生物技术制药精要.docx

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生物技术制药精要

《生物技术制药》前言关于生物技术

生物技术（）也叫做生物工程（）是当代新技术革命主要领域之一，它的兴起是由于70年代中期基因工程的出现，到目前已在各国迅猛发展，不仅提供了不少新的产业，并对人类社会所面临的许多问题起着重要作用。

就学科内容来说，生物技术是以基因工程为主导，以发酵工程为基础，还包括酶工程、细胞工程、生化工程，随着生物科学的发展，有衍生出第二代、第三代的蛋白质工程、抗体工程、海洋生物技术等。

就产业来说，它涉及制药工业、化学工业、食品工业、环境保护、农作物育种与病虫害防治、能源开发等。

生物技术既是新兴领域，19世纪以来发展迅速，又有着悠久的历史，公元前几千年，人们就开始酿酒和制醋。

本门课程主要讲述生物技术在制药工业中的应用，重点是基因工程、抗体工程、酶工程以及细胞工程在制药工业中的应用。

第一章绪论

一、概述

1、生物药物泛指包括生物制品在内的生物体的初级和次极代谢产物或生物体的某一组成部分，甚至整个生物体用作诊断和治疗疾病的医药品。

生物制品是指用细菌疫苗制成的供预防、治疗和诊断特定传染病的药品。

2、生物技术制药采用现代生物技术人为地创造一些条件，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的医药品。

3、生物技术药物采用重组技术、单克隆抗体技术或其它生物新技术研制的蛋白质、治疗性抗体或核酸类药物。

4、生物技术以生命科学为基础，利用生物体（或生物组织、细胞及其组分）的特性和功能，设计构建具有预期性状的新物种或新品系，并与工程相结合，利用这样的新物种（品系）进行加工生产，为社会提供商品和服务的一个综合性技术体系。

5、生物技术的内容基因、细胞、酶、发酵、生化、蛋白质、抗体、糖链工程和海洋生物技术。

6、生物技术的相关学科

生物学（微生物学、分子生物学、遗传学）化学（生物化学、无机、有机、分析、物理化学）工程学（化学工程、电子工程）医学、药学、农学。

7、生物技术的应用

（1）、医药

1977年出现第一个重组的生长激素抑制因子后，美国成立了第一家遗传工程公司—，进行小牛和小猪的生长激素的开发研究，与其他公司合作开发了干扰素，从此以后出现许多生物技术公司，1981年第一个诊断用单克隆抗体首先在美国上市。

利用基因治疗人类疾病的技术取得了突破性进展，原来用于治疗单基因缺陷的遗传病的治疗技术，现在已快速扩展到癌症、爱滋病、乙型肝炎、心血管病，此外，诊断试剂、酶试剂、动植物医药产品、核酸类药物也取得了很大进展。

（2）、农业转基因动植物的新品种，大幅度提高产量和质量。

（3）、食品氨基酸（天冬氨酸、半胱氨酸），有机酸（苹果酸、酒石酸），做食品添加剂，香料，葡萄糖，果糖，淀粉酶。

（4）、工业农药、香料、饲料、工业酶、有机酶、皮革工业脱毛软化、丝绸脱胶、加酶洗衣粉。

（5）、环境净化利用微生物或酶处理废物和废水。

（6）、能源微生物发酵产甲烷—沼气。

二、生物技术发展简史生物技术是人类对生物资源（微生物、动植物）的利用、改造并为人类服务的技术，它的发展已有几千年的历史，将其发展过程按技术特征可分为三个阶段。

1、传统生物技术阶段出现在公元前几千年，直到20世纪30年代，主要是酿造技术，当时人们只知道酿造技术，但不知道这些技术的内在原因，1680年出现了显微镜，人们才知道有微生物的存在，1857年用实验方法证明了酒精发酵与酵母菌有关，并最终确征为酶，到此才揭开了发酵现象的奥秘。

该阶段的产品：

乳酸、酒精、丙酮、丁醇、柠檬酸、淀粉酶。

该阶段生产的特点：

过程简单，大多数属于兼气发酵或表面培养，生产设备要求不高，产品化学结构简单，属于初级代谢产物。

2、近代生物技术阶段

20世纪40年代，第二次世界大战的爆发，急需疗效好、毒副作用小的抗细菌感染药物，出现了青霉素，产量低，产品价格昂贵，随着发酵新技术的出现，又相继发现了链霉素、红霉素、金霉素等药物。

该阶段的主要产品：

抗生素、维生素、甾体、氨基酸；食品工业的工业酶制剂、食用氨基酸、酵母、啤酒；化工业的酒精、丙酮、丁醇、沼气；农林业的农药；环境保护业的生物治理污染。

该阶段生物技术的特点：

（1）、产品类型多，初级（氨基酸、酶、有机酸）；次级（抗生素）；生物转化（甾体）。

（2）、生物技术要求高，纯种、无菌、通气、产品质量要求也高。

（3）、生产设备规模大，500立方米，2000立方米。

（4）、技术发展速度快，青霉素，200单位每毫升，8万单位每毫升，形成了交叉学科生化工程。

3、现代生物技术

标志，1953年美国和英国的共同提出了的双螺旋结构，揭开了生命科学划时代的一页，此后，又相继出现了一系列新发现和新进展，遗传中心法则，破译遗传密码，基因重组，单克隆抗体，测序。

产品见表1-1。

动植物细胞培养技术。

该阶段产品种类很多，胰岛素、干扰素、生长激素等。

该阶段生物技术的内容包括：

（1）、重组技术及其它转基因技术；

（2）、细胞和原生质体融合技术；

（3）、酶或细胞的固定化技术；

（4）、植物脱毒和快速繁殖技术；

（5）、动物细胞大量培养技术；

（6）、动物胚胎工程技术；

（7）、现代发酵技术（高密度发酵、连续发酵、新型发酵技术）；

（8）、现代生物反应工程和分离工程技术；

（9）、蛋白质工程技术；

（10）、海洋生物技术。

三、医药生物技术新进展

近10年是生物技术迅速发展的时期，主要有四个方面的进展。

1、基础研究不断深入重组，新基因的克隆和基因表达调控的研究全面展开，分子生物学理论和技术两大体系已基本完成，生物学中的中心法则所体现的遗传信息的转移规律奠定了遗传工程的理论基础，有关基因表达的各种研究结果又丰富和发展了中心法则，测序，为对付不治之症提供了可能性。

人类基因组计划的研究目标就是要定位所有的基因和测定它们的核苷酸序列，人类基因组大约有10万个基因，30亿个核苷酸对，完成这项研究是一项空前浩大的工程，它的实施对人类了解自身和医学发展有划时代的意义。

与疾病相关的基因有约5000个，一些重要的遗传病基因已被分离并测序。

3、新产品不断出现

自20世纪80年代以来，仅美国、日本开发的生物新技术新药物便达200多

种，大都是重组蛋白质药物和重组药物。

世界范围内，销路最好的生物技术药物，临床应用时间比较长，疗效比较好，毒副作用比较小，干扰素，抗病毒、抗癌，有种属特异性，动物干扰素对人无效，最初收集大量血液，提取白血球再与诱导物作用来生产，现在用基因重组技术把干扰素基因插入大肠杆菌来生产。

白介素与机体免疫功能有关，白介素-2促进淋巴细胞分化增殖。

乙型肝炎疫苗，预防乙肝。

集落刺激因子，可减轻化疗时副作用，可用于爱滋病、白血病。

肿瘤坏死因子，可损伤癌细胞。

研制更新一代的药物和更新的应用方法，集落刺激因子和白介素的基因构建到酵母细胞中，使之产生融合蛋白质，药效增强。

生产方法从利用重组的微生物生产转向利用动植物来生产蛋白质类药物，构建新型多价活疫苗。

3、新试剂、新技术不断出现

细胞工程及基因工程的应用产生了新的医疗技术—细胞移植和基因治疗。

细胞移植用于骨髓移植，治疗白血病、淋巴病，免疫缺陷，再生障碍性贫血及放疗、化疗后的肿瘤病人，基因治疗目前仍在实验阶段，可用于遗传病、癌症、爱滋病的治疗，心脏内直接注入外来基因，两三周长出新血管，关键点是如何将有用基因引入靶组织中，并使之在合适的地方、合适的时间表达合适量的活性多肽或蛋白质。

生物试剂的开发，单克隆抗体，专一性强，由鼠源性转向人源性，应用：

基础研究，诊断，体内显像定位，食品和环境检测，体内治疗和导向治疗。

工业上利用单抗进行亲和层析高效纯化天然基因工程基因，单抗可与放射性核素、酶、荧光素标记技术相结合，用于检测和治疗。

病毒、细菌、寄生虫和某些肿瘤的诊断，免疫学，激素、酶和环境污染因子的检测，显像定位，单抗与抗癌药物偶合后，减少副作用，加大药量。

4、新型生物反应器和新分离技术不断出现

传统：

搅拌式生物反应器改进：

塑料袋、填充床、气升式、流化床、固定床、袋式、膜式、中空纤维、固定化培养。

搅拌形状改进：

浆式、棒式、船帆式、笼式通气。

1000升。

四、我国的医药生物技术

我国起步晚，20世纪80年代初，把生物技术定为科技和产业发展的重要新领域之一，85年制定了生物技术发展政策，89年制定了90—2000年和2020年发展纲要。

20世纪70年代，起步时是固定化酶的研究，固定化细胞，80年代初期，开发研究乙型肝炎基因工程疫苗，基因工程干扰素，国内投入大量资金建立30个生物技术领域国家重点实验室，可生产活性多肽类药物、干扰素、白介素、心钠素等多种生物药物。

我国研制许多单克隆抗体诊断试剂盒—病原微生物，人体免疫系统，抗肿瘤相关抗原，人口控制方面。

抗生素，基因工程技术对抗生素的合成和结构修饰研究分离出一些酶，改造抗生素结构，获得了新品种，诊断用酶，试剂盒，酶电极。

蛋白质工程，人胰岛素，人尿激酶原，葡萄糖异构酶。

发酵工程，氨基酸、多糖、工艺优化，控制，后处理。

海洋生物技术，利用研究海洋生物—提取活性物质。

药用、保健。

生化工程，生化反应工程，分离工程，反应器。

细胞培养，人参细胞大量培养，利用细胞生产药物。

五、医药生物技术发展展望

20世纪生物技术是科研阶段，产业初期。

21世纪将进入大规模产业化，研究成果转变成产品。

三大类药物：

生物、化学、中药。

发展比较迅速的医药生物技术有四个领域：

1、利用新发现的人类基因，开发新型药剂完成人类基因组计划会发现许多新基因，而且很多与疾病有关或直接参与疾病的形成，找到了目的基因—也就是需要修复的基因可以帮助我们利用基因工程来寻找新药或基因治疗的方法，21世纪5070%的新药来自基因工程的研究。

2、新型疫苗的研制疫苗在许多疾病的预防、治疗中起着其他药物无法代替的作用，现在正在进行爱滋病及20多种基因型癌症疫苗的研制，用于防治癌症、爱滋病、关节炎、贫血、骨质疏松、百日咳、乙肝等疾病。

3、基因工程活性肽淋巴因子，生长因子，激素，酶，都属于活性多肽。

由两条以上肽链组成，很强的生物活性，常以微量存在于人体（基因工程方法生产）应用：

（1）在体外和离体研究中作为细胞培养补充剂

（2）基础研究对象

（3）作为研究其他现象（免疫）的一种辅助剂

（4）诊断剂

（5）生物治疗的研究开发脑啡肽、胃肠肽。

4、其他疾病早期诊断，，单克隆抗体转基因材料外源基因在植物中表达，脑啡肽，干扰素，生长激素，转血红蛋白基因的烟草植物生产人造血浆。

第二章生物药物概论生物药物，包括生物技术药物和原生物制药。

第一节生物药物的来源、特性、分类与制备正常机体之所以能保持健康状态，具有抵御和自我战胜疾病的能力，正是由于生物体内部不断产生各种与生物体代谢紧密相关的调控物质，如蛋白质、酶、核酸、激素、抗体、细胞因子等，通过它们的调节作用使生物体维持正常的机能。

根据这一特点，我们可以从生物体内提取这些物质作为药物，它们既具有很高的疗效，毒副作用有很小，因此，生物制药是很有前景的一个领域。

一、生物药物的来源

1、生物药物的定义

生物药物是指运用生物学、医学、生物化学等的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、体液等，综合利用物理学、化学、生物化学、生物技术和药学等学科的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。

2、生物药物的原料来源天然的生物材料：

人体、动植物、微生物和各种海洋生物。

随着生物技术的发展，有目的人工制得的生物原料成