《药物设计学》-试论类药性判断及其在新药研发中的关键作用.docx

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南开大学现代远程教育学院考试卷

2019年度春季学期期末（2020.2） 《药物设计学》主讲教师：

李月明

—、请同学们在下列（20）题目中任选一题，写成期末论文。

1.利用互联网资源，简述组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物的设计

2.利用互联网资源，查询三到四个通过共价键方式与靶标相作用的药物，指出其作用靶点、临床用途及副作用。

3.利用互联网资源，查询三到四个拟肾上腺素类药物，论述化合物的构效关系、

临床用途、不良反应及使用注意事项。

4.利用互联网资源，查询三到四个磷酸二酯酶抑制剂类药物，简述化合物的开发过程，化合物的构效关系、临床用途及使用注意事项。

5.简述钙离子通道拮抗剂类药物的开发特点及相关成果

6.简述硝苯地平的开发过程、构效关系、制备工艺及临床用途。

7.简述肽类化合物的生物活性（举三到四个实例即可），并简述对肽骨架进行修饰的常用方法。

8.指出卡托普利的作用靶标、与靶标的作用方式，并简述卡托普利的开发过程及

临床用途。

9.用互联网资源，查询三到四个COX-2的选择性抑制剂，指出其与靶标的作用方式，并指出其临床用途及注意事项。

10.利用互联网资源简述青霉素类药物的作用原理。

11.利用互联网资源，查询三到四个羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，指出其结构的共性和不同之处，其作用机制以及临床用途。

12.利用互联网资源，查询三到四个叶酸类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与靶标的作用关系及其主要的临床用途。

13.利用互联网资源，查询三到四个嘧啶类抗代谢药物，指出其作用靶标、药物与靶标的作用关系及其主要的临床用途。

14.试论类药性判断及其在新药研发中的关键作用。

15.简述组合化学技术的发展过程及其在新药创制中的作用。

16.利用互联网资源，查询三到四个实际案例，通过这些案例说明如何进行基于片段的药物设计。

17.利用互联网资源，查询三到四个前药案例，并说明这些前药设计的设计思想、在体内的活化方式以及与母体药物相比的改进之处。

18.利用互联网资源，查询三到四个神经氨酸酶的抑制剂，说明这些药物与靶标之

间的作用方式、药物的设计理念以及这些药物的临床用途。

19.利用互联网资源，从正反两方面简述类药性判断在新药创制过程中的作用。

20.利用互联网资源，简述组合化学技术在新药创制过程中的作用。

论文题目应为授课教师指定题目，论文要层次清晰、论点清楚、论据准确；

论文写作要理论联系实际，同学们应结合课堂讲授内容，广泛收集与论文有关资料，含有一定案例，参考一定文献资料。

二、论文写作要求

三、论文写作格式要求：

论文题目要求为宋体三号字，加粗居中；

正文部分要求为宋体小四号字，标题加粗，行间距为1.5倍行距；论文字数要控制在2000－2500字；

论文标题书写顺序依次为一、

（一）、1.。

四、论文提交注意事项：

1、论文一律以此文件为封面，写明学习中心、专业、姓名、学号等信息。

论文保存为

word文件，以“课程名+学号+姓名”命名。

2、论文一律采用线上提交方式，在学院规定时间内上传到教学教务平台，逾期平台关闭，将不接受补交。

3、不接受纸质论文。

4、如有抄袭雷同现象，将按学院规定严肃处理。

试论类药性判断及其在新药研发中的关键作用

一、类药性

（一）类药性的涵义

类药性指化合物与已知药物的相似性。

具有类药性的化合物并不是药物，但是具有成为药物的可能，这一类化合物称为类药性分子或药物类似物分子。

类药性是一个模糊的概念，在药物研发中，类药性研究基于先导化合物之上，可以说类药性分子是高质量的先导化合物。

具有类药性的化合物并不一定是药物，但成药的可能性较大，这一类化合物称为类药性分子。

类药性低的化合物，其成药的可能性很小，应尽可能在药物发现的早期阶段予以排出，否则将会造成大量的资源浪费，延缓药物研发的进程。

因此，在未来的新药研究中，越来越多的人们将把基于类药性的结构修饰应用于优化苗头化合物、先导化合物，以提高候选药物质量。

随着现代制药行业的发展，化合物数量急剧增加，传统的动物体内类药性评价已经不能满则快速筛选的需求。

数据库分析、预测技术和体外高通量筛选技术的快速发展为早期快速开展化合物的类药性评价提供了可能。

类药性往往是依据药物的要求，为了能得到药物，要求先导化合物在化学上容易合成，并且具有ADME（吸收、分布、代谢、排泄）的性质。

由于在药物研发过程中，测定活性是确认化合物作为先导物的直接指标，而许多特性在先导化合物的优化过程中无法测量。

为了降低研发的风险，类药性被更多用于评估化合物可能存在的导致失败的特性。

（二）类药性判断

类药性的评估往往运用在化合物库的建立中，通过评估类药性过滤出有潜在失败倾向的化合物，为下面的合成和筛选节约资源。

通常采用的评估方法有：

1、排除法：

基于一些分子特征会导致毒性和降低生物利用度等，这些特征可以定义为排除的依据。

这些规则往往是依据以往的经验制定的，比较常用的有利平斯基规则。

2、模仿已知药物：

利用已知的药物结构中有利的特性对化合物进行评估。

3、预测性质：

通过计算的方法预测某些性质。

如溶解性、口服利用度、血脑屏障、代谢稳定性、毒性等，目前都有计算的方法来预测。

二、类药性在新药研发中的关键作用

新药研发的过程中，药物化学家主要希望能够通过研发寻找到具有良好吸收、分布、代谢与排泄性质，且毒副作用比较低的化合物。

基于此，先导化合物

在新药研发当中被予以了高度的重视，主要希望能够在先导化合物研发时便开始降低所研发新药的淘汰率。

新药研发当中比较典型的物理性质主要有cLogP值、分子量、氢键供体和氢键受体。

当前，新药研发当中类药性概念的应用显示，几乎90%以上的上市口服药物当中，其平均的cLogP值为5.4、分子量为471、氢键供体为4.6个、氢键受体为7.9个。

在此之前，我国上市口服药中，平均cLogP值为2.7、分子量为342、氢键供体为2.3个、氢键受体为4.6个。

由此可见，上市口服药中的亲脂性、分子量以及其他两项性质均出现了明显的增加。

与此同时，近年来，我国新药研发当中小分子量的口服药物在逐渐减少，主要原因在于新药研发生产力不断降低，并且大部分新药研发化学家均比较重视进行大分子量化合物的设计。

新药研发中药物化学家倾向于研发高亲脂性、大分子量的化合物，即所研制药物物理性质膨胀的原因基本在于，当前新药物靶点不断涌现，且存在一定的人为因素和其他因素，具体如下所述：

（一）新药物靶点不断涌现

在科学技术水平与生物化学研究水平不断提高的背景下，生物制药研发的力度亦在不断增大。

同时，新药研发当中，药物化学家通过加快对蛋白组和基因组的研究进展，发现了大量的新药物靶点。

在新药物靶点的不断涌现当中，大部分为蛋白靶点，与药物当中的活性部位化合物会产生更高的亲和力。

此时，高亲脂性和大分子量的化合物便符合了该点需求。

在此方面，比较典型的有：

新药物靶点当中包含着蛋白激酶、G蛋白偶联受体、细胞生长因子受体等，在近年来的新药研发当中显著的提高了药物物理性质数据水平，使得药物的物理性质数值不断增长。

与此同时，药物的亲脂性与分子量均发生了增加性的改变。

（二）人为因素和其他因素

大分子量和高亲脂性等特性仅仅能够作为化合物具有类药性的必要条件，但是却并非是充分条件。

若通过五倍率法对该类化合物的特性进行判断，则一般情况下均会得出否定的结论。

为此，现今的新药研发中，药物化学家均比较倾向于寻找大分子量、高亲脂性的化合物，且要保证该类化合物具有比较良好的生物利用度以及疗效。

大部分药物化学家均会依靠自身的创造力、分析能力、知识经验，甚至直觉对合成化合物的药物物理性质进行分析，因而，在一定程度上，该种人为因素亦会使得合成化合物的药物物理性质出现改变。

除了上述两方面原因以

外，每个新药研发以及只要企业的设计策略、方针、文化、发展趋势等，对新药研发靶点的针对情况均会有所不同。

此时，对于新药研发当中的类药性化合物选择与优化，必定会产生一定影响，继而使得合成化合物的药物物理性质发生变化。

结语

综上所述，新药开发的主要目的在于获得具有良好吸收、分布、代谢与排泄性质，且具有较小毒副作用的类药性化合物。

一般情况下，由于新药研发当中化合物的诸多特性并不能够被准确的检测和掌握，对于新药研发会产生一定风险。

而类药性的应用和分析，能够有效的帮助新药研发在化合物合成之前，对其诸多物理性质作出计算，便于在优化化合物的过程中对其物理性质进行严格控制，有利于保证新药研发的成功率。

为此，未来的新药研发当中需要更好的应用类药性概念。