冻干粉针车间冻干机再验证方案.docx
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冻干粉针车间冻干机再验证方案
南京长澳制药有限公司
冻干机再验证方案
方案号：
设备型号：
出厂编号：
设备厂家：
验证部门：
验证地点：
验证时间：
起
草
起草人/日期：
审
核
部门经理/日期：
质控部经理/日期：
验证主管/日期：
工程总监/日期：
批
准
批准人/日期：
一、验证方案
1.验证背景
2.验证目的
3.方案依据及相关文件
4.验证小组职责分工及培训
5.验证方案实施所需条件
6．设备维修保养情况
7.设备变更情况情况
8.计量器具校准情况
9.验证内容
10.偏差/变更处理原则
11.方案拟实施时间
12．验证报告编写及释放原则
二、验证报告
1.验证情况概述
2.验证目的
3.方案依据及相关文件
4.验证小组职责分工及培训
5.设备基本情况
6．设备维修保养情况
7.设备变更情况情况
8.计量器具校准情况
9.验证内容
10.偏差/变更处理
11.验证结论
12.总体评价
三、原始记录
1验证背景
冷冻干燥机是由制冷系统、真空系统、加热系统、电器仪表控制系统所组成。
主要部件为干燥箱、凝结器、冷冻机组、真空泵、加热/冷却装置等。
它的工作原理是将被干燥的制品先冻结到共熔点温度以下，然后在真空条件下使制品中的固态水份（冰）直接升华成水蒸气，从制品中排除，使制品干燥。
冻干结束后，通过小推车将制品转移到轧盖缓冲翻瓶轨道，随后通过液压系统压塞，使半加塞的制品压为全加塞再通过轨道，输送到轧盖机轧盖。
冷冻干燥机的过滤器的更换周期为三个月，在每次更换前及使用后都会做起泡点测试，从而保证冻干机内的进风洁净度能够满足生产和工艺的要求。
安装在冻干粉针车间的LYO-13型冻干机和LYO-15型冻干机于2009年8月通过再验证，设备运行状态良好，根据设备验证及再验证管理规程，需进行再验证。
此冻干机的主要技术参数为：
（1）冻干机所能达到的温度为（-55℃，80℃）；
（2）冷凝器降温所能达到的最低温度为-80℃；
（3）冻干机真空度由一个标准大气压降至10Pa的时间≤40min；极限真空度为≤1Pa；真空泄漏率≤0.002Pa.L/s；
（4）13型冻干机最大捕水量≥290kg，15型冻干机最大捕水量≥330kg。
2验证目的
通过对LYO-13型冻干机及LYO-15型冻干机密封性能测试、板层升温与降温测试、冷凝器降温测试、真空泄漏率测试、捕水量测试、臭氧灭菌效果测试、板层温度均匀性的测试，验证该设备能否符合GMP要求，满足生产及工艺的需要。
3方案依据及相关文件
3.1药品生产质量管理规范（2010年修订）；
3.2药品GMP指南-无菌药品；
3.3冻干机操作及维护保养标准操作程序；
3.4冻干机清洁标准操作程序；
3.5本次验证所需的支持文件和SOP，为验证过程的操作、检测方法和可接受标准提供依据和支持。
4验证小组职责分工及培训
4.1职责分工
在验证方案实施前，成立验证小组，确立组长负责制，明确验证小组成员的职责分工（见表1）。
表1.验证小组成员职责分工表：
所在部门
姓名
职务
职责分工
工程部
奚红军*
设备主管
起草验证方案和报告，负责小组协调工作及验证方案的培训及复核
工程部
李成忠
维修班长
负责验证内容的具体实施
生产部
盛道东
主机
负责设备操作及记录填写
质控部
吕金玲
QA
负责验证过程中的监督及取样
质控部
曹宇
QC
负责验证过程中的具体实施
注：
姓名后面打“*”者为验证小组组长
4.2培训内容：
4.2.1验证小组成员职责分工；
4.2.2冻干粉针车间冻干机再验证方案；
4.2.3取样方法；
4.2.4冻干粉针车间冻干机岗位操作SOP；
4.2.5药品GMP指南-无菌药品相关内容。
4.3培训记录
培训内容
冻干粉针车间冻干机再验证方案等
培训时间
授课人
参加培训人员签名
4.4结论与评价
5验证方案实施所需条件
设备名称
型号
设备编号
设备基本参数
是否在设计
参数内使用
（Y/N）
冻干机
12030405001
所能达到的温度为（-55℃，80℃）
冻干机
12030405002
所能达到的温度为（-55℃，80℃）
5.1结论与评价
6设备维修保养情况
设备名称
设备型号
主要维修内容
主要更换部件
是否验证
7设备变更情况
设备名称
设备型号
变更时间
主要变更内容
是否验证
8计量器具校准情况
序号
名称
编号
校正周期（年）
下次校正日期
1
温度巡检仪
TT071361
1
2013.06.20
9验证内容
9.1密封性测试：
9.1.1操作：
对冷凝器制冷，冷凝器温度降至-40℃以后，对冷凝器抽真空，3min后打开蘑菇阀（蝶阀），冻干箱抽真空到10Pa，关闭蘑菇阀（蝶阀），开始计时（0min），继续对冷凝器抽真空，保持10min后观察冻干箱真空度减少值。
9.1.2可接受标准：
冻干箱真空度减少值≤10Pa。
表2.密封性测试记录表：
0min（Pa）
10min（Pa）
真空度减少值（Pa）
可接受标准
是否合格（Y/N）
10
≤10Pa
操作人/日期：
复核人/日期：
9.1.3结论与评价：
9.2板层降温测试：
9.2.1操作：
设定板层温度为-55℃，计算板层从室温降至-40℃的时间；并记录板层降温所能达到的最低温度。
9.2.2可接受标准：
板层从室温降至-40℃的时间≤180min；板层降温所能达到的最低温度为-55℃。
表3.板层降温测试记录表：
降温时间（min）
可接受标准
是否合格（Y/N）
最低温度（℃）
可接受标准
是否合格
（Y/N）
≤180min
-55℃
操作人/日期：
复核人/日期：
9.2.3结论与评价：
9.3板层升温测试：
9.3.1操作：
设定板层温度为80℃，计算板层从-40℃开始升温到20℃的所用的时间；并记录板层加热所能达到的最高温度。
9.3.2可接受标准：
板层从-40℃加热到20℃的时间≤60min；板层加热所能达到的最高温度为80℃。
表4.板层升温测试记录表：
升温时间（min）
可接受标准
是否合格（Y/N）
最高温度（℃）
可接受标准
是否合格
（Y/N）
≤60min
80℃
操作人/日期：
复核人/日期：
9.3.3结论与评价：
9.4冷凝器降温测试：
9.4.1操作：
设定冷凝器温度为-80℃，计算冷凝器从室温降至-50℃的时间；并记录冷凝器降温所能达到的最低温度。
9.4.2可接受标准：
冷凝器从室温降至-50℃的时间≤30min；冷凝器降温所能达到的最低温度为-80℃。
表5.冷凝器降温测试记录表：
降温时间（min）
可接受标准
是否合格
（Y/N）
最低温度（℃）
可接受标准
是否合格
（Y/N）
≤30min
-80℃
操作人/日期：
复核人/日期：
9.4.3结论与评价：
9.5板层温度均匀性测试：
9.5.1操作：
将温度巡回检测仪（10个温度探头）的温度探头均匀分布在冻干箱内的第2,4,6,8,10层，每块层板上放置2个，分别位于层板的左边和右边，使温度探头与层板表面接触，选择-40℃、0℃和30℃为温度测试点，每个温度点维持大约30分钟，按设备标准操作程序运行，测试温度恒定20min后，记录每层板两点间的温差和板层间的温差。
9.5.2可接受标准：
每层板两点间的温差≤±1℃；板层间的温差≤±1℃。
9.5.3温度探头位置示意图：
第2,6,10层温度探头第4,8层温度探头
说明：
上图方框分别为冻干机的外壁和内壁，黑点为温度探头，且每个温度探头离内壁
的距离均为10cm。
表6.板层温度均匀性测试记录表：
指定温度
板层
左边（℃）
右边（℃）
板层温差
-40℃
2
4
6
8
10
板层间温差
0℃
2
4
6
8
10
板层间温差
30℃
2
4
6
8
10
板层间温差
操作人/日期：
复核人/日期：
9.5.4结论与评价：
9.6真空泄漏率测试：
9.6.1操作：
将冷凝器制冷到-50℃，冻干箱加热至35℃，抽真空，计算真空度由一个标准大气压降至10Pa的时间；继续抽真空1h，并记录极限真空度；当达到极限真空（≤1Pa）时，关闭蘑菇阀，停止真空泵进行保压30min，测算真空泄漏率。
9.6.2可接受标准：
真空度由一个标准大气压降至10Pa的时间≤40min；极限真空度为≤1Pa；真空泄漏率≤0.002Pa·L/s（真空泄漏率=泄漏压差×容器体积/保压时间）。
表7.真空泄漏率测试记录表：
下降
时间（min）
可接受标准
是否
合格
（Y/N）
极限
真空（Pa）
可接受标准
是否
合格
（Y/N）
保压后
压力（Pa）
真空
泄漏率
（Pa·L/s）
可接受标准
是否
合格
（Y/N）
≤40min
≤1Pa
≤0.002
（Pa·L/s）
操作人/日期：
复核人/日期：
9.6.3结论与评价：
9.7捕水量测试：
9.7.1操作：
将总水量为84kg的注射用水，平均分装在各隔板的平底托盘中，置于隔板上，按设备标准操作程序运行设备，结束后称量托盘中剩余的注射用水量，计算捕水量。
9.7.2可接受标准：
捕水量≥84kg（13#）；≥84kg（15#）。
表8.捕水量测试记录表：
型号
总水量
（kg）
剩余水量
（kg）
捕水量（kg）
可接受标准
是否合格
（Y/N）
13#
84kg
≥84kg
15#
84kg
≥84kg
操作人/日期：
复核人/日期：
9.7.3结论与评价：
9.8臭氧灭菌效果测试：
9.8.1操作：
取金黄色葡萄球菌（26003）按常规方法拆封，增菌标定，制备含菌量为1×103的直径90×15mm的玻璃皿5个，自然干燥，将2个玻璃皿置于冻干箱中间位置，按标准操作程序对箱体进行灭菌，灭菌完毕后取出，每皿加0.02%磷酸缓冲液10ml搅拌均匀，各取溶液1ml与营养琼脂15ml倾入培养皿，置37℃培养72h，计算菌落生长数，另取未灭菌的培养皿按上述方法进行操作，作为阳性对照。
9.8.2可接受标准：
每个培养皿的菌落数≤5个，阳性对照生长良好。
表9.臭氧灭菌效果测试记录表：
培养皿
灭菌前
（个）
灭菌后
（个）
阳性对照
生长情况
可接受标准
是否合格
（Y/N）
1
每个培养皿的菌落数≤5个，阳性对照生长良好
2
操作人/日期：
复核人/日期：
9.8.3结论与评价：
9.9悬浮粒子测定
9.9.1操作：
开启净化空调系统与百级层流，用尘埃粒子计数器的采样管管口正对设备内腔的氮气进风口的正下方，距离为10cm，共采样3次，悬浮粒子测试记录见表10。
9.9.2可接受标准：
洁净级别
悬浮粒子数（个/m3）
≥0.5um
≥5.0um
百级
≤3520
≤20
表10.悬浮粒子测定表
设备名称
测
试
点
悬浮粒子数（个/m3）
结果
（UCL）
是否
合格（Y/N）
1
2
3
≥0.5µm
≥5.0µm
≥0.5µm
≥5.0µm
≥0.5µm
≥5.0µm
≥0.5µm
≥5.0µm
冻干机
1
操作人/日期：
复核人/日期：
9.9.3结论与评价：
10偏差/变更处理原则
在LYO-13型冻干机和LYO-15型冻干机的验证过程中如果出现偏差和变更，应立即通知验证小组组长，分析偏差产生的根本原因、进行影响分析并提出解决方法。
所有偏差和变更得到有效处理后，方可进入下一步骤。
11方案拟实施时间
拟实施时间：
2012年8月
12验证报告编写及释放原则
验证报告应对方案中的每一项均形成单项结论与评价，验证结论中应包含小结、评价、建议及验证报告编写及释放，并于验证完成后将验证报告结论释放至质控部、工程部、冻干粉针车间。
南京长澳制药有限公司
生产设备再验证报告释放书
名称
冻干机再验证
验证编号
型号
地点
出厂编号
厂家
验证日期
有效期至
释放至
质控部、工程部、冻干粉针车间
验证依据:
冻干粉针车间冻干机再验证方案
释放人/日期：
复核人/日期：
南京长澳制药有限公司
生产设备再验证报告释放书
名称
冻干机再验证
验证编号
型号
地点
冻干粉针车间
出厂编号
厂家
验证日期
有效期至
释放至
质控部、工程部、冻干粉针车间
验证依据:
冻干粉针车间冻干机再验证方案
释放人/日期：
复核人/日期：
升级会员 