综述参考文章益生菌治疗幽门螺杆菌感染的研究进展综述.docx

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综述参考文章益生菌治疗幽门螺杆菌感染的研究进展综述

综述参考文章：

益生菌治疗幽门螺杆菌感染的研究进展-综述

这是写好的综述，但不是护理方面的，写手可参考这个来写成护理方面的内容.

益生菌治疗幽门螺杆菌感染的研究进展

摘要

幽门螺旋杆菌感染范围非常广泛，据报道超过一半的世界人口的存在HP感染。

HP的致病机制十分复杂，目前的研究表明，HP对胃粘膜的损害可能与其鞭毛活动，尿素酶，毒力因子及促进炎症和免疫反应有关。

临床上根治HP多采用含有铋制剂或（和）抑酸剂（一般为PPI类药物）加上两种抗生素的三联、四联疗法，但随着抗生素的广泛使用，细菌耐药率及抗生素相关的副反应发生率逐年升高，故寻找一种能够提高HP根除率，减少抗生素相关副作用的新方案迫在眉睫。

近年来，标准疗法联合益生菌治疗得到了广泛的关注。

益生菌不仅具有广谱的抗菌活性，能调节肠道菌群，而且能抑制HP在胃粘膜上的定植和生长，还可以抑制HP感染后的炎症及免疫反应，减少抗生素相关的副反应，提高患者依从性。

本文回顾了HP的致病机制、HP根治治疗中存在的问题及益生菌抗幽门螺杆菌，保护胃粘膜的机理。

关键词:

益生菌幽门螺杆菌致病机制治疗

前言

幽门螺旋杆菌（Helicobacterpylori，HP）是一种常见的人类病原体，据报道目前全世界有约30%的儿童和60%的成年人存在HP感染。

1982年澳大亚学者Warren及其同事Marshall从胃黏膜活检样本中成功培养和分离出了一种叫幽门螺杆菌的细菌，并首先在《1ancet》上报道，从此人们对慢性胃炎、消化性溃疡等上胃肠道的疾病的病因学和治疗学上的认识发生了革命性的变化。

近30年的研究表明，HP己被确认[1]与慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤和胃癌密切相关，而世界卫生组织已将HP列为I类致癌因子。

目前，临床上根治HP多采用抑酸剂PPI或（和）含铋制剂加上两种抗生素的三联、四联疗法。

但随着抗生素的广泛应用，HP耐药性不断增加。

且长期不合理应用抗生素引起胃肠功能紊乱及胃肠道菌群失调等不良反应导致依从性降低。

据报道，大约20%患者出现根治失败。

近年来运用益生菌治疗HP感染受到了国内外学者广泛的关注，本文就HP的致病机制、HP根治治疗中存在的问题及益生菌抗幽门螺杆菌，保护胃粘膜的机理作一简要综述。

lHP对胃粘膜的损伤机制

HP的致病机制非常复杂，目前的研究表明，HP对胃粘膜的损害与以下因素有关:

1.HP的定植;2.毒力因子;3.促进炎症反应与免疫反应。

HP得以在胃粘膜上定植，主要依靠其鞭毛，这是HP特殊的动力装置，鞭毛可以帮助其迅速穿透胃腔的酸性环境及胃粘膜层,使其定植于胃粘膜表面。

此外，HP可以产生尿素酶，可以分解尿素生成氨，中和细菌周围的胃酸，从而保护细菌不受破坏。

据国外的研究表明，尿素酶[2]还参与HP的ATP合成，从而促进HP在胃粘膜的定植。

此外，HP还能产生，如空泡毒素A（VacA），Cag蛋白等毒性因子对胃粘膜造成损伤。

而近几年的研究发现，HP感染后，与宿主的相互作用，介导了机体对细菌的免疫反应，导致多种免疫因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α），干扰素γ（IFN-γ）、IL-1、IL-6、IL-8等的上调，分别作用于B淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞，使其在胃黏膜局部增殖、分化、激活，产生特[3-4]异性和非特异性免疫反应，损伤局部组织。

2目前抗HP治疗存在的问题

目前公认的抗HP治疗的一线方案是以质子泵抑制剂（PPI）或铋剂联合两种抗生素组成的三联疗法，抗生素可选用阿莫西林、克拉霉素及硝基咪唑类如甲硝唑或奥硝唑，总疗程在10一14天。

国外的研究表明，在HP初治的病人中，HP的根治率可达[5-7][8-9]到70.80%。

与此同时，我们也应看到，大约有10.23%的患者出现根除失败，而根除失败主要原因之一在于HP对药物的耐药性逐年增加。

HP主要通过点突变形成对[10]抗生素的耐药性，其中对甲硝唑及克林霉素的耐药最为常见。

而且，HP的根治率在复治者较初治者明显降低，即使同样的治疗方案，随着时间的推移，其根治率也在逐步下降。

另外，抗生素的联合大量应用可导致肠道正常菌群失调，可能出现腹[11]胀、纳差、腹泻及便秘等一系列消化道症状;在老年或体弱患者还可能引起较严重的不良反应，如抗生素相关性肠炎，甚至发生伪膜性肠炎。

欧美及日本等国对HP感染患者接受抑酸剂和抗生素联合治疗后，发生艰难梭状芽孢菌性腹泻（cDAD）已引起高度关注。

3益生菌在抗HP中的作用

3.1益生菌的简介

益生菌（probiotic）源于希腊语，其意为“对生命有益”。

2001年，FAO和WHO联合将益生菌定义为“经适量服用后，能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物”。

益生菌可促进动物或人体原生微生物菌群生长而对宿主产生有益的影响，常见的菌株包括:

乳酸菌属（乳酸杆菌，双歧杆菌、粪肠球菌、粪链球菌、枯草杆菌）;芽孢杆菌属（蜡状芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌）;非常驻菌属（丁酸梭菌、酪酸梭菌）等。

益生菌通过产生有机酸、过氧化氢、细菌素等物质，拮抗抑制致病菌的生长，通过恢[12]复动物体内微生态平衡达到治疗疾病的目的。

在抗HP方面，近期的研究表明益生菌具有广谱的抗菌活性，不仅能调节肠道菌群，提高消化道内其他有益菌的数量和作用，而且能抑制HP在胃粘膜上的定植和生长，还可以抑制HP感染后的炎症及免疫[12]反应。

3.2益生菌在抗HP的临床应用

目前，益生菌无论作为单药使用或与其他药物联合使用，在对抗HP方面都是目前研究的热点。

益生菌可以预防致病菌感染，其途径有二，其一为竞争性抑制HP的生长，其二为抑制感染后免疫反应。

同时，益生菌还可以改善抗生素的副作用，从[13-15]而提高HP的根除率及患者依从性。

在临床上，鲍氏酵母茵和乳酸菌应用最为广泛，其他菌种如:

双歧杆菌及枯草杆菌等也被应用于临床。

有几项随机试验的结果表明，益生菌能够缓解副反应的发生频率，降低副反应程度，但对HP的根除率则无[14]明显提高。

但最近的两项荟萃分析表明，标准三联疗法联合鲍氏酵母菌治疗，不[16-17]但可以提高HP的清除率，而且可以减少副作用，特别是腹泻的发生。

另一个荟[18]萃分析则指出，乳酸菌在抗HP方面也有同样的效果。

3.3益生菌的抗菌机制

目前，益生菌抗HP的具体机制尚未完全阐明，但最新的研究表明，益生菌能够[16]在抗生素治疗期间替代肠道正常菌群作用。

其具体的机制如下述:

3.3.1抑制HP的定植HP得以在胃粘膜上定植，是其致病的基础。

益生菌能够通过产生有机酸抑制HP的尿素酶活性从而抑制HP。

乳酸是乳酸菌主要的代谢产物，在正[19]常条件下乳酸菌能够分泌15-156mmol,L的乳酸，能够显著抑制HP尿素酶活性。

[19]Michetti等报道嗜酸乳杆菌La1上清液能在体外拮抗HP的生长，抑制其尿素酶活性及其对胃上皮细胞的粘附作用。

此外，益生菌还能分泌蛋白混合物，阻断病原茵与[20]胃粘膜上皮细胞的粘附。

Man等发现WeissellaconfusePL9001菌株可以和人胃上[21]皮细胞mkn-45细胞结合，从而可以竞争性抑制HP在胃中的定植，mukaiai等在9种罗伊氏乳杆菌中发现JCMl081株和TMl05株可以与HP共享表面糖脂连接蛋白，从而竞争性抑制HP与宿主胃上皮细胞结合。

国内的一项体外实验研究表发现乳酸杆菌WR22在活菌和死菌状态下都能大量地黏附于上皮细胞，显著降低心在胃上皮细胞上的黏附密度，但死菌状态下抑制能力次于活茵状态。

3.3.2益生菌可产生抑制HP的物质益生菌产生抑制HP的物质主要有两种:

短链脂肪酸（ScFAs）和细菌素。

早在1989年Bhatia就发现乳酸杆菌通过产生短链脂肪酸而发挥抗HP作用，近年来大量的实验研究发现多种乳酸杆菌及其代谢产物能抑制或杀灭[22][20]HP。

Man等发现weissellaconfusePL9001菌株培养的上清液可以降低HP的活力，破坏其细胞壁，使细菌由螺旋型变成球形。

它的抗菌机制可能与PL9001产生的细菌素有关。

细菌素对于HP来说是种致命的物质，它们是一组形态大小各异的蛋白质，[23]从只有19-37的碱基对的小分子肽到9000Da的大分子多肽不等。

由于细菌素广泛存[24]在于人类的食品中，故有研究认为细菌素的安全性高于抗生素。

Pinclmk等发现枯草芽孢杆菌培养上清液能抑制HP的生长，使用薄层色谱分析和高效液相色谱分析后鉴定出其上清液中含有一种叫AmicoumacinA的细菌素，这种细菌素对所有的HP菌株都具有杀灭作用，而且它的抗菌活性与pH值和有机酸的浓度无关。

另一篇研究指出，肠球菌TM39能分泌一种类细菌素蛋白，对HP的生长及与胃粘膜细胞上皮的粘附均起[25]到抑制作用。

短链脂肪酸如甲酸、乙酸、丙酸及乳酸等是益生菌的代谢产物，在体外实验中，这些短链脂肪酸对降低环境中pH值有着重要作用，通过抑制尿素酶的[22]活性起到抑制HP的作用。

3.3.3抑制HP感染后的炎症及免疫反应多项研究表明，益生菌能够减轻HP感染后的

炎症反应。

当给予正常小鼠和无胸腺小鼠同时灌注乳酸杆菌和HP溶液后，研究发现

正常小鼠胃内的HP较无胸腺无菌小鼠更易被乳酸杆菌所抑制，提示乳酸杆菌抑制的[26]效应与免疫因素有关。

Brzozowski等证实鼠李糖乳杆菌及嗜酸乳杆菌可以逆转因

HP感染引起的胃黏膜中COX-2的升高，也可抑制BaX蛋白的表达，从而抑制胃上皮细[27]胞的凋亡。

Kabir等还发现乳酸杆菌不仅可以抑制HP与人胃上皮细胞的黏附，还可[28]以抑制HP感染所致IL.8的分泌增加，降低胃黏膜的炎症反应。

Sgouras等研究表明

约氏乳酸杆菌La1上清液可以显著减少由HP诱导的人腺癌AGS细胞IL-8的分泌，也可

抑制胃上皮细胞中巨噬细胞炎性蛋白-2（MIP-2），角质细胞起源趋化因子（Kc）的表

达，同时伴有组织中中性粒细胞和淋巴细胞减少，血清中抗HP免疫球蛋白（IgG）下降。

3.3.4益生菌能降低抗生素使用的不良反应，提高治疗依从性虽然益生菌还不能替

代传统的抗生素疗法，但可与抗生素联合使用。

特别是在抗生素耐药的情况下，益

生菌可以平衡胃肠道正常菌群，降低由于抗生素长期使用而引起的如腹泻、恶心、[29]腹痛等不良反应。

Iakovenko等一项对照研究中，将98例HP感染患者随机分为2组，

一组接受三联抗菌药加益生菌治疗，另一组只接受三联抗菌药治疗，其HP根除率分

别为89.1%和63.5%，而且益生菌联合治疗组的副反应发生率低于对照组。

Cremonini[30]等使用三联疗法加乳酸杆菌株治疗HP感染患者，结果显示加乳酸杆菌株可以明显

减轻抗生素使用过程中出现的腹泻、便秘、味觉异常等不良反应，提高了治疗的耐

受性。

的物质，免疫调节及降低总之，益生菌可以从维持肠道正常菌群、产生抑制HP

抗生素副作用，提高治疗依从性等多方面实现抗HP作用。

益生菌的运用将对HP相关

性疾病的治疗具有深远的影响。

不仅如此，目前在临床上益生菌还应用于肠易激综

合征、肝硬化、功能性消化不良、急性肠道感染、胰腺炎等消化道疾病的治疗。

但是，随着益生菌在临床的广泛使用，其潜在风险亦日益受到关注，如由于益

生菌的使用而引起的感染、免疫异常、耐药菌株的筛选等。

所幸的是，几乎所有益

生菌引起的感染和菌血症均与潜在的免疫缺陷、慢性疾病或机体功能衰退相关。

正

常人群中尚未见不良反应报道。

但是对于健康人群长期使用益生茵的安全性仍缺乏