恶性黑色素瘤的各种靶向药物治疗.docx

1、恶性黑色素瘤的各种靶向药物治疗恶性黑色素瘤的各种靶向药物治疗 摘要：转移黑色素瘤是最具挑战性的恶性病治疗之一和往往有差预后。直至近期，全身治 疗选择有限， 反应率差和无生存益处。 但是， 通过靶向治疗和免疫治疗转移黑色素的治疗瘤 已发生革命性变化；BRAF抑制剂，维罗非尼vemurafenib，和抗细胞毒T-淋巴细胞抗原4抗 体，易普利单抗 Ipilimumab ，是第一批药物被证实有生存获益。尽管这些治疗的成功，大 多数患者最终进展， 和研究进入反应和耐药性机制， 合理地设计联合治疗和评价这些药物在 辅助情况中的转移是至关重要的。关键词： BRAF 抑制剂，皮肤，免疫治疗，易普利单抗，黑色素

2、瘤，突变引言 在最近几十年恶性黑色素瘤的发生率稳定地增加。 美国估计在 2012 年将有 76,250 例新黑色 素瘤被诊断和预计 9180 例死于此病 Siegel 等 2012 。早期被检出的皮肤黑色素瘤通常通过外 科切除治愈， 但一部分患者经受淋巴结或远处复发。 转移黑色素瘤被认为是最具挑战性的恶 性病治疗之一和伴有差预后；中位生存时间范围从 8至18个月取决于亚期Balch等2009。直至最近， 对转移黑色素瘤患者唯一被批准的全身治疗选择限于达卡巴嗪 dacarbazine ， DTIC 和白介素(IL-2)。对细胞毒化疗和细胞因子治疗反应率低。达卡巴嗪反应率约 10%与中位反应时间4

3、 -个月Chapman等1999; IL-2有16%的相似反应率，但5%实现持久完全缓解Atkins 等 2000。一项 30 项 III 期试验化疗与激素或基于免疫治疗联用分析发现用联合治疗反应率 增加，毒性也增加，和与单独达卡巴嗪比较总生存 (OS没有改善Eggermont和Kirkwood ,2004 ; Eggermont和Schadendorf, 2009。在过去2年，两个新药，抗细胞毒 T淋巴细胞抗 原4(CTLA-4单克隆抗体易普利单抗和 BRAF抑制剂维罗非尼，在转移黑色素瘤患者随机对照试验中改善生存和已被批准治疗 Chapman等2011; Hodi等2010; Robert

4、等2011。这些药物正在作为单药治疗或联合治疗在临床情况范围进一步评价。 本文总结对转移黑色素瘤新颖治疗临床发展，包括分子学靶向治疗和免疫 -调节药物，和讨论它们如何使用可能在临床实践中优化改善对这个挑战性实体肿瘤类型的结局。在晚期黑色素瘤中靶向治疗现已鉴定致癌基因体细胞基因突变，与临床病理学特征一起定义不同的黑色素瘤患者亚组Garnett 等 2004; Curtin 等 2005。相关基因和信号传导通路包括 RAS/RAF/MEK/ERK 有丝分裂原的活化蛋白质(MAP)激酶通路，c-KIT(CD117,磷酸肌醇3激酶(PI3K)/ AKT/哺乳动物雷帕 霉素靶点(mTOR)通路和GNAQ

5、/GNA11，和在以下节中讨论。表 1中总结了黑色素瘤亚型中常见致癌基因突变。RAS/RAF/MEK/ERK MAP 激酶通路是皮肤黑色素瘤病理发生的中心。当构成性活化时，促进 细胞增殖，生存和侵袭Hocker等2008。在黑色素瘤中此通路主要驱动物是 BRAF突变体。活化的BRAF蛋白质引起随后磷酸化和 MEK的激活，接着ERKBRAF在2002年第一次描述恶性黑色素瘤 BRAF突变Davies等2002。恶性黑色素瘤的一半以上BRAF突变的发现强烈提示致癌性潜能。在文献中曾描述超过 40种不同的BRAF突变Garnett 和Marais , 2004。最常见体细胞 BRAF突变发生在外显子

6、-15和涉及在密码子 600谷氨酸取 代缬氨酸(V600E)Cheng 等 2011; Davies 等 2002; Long 等 2011。V600K 和 V600G/R 突变较 不常见和分别代表约 16%和3%的BRAF突变Davies等2002; Long等2011.表1+在不同黑色素瘤亚型中常见突变的怙算频数一黑色素瘤类型常见基因突变AftBRAF -50% |Davies2002； Cheng等2011； Lui$2UIlV6M)E 0%V60DK 16%6(H)GR 3%NRAS 20% God等Jkoh尊肢端需膜c-KIT 10% Curtin*2006$ Jiang*2OO8)

7、BRAF NRAS 10%*葡萄膜GNAQ - 45% |Onkui等 NWX； rAn Runmuih”疵等GNA11 60% OnkenVftn RAHmMlonk等朴！所有黑色素瘤的约 50%包藏一种在 BRAF中活化的突变Curtin等2005; Lee等2011 ;Maid on ado等2003。原发性黑色素瘤的特点与某种 BRAF突变明显关联包括在诊断时浅表 扩散和结节病理组织学亚型， 存在有丝分裂，存在单一或隐匿原发， 躯干定位和较年轻年龄 小于 50 岁)Long 等 2011。现在已被开发抑制 BRAF的化合物和是高度临床有效。两个选择性 BRAF抑制剂在III期研究中已被

8、对达卡巴嗪化疗测试， 显示改善总生存 OS维罗非尼(PLX4032, Zelboraf, Roche PharmaAG, Germany)是一个口服突变体 BRAF高选择性和竞争性抑制剂。 BRAF在黑色素瘤(BRIM-3)III期研究在有BRAF V600E突变体转移黑色素瘤患者中比较维罗非尼 (960 mg 口服每天2次)与达卡巴嗪(1000 mg/m2每3周静脉)作为一线治疗Chapman等2011。对维罗非尼反应率 为48%和对达卡巴嗪 5%与在维罗非尼臂中位无进展生存 (PFS)5.3个月与之比较达卡巴嗪臂中为1.6个月危害比(HR) 0.26; 95%可信区间(CI) 0.20-0

9、.33, p 0.0001。最近，报道了更新 生存数据Chapman等2012;用维罗非尼治疗患者中位随访 12.5个月后和对随机化至达卡巴嗪为9.5个月，维罗非尼臂总生存OS为13.6个月与之比较达卡巴嗪比 9.7个月(HR 0.70,95% CI 0.57-0.87, p 0.001)。在最后分析时25%左右患者曾交叉至维罗非尼臂， 可能低估用维罗非尼生存获益。与 2011年初始发表结果(48%)比较用维罗非尼总反应率ORR较高(57%)但是初始发表时并非所有患者对反应评估是可评价的。完全缓解 (CR)率也较高(5.6%)和约51%患者有部分缓解(PR)o伴随维罗非尼最频 2级和以上不良事

10、件(AEs)是关节痛(21%),皮疹 (18%),疲乏(13%),脱发(8%),光敏性(12%),恶心(8%)和腹泻(5%)o皮肤鳞状细胞癌(SCC) 角化棘皮瘤(KA)或两者均发生在18%患者，但在所有病例，只需要简单切除。在 38%患者为毒性需要中断给药或调整。达拉非尼Dabrafenib(GSK2118436)注：2013年被FDA批准，是突变体 BRAF的一个可逆性选 择性抑制剂。最近发表 III期研究(BREAK-3结果Hauschild等2012，患者有既往未治疗过，不能切除的III或IV期BRAF V600E突变的黑色素瘤被随机化 (3:1)至达拉非尼(150 mg 口服每 天2

11、次)或达卡巴嗪(1000 mg/m2静脉每3周).达拉非尼被证实显著改善 PFS和反应率超过达卡巴嗪 有可接受的安全性图形。 对达拉非尼中位 PFS为5.1个月而达卡巴嗪为2.7个月(HR 0.30 95% , CI 0.18-0.53, p 0.0001)。对达拉非尼的总反应率 ORR为 53%(PR 50%和 CR 3%) 和对达卡巴嗪为19%o未报道生存数据。伴随达拉非尼常见 2级和以上AEs为角化过度(12%), 头痛(5%),发热(11%),关节痛(5%),和皮肤乳头状瘤(24%)o有趣的是，尽管与维罗非尼是 相同类型药物， 鳞状皮肤癌/角化棘皮瘤SCC/KA(6%和光敏性(3%)的

12、发生率达拉非尼与维罗非尼比较似乎较低。但是，达拉非尼引起 28%患者发热(所有级别)，是用维罗非尼不常观察到的副作用。在临床试验中曾评价两种非选择性 BRAF抑制剂。索拉非尼Sorafenib是一种靶向 BRAF,CRAF血管内皮生长因子，血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) c-KIT, Flt-3和RET口服小分子多激酶抑制剂。 曾在 II/III 期研究测试单药治疗或与化疗 (卡铂 carboplatin/ 紫杉醇 paclitaxel和达卡巴嗪)联合但未能显示改善总生存 OSEisen等2011; Hauschild等2009; McDermott等2008。RAF-265是另一个小

13、分子突变体 /野生型BRAF和VEGFR的多激酶抑制剂。在一项 I期研究中，RAF-265在BRAF突变体黑色素瘤中伴反应率 16%和在BRAF野生型黑色素瘤为13%Sharfman 等 2011。由于剂量限制血液学毒性,将被评价调整给药案 ClinicalTrials.gov identifier ： NCT00304525。MEK是靶向BRAF下游的另一个治疗药。曲美替尼 Trametinib(GSK1120212)注：2013年5月被美国FDA批准，是一个口服小分子 MEK1和MEK2选择性抑制剂Gilmartin等2011。最近 报道用MEK抑制剂曲美替尼第一项 III期研究Flahe

14、rty等2012。有晚期BRAF突变体黑色素瘤患者以2:1比值被随机接受或曲美替尼 (2 mg 口服)每天1次或用达卡巴嗪(1000 mg/m2)或paclitaxel(175 mg/m2)每3周化疗。曲美替尼组中位 PFS为4.8个月与之比较化疗组为 1.5个月(HR 0.45, 95% CI 0.33-0.63, p 0.001)。尽管交叉在 6个月时曲美替尼组总生存 OS率81%和化疗组为67% (HR 0.54, 95% CI 0.32-0.92 , p = 0.01)。伴随曲美替尼最常见 2级和以 上副作用是皮疹 (27%)，疲乏 (9%)，腹泻 (6%)和周边水肿 (5%)但对患者

15、的大多数不严重。与 BRAF抑制剂治疗相反，用曲美替尼未曾报道继发性皮肤肿瘤。 曲美替尼组约9%患者发生眼毒性 (大多数 1 或 2 级)。视力模糊是最常见眼不良事件 (4%);只有 1 例患者法身 3 级脉络膜视网膜病变但是可逆性。曲美替尼组有 14 例患者(7%)射血分量减低和 2例患者由于归咎于 曲美替尼的 3级心脏毒性永久终止治疗。司美替尼Selumetinib(AZD6244)是一种MEK1和MEK2的选择性非-ATP竞争性抑制剂Yeh 等 2007 。一项不能切除 III/IV 期黑色素瘤患者中 II 期研究比较司美替尼与替莫唑胺 temozolomide,不能改善 PFS但研究人群不是选定对 BRAF/NRAS突变Kirkwood等2012。在总体人群中， 在 6例(5.8%)患者接受司美替尼和 9例(9.4%) 替莫唑胺组患者观察到客观反 应。有BRAF突变患者中，司美替尼和替莫唑胺组间客观反应相似 份别11.1%和10.7%)。130例死亡后进行致死亡时间(TTD分析提示用替莫唑胺比用司美替尼 TTD改善份别369天相比284天)但无统计显著性(HR 1.351, 95% CI 0.95 -.93，双侧 p = 0.099)。探索用司美替尼未 改