监测主要洁净区洁净度情况，应符合规定。
11.5.2.2用培养皿接触法在主要洁净间的天花板、墙壁、地面各取样培养。
11.5.2.3用棉球擦拭法在主要洁净间的墙角、机械表面、窗台等各取样培养。
11.5.2.4按沉降菌测试方法进行沉降菌检测，连续4天监测主要洁净区沉降菌情况，应符合规定。
11.5.2.5洁净室清洁消毒效果监测项目、取样点及取样时间如下表5，共进行三个周期。
表5：
洁净室清洁消毒效果每个周期监测项目
清洁消毒后
每个周期内监测取样时间
洁净室清洁消毒效果监测项目
悬浮
粒子
表面菌
（接触碟法）
表面菌
（棉球擦拭法）
沉降菌
浮游菌
C级
A/B级
C级
A/B级
C级
A/B级
C级
A/B级
C级
A/B级
24小时后
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
48小时后
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
72小时后
√
√
√
√
√
96小时后
√
√
√
√
√
取样点
※
主要洁净区
※主要洁净间的墙壁、地面及C级清洁抹布（地面抹布）
※主要洁净间的墙角、机器表面及C级容器具（不锈钢桶内底角）、地漏、水池
※
主要洁净区
※
主要洁净区
注：
①“√”表示进行取样操作。
②“主要洁净区”是指分装间、轧盖间、器具清洗间、工卫间、男更洁净衣间、工衣清洗间、瓶塞清洗间、穿无菌衣间。
11.6评定标准
11.6.1洁净区微生物监测的静态标准如下（表6）：
洁净度
级别
沉降菌（φ90mm）
cfu／0.5小时
浮游菌（φ90mm）
cfu/m3
表面微生物
cfu/25cm2
A级
＜1
＜1
＜l
B级
＜1
＜5
＜5
C级
3
100
＜25
11.6.2洁净区悬浮粒子监测的标准如下（表7）：
洁净度级别
悬浮粒子最大允许数/立方米
静态
≥0.5μm
≥5.0μm
A级
3520
20
B级
3520
29
C级
352000
2900
11.6.3验证合格标准
洁净室清洁消毒效果验证的三个周期的监测结果均应符合表6、表7中的规定（指主要洁净区洁净度的各项指标）。
若（C级洁净区监测96小时、A/B级洁净区监测48小时）监测结果均合格，则C级、A/B级洁净区的清洁消毒有效期可分别确定为72小时、36小时；对C级容器具清洗后存放有效期可确定为72小时；对C级卫生工具清洗后存放有效期可确定为72小时。
12．偏差处理
将验证过程发现的所有偏差记录在“偏差调查处理表”（附件9），并由验证小组提出解决方案，由验证委员会审核和批准偏差解决方案及其实施。
13．风险的接收与评审
经分析，对上一步判断的关键性风险和非关键性风险采取的初步风险控制措施，若经检查确认符合要求，则其相应的风险可降至为可接受风险（附件10）。
14．验证结果评审和结论
验证小组负责收集各项验证、试验结果记录，根据验证、试验结果起草验证报告，报验证委员会。
验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论（附件11），确认再验证周期。
对验证结果的评审应包括：
14．1验证试验是否有遗漏？
14．2验证试验过程中对验证方案有无修改，修改原因、依据以及是否经过批准？
14．3验证记录是否完整？
14．4验证试验结果是否符合标准要求？
偏差及对偏差说明是否合理？
是否需要进一步补充试验？
15．方案修改记录
修改章节
名称
修改结果
提出人
提出日期
批准人
批准日期
在执行过程中，本方案若有必要修改，应由验证小组提出，经验证委员会批准后方可执行，并记录在案。
16．附件
附件1生产区卫生管理规程
附件2洁净室消毒剂的配制方法
附件3验证使用文件
附件4人员培训检查记录
附件5相关验证情况的确认
附件6试验条件
附件7清洁效果目检记录
附件8洁净区现场监测结果
附件9偏差调查处理表
附件10风险的接受与评审
附件11验证结果评定表
附件12培训记录表
升级会员 