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所有黑色素瘤的约50%包藏一种在BRAF中活化的突变［Curtin等2005;Lee等2011;
Maidonado等2003］。
原发性黑色素瘤的特点与某种BRAF突变明显关联包括在诊断时浅表扩散和结节病理组织学亚型，存在有丝分裂，存在单一或隐匿原发，躯干定位和较年轻年龄小于50岁）［Long等2011］。
现在已被开发抑制BRAF的化合物和是高度临床有效。
两个选择性BRAF抑制剂在III期研究
中已被对达卡巴嗪化疗测试，显示改善总生存OS维罗非尼（PLX4032,Zelboraf,RochePharma
AG,Germany）是一个口服突变体BRAF高选择性和竞争性抑制剂。
BRAF在黑色素瘤（BRIM-3）
III期研究在有BRAFV600E突变体转移黑色素瘤患者中比较维罗非尼（960mg口服每天2次）
与达卡巴嗪（1000mg/m2每3周静脉）作为一线治疗［Chapman等2011］。
对维罗非尼反应率为48%和对达卡巴嗪5%与在维罗非尼臂中位无进展生存（PFS）5.3个月与之比较达卡巴嗪臂
中为1.6个月危害比（HR）0.26;95%可信区间（CI）0.20-0.33,p<0.0001］。
最近，报道了更新生存数据［Chapman等2012］;用维罗非尼治疗患者中位随访12.5个月后和对随机化至达卡
巴嗪为9.5个月，维罗非尼臂总生存［OS］为13.6个月与之比较达卡巴嗪比9.7个月（HR0.70,
95%CI0.57-0.87,p<0.001）。
在最后分析时25%左右患者曾交叉至维罗非尼臂，可能低估用
维罗非尼生存获益。
与2011年初始发表结果（48%）比较用维罗非尼总反应率［ORR］较高（57%）
但是初始发表时并非所有患者对反应评估是可评价的。
完全缓解（CR）率也较高（5.6%）和约
51%患者有部分缓解（PR）o伴随维罗非尼最频2级和以上不良事件（AEs）是关节痛（21%）,皮疹（18%）,疲乏（13%）,脱发（8%）,光敏性（12%）,恶心（8%）和腹泻（5%）o皮肤鳞状细胞癌（SCC）角化棘皮瘤（KA）或两者均发生在18%患者，但在所有病例，只需要简单切除。
在38%患者为
毒性需要中断给药或调整。
达拉非尼［Dabrafenib］（GSK2118436）注：
2013年被FDA批准，是突变体BRAF的一个可逆性选择性抑制剂。
最近发表III期研究（BREAK-3结果［Hauschild等2012］，患者有既往未治疗过，
不能切除的III或IV期BRAFV600E突变的黑色素瘤被随机化（3:
1）至达拉非尼（150mg口服每天2次）或达卡巴嗪（1000mg/m2静脉每3周）.达拉非尼被证实显著改善PFS和反应率超过
达卡巴嗪有可接受的安全性图形。
对达拉非尼中位PFS为5.1个月而达卡巴嗪为2.7个月（HR0.3095%,CI0.18-0.53,p<0.0001）。
对达拉非尼的总反应率［ORR］为53%（PR50%和CR3%）和对达卡巴嗪为19%o未报道生存数据。
伴随达拉非尼常见2级和以上AEs为角化过度（12%）,头痛（5%）,发热（11%）,关节痛（5%）,和皮肤乳头状瘤（24%）o有趣的是，尽管与维罗非尼是相同类型药物，鳞状皮肤癌/角化棘皮瘤［SCC/KA］（6%和光敏性（3%）的发生率达拉非尼与维
罗非尼比较似乎较低。
但是，达拉非尼引起28%患者发热（所有级别），是用维罗非尼不常观
察到的副作用。
在临床试验中曾评价两种非选择性BRAF抑制剂。
索拉非尼［Sorafenib］是一种靶向BRAF,
CRAF血管内皮生长因子，血小板衍生生长因子受体（PDGFR）c-KIT,Flt-3和RET口服小分
子多激酶抑制剂。
曾在II/III期研究测试单药治疗或与化疗（卡铂[carboplatin]/紫杉醇[paclitaxel]
和达卡巴嗪）联合但未能显示改善总生存[OS][Eisen等2011;Hauschild等2009;McDermott
等2008]。
RAF-265是另一个小分子突变体/野生型BRAF和VEGFR的多激酶抑制剂。
在一项I期研究中，RAF-265在BRAF突变体黑色素瘤中伴反应率16%和在BRAF野生型黑色素瘤为
13%[Sharfman等2011]。
由于剂量限制血液学毒性,将被评价调整给药案[ClinicalTrials.govidentifier：
NCT00304525]。
MEK是靶向BRAF下游的另一个治疗药。
曲美替尼[Trametinib]（GSK1120212）注：
2013年5月
被美国FDA批准，是一个口服小分子MEK1和MEK2选择性抑制剂[Gilmartin等2011]。
最近报道用MEK抑制剂曲美替尼第一项III期研究[Flaherty等2012]。
有晚期BRAF突变体黑色素
瘤患者以2:
1比值被随机接受或曲美替尼（2mg口服）每天1次或用达卡巴嗪（1000mg/m2）
或paclitaxel（175mg/m2）每3周化疗。
曲美替尼组中位PFS为4.8个月与之比较化疗组为1.5
个月（HR0.45,95%CI0.33-0.63,p<0.001）。
尽管交叉在6个月时曲美替尼组总生存[OS]率
81%和化疗组为67%（HR0.54,95%CI0.32-0.92,p=0.01）。
伴随曲美替尼最常见2级和以上副作用是皮疹（27%），疲乏（9%），腹泻（6%）和周边水肿（5%）但对患者的大多数不严重。
与BRAF抑制剂治疗相反，用曲美替尼未曾报道继发性皮肤肿瘤。
曲美替尼组约9%患者发生眼
毒性（大多数1或2级）。
视力模糊是最常见眼不良事件（4%）;只有1例患者法身3级脉络膜
视网膜病变但是可逆性。
曲美替尼组有14例患者（7%）射血分量减低和2例患者由于归咎于曲美替尼的3级心脏毒性永久终止治疗。
司美替尼[Selumetinib（AZD6244）是一种MEK1和MEK2的选择性非-ATP竞争性抑制剂[Yeh等2007]。
一项不能切除III/IV期黑色素瘤患者中II期研究比较司美替尼与替莫唑胺[temozolomide],不能改善PFS但研究人群不是选定对BRAF/NRAS突变[Kirkwood等2012]。
在总体人群中，在6例（5.8%）患者接受司美替尼和9例（9.4%）替莫唑胺组患者观察到客观反应。
有BRAF突变患者中，司美替尼和替莫唑胺组间客观反应相似份别11.1%和10.7%）。
130
例死亡后进行致死亡时间（TTD分析提示用替莫唑胺比用司美替尼TTD改善份别369天相比
284天）但无统计显著性（HR1.351,95%CI0.95-.93，双侧p=0.099）。
探索用司美替尼未改
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