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布洛芬合成论文
布洛芬合成工艺的研究
引言
是世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药，是公认的儿童首选。
布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用。
治疗风湿和的疗效稍逊于和。
适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。
摘要
布洛芬（ibuprofen），化学名为2一（4一异丁基苯基）丙酸，为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。
因此自上世纪70年代末上市以来，以其疗效高,副作用小为特点而而获得了迅速发展，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。
1987年,它在全部解热镇痛消炎药物的23亿美元销售额中占18%的份额。
1993年上升至30%以上。
目前,全世界布洛芬的总产量为8000吨左右。
布洛芬的合成方法主要包括：
（1）转位重排法；
（2）醇羰基化法；（3）烯烃羰基化法；（4）卤代烃羰基化法；（5）烯烃加氢法；（6）环氧丙烷重排法等。
本文以对异丁基苯甲醛为原料，分5步来合成布洛芬。
考察了反应气氛、温度、催化剂的量、溶剂等反应条件对反应的影响。
论文在对K4[Fe（CN）6]性质和苄氯氰化反应特点进行分析的基础之上，引入催化的方式，以无毒K4[Fe（CN）6]作为氰化试剂，实现了苄氯氰化反应中氰化试剂的无毒化，为苄氯向苯乙腈类化合物的转化探索了一种相对绿色的新方法。
温度对反应的影响如下：
随着温度的升高，产率也随之升高。
但是,当反应温度高于某一反应温度时，产率又有所下降。
从动力学角度分析，我们可以知道：
随着反应温度的升高，反应活性即反应速率也升高，催化剂的催化
效率也升高，反应收到的产率也升高。
在某一温度附近达到最优化，之后继续升温使催化剂部分容易失活，并生成了其它副产物，反应的产率也随之下降。
因此该反应的最优反应温度是180℃。
在最优反应温度下，苯乙腈的产率可以达到%。
考察了反应气氛对反应的影响。
发现当参与反应的物质的量很少时，在其它条件完全相同的情况下，无论是否有N2保护，产率基本相差不大。
但是从工业角度来说，反应物的量很大，可能会有各种情况出现。
所以，应以N2保护为最优条件。
总之，通过一系列的研究发现当在N2保护下，以PMHS为还原剂使对异丁基苯甲醛转变成醇，在SOCl2的作用下对其进行氯化。
使用无毒的K4[Fe（CN）6]作为氰化试剂在CuI催化下，于180℃下与苄氯发生反应得到的苄腈化合物水解制取布洛芬，取得了最佳效果。
关键词：
布洛芬，对异丁基苯甲醛，碘化亚铜，亚铁氰化钾
14
5
6
7
8
第1章前言
布洛芬（ibuprofen），为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。
因此自上世纪70年代末上市以来，以其疗效高,副作用小为特点而而获得了迅速发展，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。
生产布洛芬的方法主要包括：
（1）转位重排法；
（2）醇羰基化法；（3）烯烃羰基化法；（4）卤代烃羰基化法；（5）烯烃催化加氢法；（6）环氧丙烷重排法等方法。
以上方案存在的一些缺点限制了这些工艺的应用。
比如，在卤代烃羰基化法中，碱性条件下得到的一般为布洛芬盐，需要增加酸化一步才能得到布洛芬；卤代烃羰基化往往产生双羰基化副产物，即4一异丁基苯基丙酮酸；具有良好选择性的反应参数的变化范围很窄。
催化剂价高，氯乙基化时易发生多烷基化和双芳基化，杂质多。
醇羰基化法和烯烃羰基化法技术难度高，催化剂价昂；烯烃加氢法虽有可分别制备消旋布洛芬和右旋布洛芬的优点。
但2－（4－异丁基苯基）丙烯酸需由异丁苯经2步反应制得，与丙酮酸酯缩合一步收率低，丙酮酸酯价格高，加氢催化剂昂贵；环氧丙烷重排法有4步反应，二甲硫醚污染大，工业化前景不乐观。
考虑布洛芬生产的经济效益和环境问题，不仅需要改进现有的生产工艺，而且还要开发新的合成方法和路线。
布洛芬性质
布洛芬（Lbuprofen，Brufen）化学名为：
2一[4/一（3%，间位异构体%，其它高沸杂质%。
Chaudhari等报道了羰基化反应在卤离子源、质子酸、水和具有合适催化剂及有机溶剂存在下，与CO在2相或均相状态下反应：
其中羰基化催化剂的中心金属为钯或铂，主要配体为8-羟基喹啉、2-羟
基吡啶、2-（2-羟乙基）吡啶、吡啶-2-甲酸、哌啶-2-甲酸、喹啉-2-甲酸、异喹啉-l-甲酸和异喹啉-3-甲酸。
此前文献报道所用催化剂为Pd（PPh3）2Cl2、PdCl2或Pd（0Ac）2和过量膦配体，反应速率低，选择性差。
Chaudhafi等报道的催化体系具有反应速率快，即使在较低压力下也有很高的选择性，催化剂回收简单高效等优点，避免使用过量配体，反应可在2相也可在均相条件下温和地进行。
烯烃羰基化法
早有报道芳基取代烯烃与CO和水或醇在钯催化剂和酸性条件下生成芳烷基羧酸或羧酸酯。
也有报道以钯和铜共催化同时需要氧气共存．还有报道钯催化剂与膦配体共同完成上述羰基化反应。
Wu[8]报道了无氧条件下钯的催化活性可通过与某些配体的合用而增强。
例如，在相同条件下，1：
1的Ph3P和Ph3PO与氯化钯合用时效果较佳，不仅反应速率快，转化率高，而且几乎没有异构体3－（4－异丁基苯基）丙酸的产生。
反应式如下：
卤代烃羰基化法
肉代烃羰基化法以1－对异丁基苯基－1－氯乙烷为原料，经与CO在催化剂和碱性条件下羰基化生成产物，反应式如下：
该方法在上世纪80年代即有报道，催化剂一般为钴或钯的化合物，溶剂为醇类。
但有如下缺点：
碱件下得到的一般为布洛芬盐，需要增加酸化一能得到布洛芬；卤代烃羰基化往往产生双羰基产物，即4－异丁基苯基丙酮酸；具有良好选择性的反应参数的变化范围很窄。
Elango报道了以钯为催化剂的酸性水溶液中的羰基化反应，同时还报道了异丁苯与乙醛和氯化氢进行氯乙基化反应生成1-对异丁基苯基-1-氯乙烷的详细操作。
典型的氯乙基化工艺如下：
异丁苯（3mol）和氯化锌（1mol）加入1L反应瓶中，10℃以下2h内滴入乙醛（1mol）与异丁苯的混合物；将反应液加
热至室温，向反应物中通氯化氢气体约2h，继续反应6h；反应液加水、分层，碳酸氢钠洗、水洗、干燥，蒸馏回收过量异丁苯，真空蒸馏得产物。
羰基化使用的催化剂如PdCl2（PPh3）2，羰基化反应转化率较高，但布洛芬的选择性最高仅有74％，主要副产物为异构体和聚合的重组分。
烯烃催化加氢法
Chan和Pai报道了利用手性配体的钉配合物催化2－（6－甲氧基－2－萘基）丙烯酸的加氢制备萘普生，对映体过量（ee）达96％[10]。
反应式如下：
也可用于2－（4－异丁基苯基）丙烯酸的催化加氢。
作者主要研究了手性配体和催化剂的制备、催化剂的回收、氢气压力、溶剂、添加磷酸和反应温度等对反应产物光学纯度的影响。
具体的手性配体为Figure5中的3,3’-联吡啶双膦化合物。
姜标等报道了上述反应的前体化合物2-芳基乳酸酯的制备方法[11]。
反应式如下：
重点研究了芳香烃包括异丁苯与丙酮酸甲酯或乙酯在Lewis酸催化下缩合生成2-芳基乳酸酯的条件，包括催化剂种类、用量、反应溶剂、反应温度等，但反应要求低温如一30℃，并且收率中等。
环氧丙烷重排法
陈平等报道了一种新的布洛芬合成方法，其中制备对异丁基苯乙酮及由2-（4-异丁基苯基）丙醛转为布洛芬的2步反应与经典的Darzens缩合法的应步骤相同[12]。
反应式如下：
对异丁基苯乙酮与硫叶立德（由二甲硫醚与硫二甲酯反应制得）反应得2-（对异丁基苯基）-1，2-环氧丙烷，然后以无水氯化锌或无水氯化锡催化重排得2-（对异丁基苯基）丙醛。
专利还改进了中间体氧化制布洛芬的条件，以四
丁基溴化铵为相转移催化剂，30%过氧化氢为氧化剂，收率近90%。
综合分析以上不同的丁艺路线，认为仍以l,2-转位重排法比较适合国内生产。
醇羰基烯烃羰基化法技术难度高，催化剂价昂；卤代烃羰基化法选择性低，催化剂价高，氯乙基化时易发基化和双芳基化，杂质多；烯烃加氢法虽有可分别
制备消旋布洛芬和右旋布洛芬的优点，但2-（4-异丁基苯基）丙烯酸需由异丁苯经2步反应制得，与丙酮酸酯缩合一步收率低，丙酮酸酯价格高，加氢催化剂昂贵；环氧丙烷重排法有4步反应，二甲硫醚污染大，工业化前景不乐观。
1,2-转位重排法虽也为4步反应，但每步收率高，安全性好、重排催化剂价廉易得且无毒。
2-氯丙酰氯的供应充足，价格低廉。
为该合成方法的稳定运行提供了充分的保障。
本工艺的关键是酰化时减少副产物的产生，提高溶剂回收率，缩酮时最大限度提高转化率，重排平稳，回收或利用重排时副产的3-氯-2,2-二甲基-1-丙醇，此外若能将酰化的催化剂三氯化铝改为固体酸，则不仅能降低成本，还能减少设备腐蚀，提高操作安全性。
第2章实验部分
原料与试剂
表2-1原料与试剂
药品名称
规格
生产厂家
对异丁基苯甲醛
分析纯
天津市永大化学试剂开发中心
聚甲基氢硅氧烷（PMHS）
分析纯
天津市化学试剂三厂
四丁基氟化铵（TBAF）
-
上海晶纯试剂有限公司
聚乙二醇4000（PEG-4000）
分析纯
上海晶纯试剂有限公司
二氯亚砜（SOCl2）
分析纯
安徽金邦医药化工有限公司
碳酸二甲酯（DMC）
分析纯
上海市四通试剂有限公司
四氢呋喃（THF）
）
分析纯
上海程欣实业有限公司
无水硫酸钠
分析纯
上海晶纯试剂有限公司
二氯甲烷
分析纯
上海晶纯试剂有限公司
乙酰丙酮铁
无水乙醇
分析纯
天津市凯通化学试剂有限公司
氢氧化钠
分析纯
天津市永大化学试剂有限公司
丙酮
分析纯
天津市凯通化学试剂有限公司
K4[Fe（CN）6]
分析纯
天津市博迪化工有限公司
甲苯
分析纯
天津市科密欧化学试剂有限公司
碘化亚铜
分析纯
天津市永大化学试剂有限公司
蒸馏水
自备
三苯基磷
分析纯
上海晶纯试剂有限公司
醋酸钯
分析纯
陕西开达化工有限责任公司
Na2CO3
分析纯
天津汇中科技发展有限公司
K2CO3
分析纯
上海晶纯试剂有限公司
溴化铜
分析纯
天津市永大化学试剂有限公司
醋酸铜
分析纯
天津市永大化学试剂有限公司
硫酸铜
分析纯
天津市永大化学试剂有限公司
溴化亚铜
分析纯
天津市永大化学试剂有限公司
硝酸铜
硝酸铜
分析纯
天津市永大化学试剂有限公司
氧化亚铜
分析纯
天津市永大化学试剂有限公司
DMF
分析纯
北京百灵威科技有限公司
NMP
分析纯
天津市大茂化学试剂厂
实验设备与仪器
表2-2实验设备
设备名称
规格
厂商
磁力搅拌器
90-1型
巩义市英峪仪器厂
旋转蒸发仪
RE52CS
上海亚荣生化仪器厂
调压变压器
TDGC
中国人民电器集团公司
恒温水浴锅
HH-S1s型
金坛市大地自动化仪器厂
台式干燥箱
202－0型
北京市永光明医疗仪器厂
超声波清洗器
JK100B型
合肥金尼克机械制造有限公司
循环水多用真空泵
SHB-3型
郑州杜甫仪器厂
电子天平
FA2004型
上海精密科学仪器有限公司
真空泵
温岭市速力电机厂
气相色谱仪
CP-3800
美商VARIAN公司
自动双重纯水蒸馏器
SZ-93
上海亚荣生化仪器厂
紫外分析仪
ZF-I型
上海顾村电光仪器厂
实验仪器
表2-3实验仪器
仪器名称
规格
数量
温度计
0-200℃
5
容量瓶
50Ml
5
油浴锅
-
2
分液漏斗
60Ml
2
恒压漏斗
100Ml
2
微量注射器
1Ml
4
锥形瓶
50Ml
4
圆底烧瓶.
100Ml.
2.
锥形瓶
250Ml
2
烧杯
50Ml
2
厚壁耐压瓶
50Ml
4
铁架台
2
试剂的纯化和处理
1.K4Fe（CN）6·3H2O的预处理
将K4[Fe（CN）6]·3H2O在研钵中研成细粉末后，放在烘箱中，在80℃下烘干24小时，得到无结晶水的K4[Fe（CN）6]。
烘干过程中粉末颜色由黄色变为淡黄色。
2.N-甲基吡咯烷酮（NMP）的纯化
将250mL分析纯NMP倒入500mL烧瓶中，加入CaH2，室温搅拌24h。
在氮气保护下减压蒸馏出NMP，装入试剂瓶中，密封备用。
3.甲苯的除水
向500mL的两口烧瓶中，加入1g切成条状的钠，再向烧瓶加入少量甲苯（注意：
应根据气泡的溢出情况，控制加甲苯的速度；如果气泡溢出过快，说明甲苯中的含水量较大；此时应降低滴加甲苯的速度，否则会有爆炸的危险）。
添加300mL甲苯后，加入两粒二苯甲酮，回流。
待溶液变为天蓝色，在氮气保护下蒸馏出甲苯，密封容器后备用。
4.四丁基氟化铵（TBAF）的配置
1mol/L的TBAF即加入1L的四氢呋喃则需要1mol的四丁基氟化铵。
用电子天平称量（50mmol）的四丁基氟化铵，加入到一个圆底烧瓶中。
在圆底烧瓶内放入一个较大的磁子，加快其溶解。
将圆底烧瓶密封，放在磁力搅拌器上，在氮气保护的情况下，加入50ml的四氢呋喃，继续搅拌直至溶解。
密封，即所需的TBAF溶液。
实验过程
对异丁基苯甲醛合成对异丁基苯甲醇
表2-4-1对异丁基苯甲醛合成对异丁基苯甲醇
底物
PMHS
TBAF溶液
THF
温度
时间
对异丁基苯甲醛1mmol
当量
5mol%
3ml
先冰浴3小时，常温反应3h
加NaOH水溶液在再反应24小时，共30小时
操作程序：
用四氢呋喃配制1M/L的TBAF
在三口圆底烧瓶内，将对异丁基苯甲醛（12mmol，）用50ml的四氢呋喃溶解，加入PMHS（3倍，）,在冰浴的条件下，用蓝心针管缓慢的滴加TBAF溶液（5mol%，），搅拌3小时，转为室温下再搅拌3小时，旋蒸除溶剂，剩余残渣用二氯甲烷溶解然后加入氢氧化钠的水溶液（20%,25ml），接着常温下搅拌24小时。
打开三口烧瓶将反应后的混合物转移至分液漏斗，并用适量的二氯甲烷冲洗烧瓶内部，倒入分液漏斗，在通风橱内萃取，静置分层，将下层二氯甲烷层分入锥形瓶。
烧瓶再用适量二氯甲烷冲洗2-3次，同样倒入分液漏
斗。
在通风橱内萃取3次后，将所有二氯甲烷相收集在锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥约20min（注意：
①因为水在上层，干燥过程中应间隔摇动几次以使水充分除去；②当有粉末状无水Na2SO4存在时，表明干燥过程已经完成）。
过滤，用100mL圆底烧瓶接滤液，然后用旋转蒸发器除去二氯甲烷，最后得到浅黄色的液体。
对异丁基苯甲醇合成对异丁基苄氯
表2-4-2对异丁基苯甲醇合成对异丁苄氯
底物
二氯亚砜
温度
时间
对异丁基苯甲醇1mol
5当量
室温
6h
操作程序：
对异丁基苯甲醇（，13mmol），放置于圆底烧瓶中，滴加二氯亚砜5当量，剧烈搅拌使固体溶解，反应6个小时后用饱和的NaCO3溶液洗至中性。
用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷萃取液，用无水硫酸钠干燥，静置，滤除硫酸钠，蒸出二氯甲烷后，得到浅黄色的液体。
对异丁基苄氯合成对异丁基苯乙腈
表2-4-3对异丁基苄氯合成对异丁基苯乙腈
底物
CuI
K4[Fe（CN）6]
N2
甲苯
温度
时间
对异丁基苯乙腈1mmol
50%
50%
保护
180℃
20h
操作程序：
将一个干净的磁子放入高压试管中，在磁力搅拌器上验证一下是否转动正常。
转动正常后，在高压试管内加入1mmol的对异丁基苄氯。
用电子天平分别称量50mmol%的和K4[Fe（CN）6]加入到试管内，尽量不要沾壁。
在N2保护下加入甲苯1ml并注意冲洗高压试管内壁。
反应物加入完毕后，把高压试管密封紧，放入180℃的油浴锅内反应20h。
对异丁基苯乙腈合成α甲基对异丁基苯乙腈
表2-4-4对异丁基苯乙腈合成α甲基对异丁基苯乙腈
对异丁基苯乙腈
DMC
K2CO3
PEG-4000
温度
时间
1mmol
16当量
当量
190℃
10h
程序操作：
用电子天平分别称取对异丁基苯乙腈1mol，碳酸二甲酯（DMC）16mmol，碳酸钾，聚乙二醇4000,置于耐高压试管中，氮气保护。
反应物加入完毕后，把高压试管密封紧，放入190℃的油浴锅内反应10h。
第3章结果与讨论
反应气氛的影响
反应氛围的不同，对异丁基苯甲醇的产率如表3-1所示。
由表中数据可知，当参与反应的物质的量很少，在其它条件完全相同的情况下，无论是否有N2保护，产率基本相差不大。
但是从工业角度来说，反应物的量很大，可能会有各种情况出现。
所以，应以N2保护为最优条件。
表3-1不同的反应气氛对反应的影响
反应氛围
气相产率%
分离产率%
转化率%
有N2保护
91
无N2保护
反应条件：
对异丁基苯甲醛1mmol，PMHSmmol，TBAF5mol%，THF5ml；冰浴３小时，常温3小时，NaOH处理后再反应24小时。
反应温度的选择
不同的温度下，苯乙腈的产率如表3-2所示。
由表中数据可知，随着温度的升高，产率也随之升高。
该反应的最优反应温度是180℃，在最优反应温度下，苯乙腈的产率可以达到%。
但是,当反应温度高于最优反应温度时，产率又有所下降。
从动力学角度分析，我们可以知道：
随着反应温度的升高，反应活性即反应速率也升高，催化剂的催化效率也升高反应收到的产率也升高。
在180℃附近达到最优化，之后继续升温使催化剂部分容易失活，并生成了其它副产物，反应的产率也随之下降。
表3-2不同的反应温度对反应的影响
序号
温度/℃
产率/%
1
140
2
160
3
180
4
200
反应条件：
对异丁基苄氯1mmol，K4[Fe（CN）6]，CuI，甲苯1ml；N２保护，反应时间20h。
3.3腈化反应中反应气氛的选择
不同的气氛对反应的影响见表3-3。
腈化反应需要很严格的控制条件，因此气氛的不同对反应的影响很大。
通过实验数据可知，当用N2保护时，反应得到了最优产率。
故本实验的最优气氛是N2。
表3-3不同的反应气氛对反应的影响
序号
反应气氛
产率/%
1
N2
2
空气
3
O2
反应条件:
对异丁基苄氯1mmol，K4[Fe（CN）6]，CuI，甲苯1ml。
反应温度180℃，反应时间20hl。
3.４催化剂的选择
通过对不同的铜类催化剂进行考察，发现CuI对这个反应的催化效果最好。
在选择催化剂种类时，考虑的主要因素是对本实验的催化效果以及价格是否合理等。
表3-5不同的铜类催化剂对反应的影响
序号
铜盐
产率/%
1
CuBr2
0
2
CuBr
3
Cu（OAc）2·H2O
33
4
CuSO4·5H2O
5
CuI
6
CuO
7
Cu（NO3）2·3H2O
0
反应条件:
对异丁基苄氯1mmol,K4[Fe（CN）6]，甲苯1ml,反应温度180℃，反应时间20h，铜盐催化剂mmol。
3.5催化剂量的选择
催化剂量的不同，对反应的影响见表3-5。
由实验数据可知，当催化剂铜盐的量为50%时，反应的产率最高。
故本实验的最优催化剂量为50％的铜盐。
表3-5不同量的催化剂对反应的影响
序号
CuI
产率/%
1
20%
2
30%
3
50%
反应条件:
对异丁基苄氯1mmol,K4[Fe（CN）6]，甲苯1ml,N２保护。
反应温度180℃，反应时间20h。
3.6溶剂的选择
考察了不同溶剂对反应的影响，从表3-6中的结果可以看出，甲苯较适合用作这类反应的溶剂。
例如甲苯溶剂中的腈化产率达到%，而DMF中的产率为%，在NMP中的产率为%，在CH2Cl2中的产率为%，在H2O中为%，在THF中为%。
表3-6不同的溶剂对反应的影响
序号
溶剂
产率/%
1
甲苯
2
DMF
3
NMP
4
CH2Cl2
5
H2O
6
THF
反应条件:
对异丁基苄氯1mmol，K4[Fe（CN）6]，CuI，N２保护。
反应温度180℃，反应时间20h。
第4章结论
本文采用分5步：
还原、氯化、腈化、α甲基化、水解的方法来合成布洛芬，并对每一步的实验条件进行优化。
例如：
反应气氛、温度、铜盐、催化剂的量、溶剂等对反应的影响。
具体结论如下：
首先，本实验探索了在第一步还原过程中，在不同的反应气氛下转化成对异丁基苯甲醇的产率。
从本实验结果来看，当参与反应的物质的量很少，在其它条件完全相同的情况下，无论是否有N2保护，产率基本相差不大。
但是从工业角度来说，当反应物的量很大时，可能会有各种情况出现。
所以，应以N2保护为最优条件。
其次，本实验探索了温度对腈化反应的影响。
从实验结果可知，随着温度的升高，产率也随之升高。
该反应的最优反应温度是180℃，在最优反应温度下，苯乙腈的产率可以达到%。
但是,当反应温度高于最优反应温度时，产率又有所下降。
从动力学角度分析，我们可以知道：
随着反应温度的升高，反应活性即反应速率也升高，催化剂的催化效率也升高反应收到的产率也升高。
在180℃附近达到最优化，之后继续升温使催化剂部分容易失活，并生成了其它副产物，反应的产率也随之下降。
因此腈化反应的最优温度是180℃。
再次，本实验还探索了不同的铜盐催化剂对反应的影响。
通过对不同的铜类催化剂进行考察，发现CuI对这个反应的催化效果最好。
另外从催化剂价格是否合理，性价比是否高等各方面来考虑，认为该反应的最优催化剂是CuI。
此外，本实验还对催化剂的量、溶剂的选择等方面进行了探索。
综上所述，本实验得到的最佳反应过程是：
在N2保护下，以PMHS为还原剂使对异丁基苯甲醛转变成醇，在SOCl2的作用下对其进行氯化。
使用无毒的K4[Fe（CN）6]作为氰化试剂在CuI催化下，于180℃下与苄氯发生反应得到的苄腈化合物水解制取布洛芬。
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