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抗菌药在儿童中的合理应用

复旦大学附属华山医院传染病科抗生素研究所张永信（200040）

感染性疾病是儿童中最常见的疾病，抗菌药仍是儿童最常用的药物，儿科各专科的医师都需选用，因此合理应用抗菌药物是儿科医师的重要基础，应熟练掌握。

然而，在儿童中规范应用抗菌药比成人确有更多的难处，主要表现在：

①儿科感染作为发热性的疾病，其鉴别诊断的范围虽然比成人小得多，但从病史、体检、实验室等辅助检查各方面获得阳性结果从而作出诊断的难度常较大。

②规范收集临床标本，明确感染病源诊断的难度大，即使作痰培养、中段尿培养都有相当难度。

③国内缺少小儿致病菌耐药长期监测的专科资料，难以指导临床合理选药。

④某些抗菌药在儿童中应用的资料不全，常不能明确可否使用或明确具体用药方案，不良反应的发现也较成人困难。

⑤病家对规范用药不能完全接受，增加了医务人员的压力。

面对现况，更需要在规范用药上下功夫。

一.小儿常见致病菌及其药敏

国内大系列关于儿童常见致病菌的种类及其药敏的论文很少，更缺乏相应细菌耐药性监测网络定期发布的信息，因此难以全面系统的归纳。

总体上，从城市儿科医院收集的标本测定结果看，常见致病菌及其药敏状况与成人有许多相似之处，少数致病菌存在特异。

革兰阴性菌的比例约60％，超过阳性菌。

革兰阴性菌中肠杆菌科细菌超过三分之二，其中一半以上为大肠杆菌，常是呼吸道分泌物、尿和伤口分泌物培养最多见的细菌。

三分之二的大肠杆菌对氨苄西林呈耐药，对一代、二代和某些三代头孢（噻肟）的耐药率可超过40%。

与成人相似，对β－内酰胺酶抑制剂复合剂、碳青霉烯类和阿米卡星非常敏感，但对环丙沙星的耐药率很低，这与儿童中忌用氟喹诺酮类抗菌药有关。

至于克雷伯菌属、变形杆菌、肠杆菌属、沙雷菌等对上述抗菌药的敏感率一般比成人为高。

近十余年腹泻患儿大便培养以志贺菌属最多见，以往鼠伤寒杆菌比例增多的状态已改变，志贺菌属对氨苄西林、一代头孢、庆大霉素、磺胺等耐药明显，对部分三代头孢、氨曲菌等的耐药率也见增长（12.5～50%）,对头孢他定、阿米卡星等仍很敏感。

肠杆菌科细菌所以耐药，产

作者：

复旦大学附属华山医院传染病科抗生素研究所副所长教授博导院医学教育研究中心主任卫生部合理应用抗菌药监测中心和中国医院协会药事专委会顾问

生超广谱β－内酰胺酶（ESBLS）是一重要原因，其中以克雷伯菌属、大肠杆菌

属产酶率为突出，产酶率可达40％以上，这与药敏结果相符，即对酶抑制剂复合剂、碳青霉烯类等呈高度敏感，对头孢高度耐药。

嗜血杆菌属、卡他莫拉菌的培养条件特殊，规范获取标本要求严，因此，这些细菌所占的比例仅约十分之一，要比实际比例为低。

流感杆菌对复方磺胺的耐药率高，其产酶率已比十年前增高（近30%）,因此，对氨苄西林的耐药率也近30%。

对二代头孢的敏感率见下降，尤其有10～20％对头孢克罗耐药。

对氯霉素敏感，而对三代头孢、阿奇霉素、美罗培南等碳青霉烯类极为敏感。

绝大多数卡他莫拉菌产酶，对二代、三代头孢、阿莫西林/克拉维酸、大环内酯类、SMZ-TMP等敏感。

成人中极为常见的铜绿假单胞菌在儿童中致病明显为少。

在阑尾炎脓液标本中常可分离到，但对头孢他定、四代头孢、碳青霉烯类、头孢哌酮/舒巴坦、庆大霉素等极敏感。

不动杆菌、产碱杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等其他非发酵菌在儿科尚未成为重要致病菌。

革兰阳性菌的比例稍比成人高（约40%）。

分离到的葡萄球菌中以凝固酶（－）葡萄球菌为多，这与成人中以金葡菌为多不同，而耐甲氧西林菌株也以凝固酶（－）葡萄球菌（MRCNS）为高（约70％），耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的比例（约15％）明显低于成人（60～80%）。

MRSA和MRCNS对万古霉素、替考拉宁、全部敏感，对利福平、磷霉素耐药率低。

大多MRSA对SMZ-TMP敏感，但MRCNS大多对SMZ－TMP耐药。

大多数甲氧西林敏感的葡萄球菌对耐酶青霉素、头孢、氨基糖苷类、新大环内酯类、克林霉素、磷霉素、利福平、SMZ-TMP等敏感。

肠球菌属多来自尿路，以粪肠球菌为多。

对万古霉素、替考拉宁全敏感，对氨苄西林、呋喃妥因也较敏感。

肠屎球菌较耐药。

肠球菌对庆大霉素的耐药率见增长。

肺炎球菌中值得重视的是耐青霉素的肺炎球菌（PRSP）和不敏感菌株（PISP）。

虽然PRSP目前仅≥10％，但PISP的比例高，不少城市已超过50～60%。

PSSP对青霉素、头孢等均敏感，但对大环内酯类、林可霉素类耐药率已增高。

PISP、PRSP对三代、四代、头孢、万古霉素、碳青霉烯类、利福平非常敏感，但出现耐三代头孢的个别菌株。

其他链球菌属绝大多数为A组β溶血性链球菌，对青霉素、头孢菌素、酶抑制剂复合剂、林可霉素类很敏感，但常对大环内酯类耐药。

对于儿科厌氧菌、支原体、衣原体、真菌的临床分离资料缺乏。

二．合理用药的基本原则

1．严格治疗性与预防性用药的适应证卫生部颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》（以下简称《指导原则》）所强调的基本原则中，首先围绕应用抗菌药有无指征。

对于治疗性用药，《指导原则》强调：

“诊断为细菌性感染者”或“由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染”方为应用抗菌药的指征。

而“诊断不能成立者，以及病毒性感染者”，均无指征。

这对临床提出了明确的用药要求。

为此，临床医师必须提高确诊细菌及其他致病微生物所致感染的能力，并能依据患者的临床表现、有关化验等辅助检查结果及流行病学资料排除病毒性感染可能。

对于预防性应用的指征以及用药方案，在《指导原则》中规定得更为具体。

将内科、儿科领域“预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起感染”、“预防在一段时间内发生的感染”和“原发疾病可以治愈或缓解者”预防用药可能有效等三种情况可列为指征。

例如在流脑流行期，应用有效抗菌药物预防脑膜炎球菌所致的流脑；预防用药防止A组溶血性链球菌感染所致的风湿热复发，大肠杆菌与肠球菌所致的孕妇菌尿症等。

《指导原则》同时指出一系列不宜常规预防应用抗菌药物的情况，包括病毒性感染、昏迷、休克等。

对外科预防用药的要求很明确，即“预防手术切口感染，以及清洁―污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染”。

因此清洁手术因“手术野无污染，通常不需预防用抗菌药物”，仅对某些特定情况才考虑预防用药，包括手术范围大、时间长、污染机会多；重要脏器手术或异物植入术；高龄或免疫缺陷者等高危人群施行手术。

2．尽早确定致病原针对性选择抗菌药《指导原则》强调“尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物”，这是合理用药的关键所在，故要求“有条件的医疗机构，住院病人必须在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果”。

目前虽然不少医院已广泛开展细菌培养，但标本留取不规范，培养技术不严格，培养及药敏结果尚未结合患者临床表现予以科学评价。

规范收集相应标本作病原培养、鉴定及药敏测定是明确致病原最基本的途径。

根据标本阳性结果可选择针对性强、抗菌作用优的抗菌药，以获满意疗效。

涂片、染色检查常在即时获得有价值的病原诊断结果。

病原培养结果可靠，但需花费时间，常在数天后才能获得病原诊断结果，然后再调整用药方案。

病原体培养阳性并非就是感染，或一定是该病原菌感染。

需依据感染部位、病人临床表现的特点以及病人不同病理、生理特点来综合分析。

尤其是要对细菌培养阳性的结果仔细分析，不能简单地按其药敏测定结果随便用药。

细菌反复培养为同一种病原体，病人又有感染的表现，可诊断为致病病原菌；而如果病人无感染表现，虽细菌培养阳性，或重复培养结果反复变化，则可能为污染菌或正常菌群。

如果标本来自密闭腔，如：

血液、脑脊液、浆膜腔液检出细菌，排除操作污染可能，即可诊断为致病病原菌，而本来即有正常菌群寄植的部位标本培养阳性，就要辨别是正常菌群，还是引起感染的病原菌。

依据感染部位和病人临床表现的特点，正确判断致病菌性质，这也是确定致病原的重要途径，有助于尽早选用有效的用药方案，对于危重感染患者尤为重要。

临床医生应重视不断提高判断病原的本领，例如严重细菌感染患者出现迁移性脓肿，多考虑由金葡菌、消化链球菌、类杆菌等引起，因为金葡菌产生的透明质酸，消化链球菌与类杆菌产生的肝素酶有助于细菌扩散入血；如感染部位有气体产生，组织缺血坏死，脓液恶臭常示由厌氧菌所致；脓液呈带荧光的黄绿色示绿脓杆菌感染；感染组织坏死、周缘呈黑色提示为产黑类杆菌感染；慢性窦道、脓液似豆渣常为结核性病变；厌氧菌感染伴溶血性黄疸要考虑为产气荚膜杆菌所产生的α毒素所致。

这些判断病原的经验，需在实践中不断积累。

在未获得病原培养结果前，或培养阴性时或病情危重时，应参考经典权威著作介绍的经验疗法，根据感染部位、患者的病史与临床特点，结合本地区病原流行病学资料与耐药状况，针对最可能的致病原，决定首选药、可选药，这乃是针对致病原合理应用抗菌药最实用的途径（表1）。

在《指导原则》的第四部分“各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗”一章作了部分描述，例如社区获得性肺炎、细菌性脑膜炎，对临床应用具很高的实用价值。

3．根据抗菌药的特性选择最佳方案《指导原则》指出“按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药”。

作者体会即选用针对致病菌具强大抗菌活性、在感染部位的药物浓度高，对患者又是安全的品种，就能获满意疗效。

那么各种抗菌药最突出的特性如何确定呢？

一般从以下三方面分析，归纳出其他品种难以与之相比的、临床实用价值大的特性，临床上选用时即可发挥其最突出的特性。

3.1．独特的抗菌特点。

可从药物的抗菌谱确定各品种独特的抗菌特点。

例如，万古霉素与去甲万古霉素对各种革兰阳性菌，特别是耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐甲氧西林表葡菌（MRSE）和肠球菌具强大的抗菌活性，作用优于其他所有品种。

国内至今未出现耐万古霉素或耐去甲万古霉素的MRSA和MRSE，故临床上治疗严重的葡萄球菌或肠球菌感染，包括MRSA、MRSE所致的各种感染，万古霉素与去甲万古霉素理所当然列为首选药。

又如，第三代头孢菌素中，头孢他啶对绿脓杆菌的作用最强，其次为头孢哌酮；氨基糖苷类中以妥布霉素对绿脓杆菌的作用突出，其次为庆大霉素。

因此，通常将头孢他啶或/和妥布霉素作为绿脓杆菌严重感染的首选方案；而对耐头孢他定、耐庆大霉素的绿脓杆菌感染，又得分别选用亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类和异帕米星、阿米卡星等耐氨基糖苷钝化酶的品种。

必须强调的是，单纯从药物的抗菌谱有时并不能发现独特的抗菌特点，而应从作用类似的药物比较中予以明确。

如亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类虽然抗菌谱极广，对需氧菌与厌氧菌、革兰阳性菌与阴性菌均具强大抗菌作用，单从抗菌谱而言，该组药物用于病原菌不明的感染，确实通常能奏效，但极容易造成指征难以严格控制。

因为第三、四代头孢菌素、β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、头霉素类、氧头孢烯类具有类似抗菌谱，完全可作为选用药；某些老品种的联合用药方案如哌拉西林加庆大霉素或阿米卡星也能显示一定的疗效，而碳青酶烯类用于“病原菌不明的感染”易造成滥用，加速细菌耐药性的产生。

深入分析可见碳青霉烯类的独特之处应定位于对各种纯化酶包括超广谱β-内酰胺酶非常稳定，优于现有的其他品种，故其适应证主要用于革兰阴性产酶菌、多重耐药菌为主的严重感染、混合感染、院内感染和免疫缺陷者感染，应将这一最重要的特点用于临床。

3．2．在感染部位药物浓度高且维持一定时间。

抗菌药的吸收、分布、代谢、排泄等药动学特点直接影响药物在感染部位的浓度高低和决定抗菌杀菌的持续时间。

大多数抗菌药在血供丰富的组织及尿、浆膜腔中的浓度可达有效水平，故这些部位的细菌感染易于控制。

但在血供差的组织或有生理屏障的部位，药物浓度较低，如骨、脑脊液、前列腺等。

临床医生应熟悉哪些抗菌药可达有效水平，在选药时必须考虑。

例如：

克林霉素、林可霉素、磷霉素、环丙沙星、依诺沙星等在骨组织中浓度较高，超过常见致病菌的抑菌浓度；氯霉素、磺胺药（SD、SMZ、TMP）、甲硝唑、培氟沙星、氧氟沙星、拉氧头孢、氟康唑、氟胞嘧啶、异烟肼、利褔平等很容易透过血脑屏障，多数青霉素类及头孢菌素类药物、美罗培南、环丙沙星、氨曲南、万古霉素类、阿米卡星等也较易透过血脑屏障；而氟喹诺酮类、红霉素、SMZ、TMP、四环素等药物在前列腺组织中的浓度较高。

3．3．对患者安全。

特别对小儿、肝功能或肾功能不全者更应考虑药物的安全性。

例如治疗多重耐药的革兰阴性杆菌败血症，可选用亚胺培南等碳青霉烯类抗菌素。

但患者若是肾功能不全者或有中枢神经系统疾患史者，则应选用该组药物中引起抽筋等中枢神经系统不良反应发生率显著为低的品种如美罗培南，而不宜选用亚胺培南。

4．科学地给药（途径、剂量、次数、疗程、联合用药）

“根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案”包括：

①给药途径：

轻症感染可口服，能口服的不必注射给药。

重症感染及全身性感染先予静脉给药，病情好转后及时改为口服，应纠正“凡抗菌药都静滴”的错误观点。

②剂量：

重症感染和药物不易达到的部位的感染，其剂量宜大，采用治疗剂量高限;而治疗单纯性下尿路感染可用较小剂量，即治疗剂量低限。

③次数：

青霉素类、头孢菌素类等β－内酰胺类、红霉素、克林霉素等“时间依赖性”抗菌药应一日多次给药;而氟喹诺酮类、氨基糖苷类等“浓度依赖性”抗菌药可一日给药一次，除非严重感染时可一日多次给药。

④疗程：

疗程决取于感染的种类，可依据《指导原则》第四部分“各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗”的规定。

⑤联合用药必须严格掌握适应证：

即病原菌不明的严重感染，包括免疫缺陷者严重感染;单一抗菌药不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染;单一抗菌药不能控制的重症感染如败血症、感染性心内膜炎;病原菌易产生耐药的长程治疗如结核病、深部真菌感染;及借助其协同作用的联合用药以提高疗效或减少剂量降低毒副反应。

应纠正“一律联合用药治疗感染”的错误倾向。

根据作用机理，抗菌药可分为四类：

①繁殖期杀菌剂如β－内酰胺类、万古霉素与去甲万古霉素、磷霉素等。

②静止期杀菌剂如氨基糖苷类、多粘菌素等。

③快效抑菌剂如四环素类、大环内酯类、氯霉素类与林可霉素类。

④慢效抑菌剂如磺胺药、环丝氨酸等。

第一、二类联合常可获协同作用，原因为第一类药物破坏了细菌的细胞壁，利于第二类联合药物进入胞内作用于靶位。

第一类与第三类联合有发生拮抗的可能，因后者迅速抑制细菌生长使之处于静止状态，从而减弱前者的杀菌作用。

临床上必须合用时，可间隔给药，使二组药物的峰浓度先后出现以减少拮抗的可能。

第三、四类合用常获相加，第二、三类合用常呈相加或协同作用。

临床上联合用药可获良效的方案有：

①金葡菌严重感染的联合用药常选用头孢唑啉或氯唑西林加万古霉素或利福平，利福平加万古霉素。

MRSA严重感染的用药方案中应含万古霉素。

②肠球菌严重感染可选氨苄西林、青霉素或万古霉素加链霉素或庆大霉素。

③草绿色链球菌性心内膜炎选用青霉素加链霉素或庆大霉素。

④革兰阴性杆菌严重感染选用哌拉西林或第二、三代头孢菌素加氨基糖苷类，或选用β－内酰胺类与酶抑制剂联合。

⑤结核病选用异烟肼、链霉素与利福平联合，或异菸肼、利福平与吡嗪酰胺联合。

⑥深部真菌严重感染可选用两性霉素B加氟胞嘧啶。

值得强调的是，多数细菌感染只需用一种有效的抗菌药，联合用药仅在上述适应证时才采用，且大多都以二联足以控制感染。

三联、四联除结核病或其它特殊情况时，一般不轻易应用。

5．抗菌药在新生儿中的应用

新生儿抗菌药的药理特点：

①体内酶系统不成熟，影响药物代谢灭活。

②肾功能发育不全，经肾排泄的药物清除减缓。

③血浆白蛋白与药物结合能力低，游离药物浓度高。

④胞外液容量大，药物清除相对缓慢，清除半减期延长。

这些因素大多使血药浓度增高，毒性反应增多。

抗菌治疗原则①宜选用安全有效的杀菌剂如青霉素类、头孢菌素等。

②剂量应按体重计算。

新生儿的药动学过程随日龄而变化，故应按日龄调整剂量与用药方案。

③避免使用毒性明显的药物如氨基糖苷类、氯霉素、多粘菌素、万古霉素、呋喃类、四环素类、磺胺药等。

必须应用时，应作血药浓度监测。

氟喹诺酮类不宜选用。

④避免肌注给药。

三．儿童感染性疾病的经验用药

在未获得病原培养结果前，或培养阴性时或病情危重时，可参考儿童感染性疾病的经验用药（表1）。

表1.儿童感染性疾病的经验用药

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