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缩合反应
6缩合反应
缩合反应一般指两个或多个有机化合物分子形成较大的分子的反应,此外缩合反应也可以发生在分子内。
缩合过程常伴有小分子消除。
通过缩合反应可以形成碳碳键、碳杂键,进而达到增碳、引入官能团以及成环等目的,在药物合成中占有重要地位。
本章内容主要为含活泼氢化合物(醛、酮和酯)之间的缩合反应。
6.1alpha-羟烷化、alpha-卤烷化和alpha-氨(胺)烷化反应
指在底物分子的某位置引入alpha-羟烷基、alpha-卤烷基和alpha-氨烷基的反应。
alpha是指羟基(卤素和氨(胺)基)直接与引入的烷基的碳相连。
6.1.1alpha-羟烷化
(1)羰基alpha碳的alpha-羟烷化(羟醛缩合)
具活泼氢的醛(酮)在碱(或酸)的催化下,自身或交叉缩合,生成beta-羟基醛或酮的反应。
最初是因为烯醇负离子对一个醛(aldehyde)加成得到醇(alcohol)而得名(aldol)。
反应机理为烯醇(负离子)对羰基的亲核加成。
①具活泼氢的醛或酮的自身缩合
反应可以是碱催化的。
根据反应条件的不同,生成的beta-羟基醛或酮可以发生消除而生成烯,如丁醛的羟醛缩合反应。
也可以用酸催化,比如硫酸、盐酸以及离子交换树脂等。
碱能催化的原因在于碱可以夺取底物的质子,使其形成烯醇负离子;酸能催化的原因在于酸既能质子化羰基,使之更容易被亲核试剂进攻,也能帮助烯醇式的形成,又能催化脱水。
对称酮缩合产物单一。
对于不对称酮,不论碱催化或酸催化,反应主要发生在含氢较多的alpha碳原子上,得到beta羟基酮或其脱水物。
②芳醛与具活泼氢的醛或酮的缩合
芳醛与具活泼氢的醛或酮的缩合可生成b羟基芳丙醛(酮),并进一步消除生成更稳定的芳丙烯醛(酮),即Claisen-Schmidt反应。
消除产物以反式构型为主,如苯甲醛与苯乙酮的缩合。
这与过渡态的稳定性有关(反式共平面消除)。
芳醛与两个alpha位都含活泼氢的酮反应时,酸催化倾向于在含氢较少的位置缩合,碱催化与此相反。
原因在于碱催化时为动力学控制(在含氢多的碳上去氢速率大),而在酸催化时,在含氢少的碳上形成的烯醇式结构较为稳定。
③甲醛与具活泼氢的醛或酮的缩合
甲醛在碱(K2CO3或R3N等)催化下与具活泼氢的醛或酮的缩合(混合羟醛缩合),产物为beta-羟基醛或酮或其对应的消除物,此为Tollens缩合。
此外,甲醛和不具活泼氢的醛在强碱中可发生Cannizzaro歧化反应,所以醛与甲醛的缩合往往得到多羟基化合物。
甲醛与丙酮的反应:
甲醛与乙醛的反应,季戊四醇的合成:
④分子内羟醛缩合和Robinson环化反应
具alpha活泼氢的二羰基化合物可发生分子内羟醛缩合,生成环状化合物。
脂环酮与alpha,beta-不饱和酮发生迈克尔加成,之后进行分子内羟醛缩合,得到增环产物,称为Robinson缩合,常用来合成稠环化合物。
(2)Prins反应:
烯烃的alpha-羟烷化
烯烃在酸催化下与醛加成得到或其环状缩醛(1,3-二氧六环)的反应称为Prins反应。
反应机理:
烯烃上的亲电加成。
加成后,脱氢得到alpha-烯醇;水合得到1,3-二醇;1,3-二醇继续与醛反应生成缩醛。
Prins反应三种产物的生成:
(3)安息香缩合:
芳醛的alpha-羟烷化
在乙醇水溶液中,在氰化钠(钾)催化下,芳醛发生双分子缩合生成a-羟基酮的反应称为安息香缩合。
反应机理:
氰基负离子加成到芳醛羰基上,得到氧负离子,经氢转移得到碳负离子,再加成到另一分子芳醛的羰基上,最后再消除氰基,得到alpha-羟基酮。
此反应亦可被维生素B6催化。
芳环上有烷基、烷氧基、卤素和羟基等供电子基可促进反应。
4-N,N-二甲氨基苯甲醛可与苯甲醛发生交叉安息香缩合,但不能发生自身缩合,这可能说明碳负离子加成到羰基上是控制步骤。
(4)金属有机化合物的alpha-羟烷化
醛或酮可与金属有机化合物依亲核加成机理发生反应而对后者进行alpha-羟烷化,典型的金属有机化合物为Grignard试剂。
卤代酯的Grignard试剂可与自身反应,所以当需要用酯的金属有机化合物与醛或酮反应时,一般是把卤代酯转化为活性略低的有机锌试剂。
在锌粉的存在下,alpha-卤代羧酸酯与醛或酮反应生成b-羟基羧酸酯或其脱水物alpha,beta-不饱和羧酸酯的反应称为Reformatsky反应。
反应机理为亲核加成。
其中卤代酯的活性顺序为-I>-Br>-CI,且在酯基的alpha位取代度高的底物活性高(可能与其锌化合物的稳定性有关)。
6.1.2芳烃的alpha-卤烷化:
Blanc反应
芳烃与甲醛在卤化氢及无水氯化锌的催化下缩合,在芳烃上引入卤烷基的反应,亦称为Blanc卤甲基化。
卤烷化试剂还可以是多聚甲醛、甲缩醛或氯甲基甲醚等;催化剂还可以是硫酸等质子酸、AlCl3等Lewis酸以及它们的复合物。
反应机理为芳环上的亲电取代反应。
(1)反应机理
①甲醛为缩合试剂
②氯甲基甲醚为缩合试剂
(2)影响因素
由反应机理可知,芳环上由给电子基是可促进反应,而含有硝基等吸电子基是反应不易进行,如间二硝基苯和对硝基氯苯不发生Blanc反应。
与甲醛相比,氯甲基甲醚活性更高。
如果用其它醛代替甲醛,则得到氯甲基烷基衍生物。
采用强烈的反应条件可以实现多卤烷化。
活泼的芳烃(如酚和芳胺)还可以发生进一步缩合,得到二聚物乃至高聚物。
6.1.3alpha-氨烷化反应
(1)胺甲基化:
Mannich反应
具活泼氢的化合物与醛和胺(氨)缩合,生成胺(氨)甲基衍生物的反应,称为Mannich反应。
活泼氢化合物可以是醛、酮、羧酸、酯、腈、硝基烷、炔及酚等;胺可以是伯胺、仲胺或氨。
反应产物常称为Mannich碱或Mannich盐。
①反应机理
酸和碱都可以催化Mannich反应。
酸催化的反应机理为:
碱催化的反应机理为:
②影响因素
介质酸度的影响
由反应机理知,酸不但可以促进酮的烯醇式的形成,而且可以帮助醛与胺脱水形成烯胺正离子。
而碱性条件下醛与胺形成的是醇胺,之后进行SN2反应,显然,前者的反应更容易一些,所以,Mannich反应的适宜的介质条件为pH3~7,即偏酸性条件。
摩尔比的影响
相对于氨(胺),当醛和活泼氢化合物过量时,氨(胺)上的氢都可以被取代。
而当醛和氨(胺)过量时,活泼氢化合物上可有多个活泼氢被取代。
过量的醛有时还可以和生成的Mannich碱继续反应生成亚胺。
区域选择性
不对称的酮的Mannich反应一般得到混合产物。
但有些反应仍具有选择性,如用亚甲基二乙铵正离子(三氟乙酸)反应,胺甲基化主要发生在已取代的alpha碳原子上;而用亚甲基二异丙铵(高氯酸)则相反。
对于alpha,beta-不饱和酮,如果含活泼氢的alpha位的位阻较大,则可在gamma位反应(可否称为远程Mannich反应?
)
底物的影响
醛的活性以甲醛为最,脂肪醛(乙醛、丁醛和戊二醛等)和芳醛(苯甲醛和糠醛等)亦有应用。
如阿托品中间体的合成:
活泼氢化合物不限于酮,如酯的反应:
酚的反应:
反应机理:
芳环上的亲电取代反应。
(2)分子内胺甲基化:
Pictet-Spengler反应
beta-芳乙胺与醛(缩醛)在酸催化下缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反应,称为Pictet-Spengler反应,是Mannich反应的特例。
由反应机理可知,此反应将被芳环上的供电子基所加速(供电子基的存在是必要的)。
(3)alpha-氨(胺)基酸的合成:
Strecker反应
醛(酮)、氰化氢和过量的氨(胺)反应生成alpha-氨(胺)基氰,经水解得到alpha-氨(胺)基酸的反应称为Strecker反应。
蛋氨酸可能是用此法生产的产量最大的氨基酸。
反应机理:
6.2beta-羟烷化和beta-羰烷化反应
指在底物分子的某位置引入beta-羟烷基和beta-羰烷基的反应。
6.2.1beta-羟烷化反应
(1)芳烃的beta-羟烷化
芳烃在Lewis酸的催化下,可与环氧化物发生亲电取代反应,得到其beta-羟乙基衍生物。
如果是单取代的环氧化物,则反应优先发生在已取代的碳上,可能与碳正离子的稳定性有关。
(2)活泼亚甲基化合物的beta-羟烷化
活泼亚甲基化合物可与环氧化合物以SN2机理发生反应,得到beta-羟烷衍生物。
烯醇负离子的反应:
如果是单取代的环氧化物,则反应优先发生在未取代的碳上。
(3)金属有机化合物的beta-羟烷化
Grignard试剂可与环氧化合物以SN2机理发生反应,得到beta-羟烷衍生物。
Grignard试剂也是优先与低度取代的碳反应。
6.2.2beta-羰烷化反应
(1)活泼亚甲基化合物的beta-羰烷化:
Micheal加成
活泼亚甲基化合物在碱的存在下与alpha,beta-不饱和羰基化合物进行1,4-加成,得到beta-羰烷基化合物的反应称为Micheal加成。
Micheal加成的活泼亚甲基化合物可以是丙二酸酯、氰乙酸酯、beta-酮酸酯、乙酰丙酮、硝基烷和砜等。
而alpha,beta-不饱和羰基化合物可以是alpha,beta-烯醛、alpha,beta-烯酮、alpha,beta-炔酮、alpha,beta-烯腈、alpha,beta-烯酯、alpha,beta-烯肟和alpha,beta-不饱和硝基化合物等。
一些简单的无机盐(三氯化铁和氟化钾等)可催化Micheal加成。
alpha,beta-烯肟的反应:
应用:
特鲁米特中间体的合成。
(2)金属有机化合物的beta-羰烷化
金属有机化合物可与alpha,beta-不饱和羰基化合物进行1,4-亲核加成,得到beta-羰烷基化合物。
区域选择性问题:
实际上,上述反应既可得到1,4-加成产物,也可得到1,2-加成产物。
一般认为,不稳定的碳负离子(甲基锂等)容易发生1,2-加成;而稳定的碳负离子和烯醇式通常发生1,4-加成。
由此可知,1,2-加成应为动力学控制,而1,4-加成应为热力学控制。
催化量的亚铜盐的存在可以提高Grignard试剂的1,4-加成的选择性:
亚铜盐催化的自由基机理:
甲基溴化镁对3-戊烯-2-酮的加成。
6.3亚甲基化反应
6.3.1羰基的烯化:
Wittig反应
(取代的)亚甲基三苯基膦与醛或酮反应,生成醛或酮羰基氧原子被(取代的)亚甲基取代的反应,称为Wittig反应。
Wittig试剂的合成:
除季鏻盐外,膦酸酯、硫代膦酸酯和膦酰胺也可作为Wittig试剂的前体。
(1)反应机理
(2)影响因素
醛、酮和酯都可反应,但醛最快而酯最慢。
底物分子中的烯、炔、羟基、芳香族硝基、卤素、酰胺基等官能团不受影响。
Wittig试剂上的吸电子基,如酯基、氰基和磺酰基等可提高其稳定性,但反应活性降低。
使用的碱可以是丁基锂、氨基钠、氢化钠、醇钠和叔胺等。
非质子极性溶剂利于反应进行,常用的有THF、DMSO、DMF和HMPA等。
(3)立体化学
Wittig反应得到的烯烃可有Z、E两种构型,分别由苏式和赤式(在Fischer投影式中,两个相邻的手性碳原子上如有相同的原子或基团,它们不在同一边的称为苏式,在同一边的称为赤式(邢其毅:
基础有机化学,第二版(上),p173)。
)中间体消除得到。
Wittig反应的立体选择性参考表
反应条件
低活性试剂
高活性试剂
极性溶剂
无质子
选择性差,以(E)式为主
选择性差
有质子
生成(Z)式的选择性增加
生成(E)式的选择性增加
非极性溶剂
无盐
高选择性,(E)式占优势
高选择性,(Z)式占优势
有盐
生成(Z)式的选择性增加
生成(E)式的选择性增加
Wittig反应的应用:
维生素A的合成。
6.3.2羰基alpha位的亚甲基化
(1)Knoevenagel反应:
活泼亚甲基化合物的亚甲基化
具活泼氢的化合物在胺(氨)或其羧酸盐的催化下,与醛或酮缩合,经脱水得到alph,beta-不饱和羰基化合物的反应称为Knoevenagel反应。
其结果是在活泼氢化合物的羰基的alpha位引入了烯基。
反应示例:
氰乙酸乙酯与2-丁酮的反应。
反应机理:
亲核加成(-消除)历程。
在碱催化下,丙二酸酯、beta-酮酸酯和beta-二酮可与醛顺利反应,但只能与少数活泼的酮缩合。
而氰乙酸酯、丙二腈和硝基烷较活泼,有时甚至不需要催化剂就可以与醛或酮反应。
丙二酸与醛的反应产物可受热脱羧。
(2)Stobbe缩合
丁二酸双酯与羰基化合物在碱存在下缩合,得到alpha-亚甲基丁二酸单酯的反应,称为Stobbe缩合。
某些beta-酮酸酯和醚的类似物也可与醛或酮反应,得到Stobbe缩合产物。
(3)Perkin反应:
肉桂酸的合成
芳香醛与脂肪酸酐在脂肪酸碱金属催化下缩合,得到beta-芳基丙烯酸类化合物肉桂酸(衍生物)的反应称为Perkin反应。
6.4alpha,beta-环氧烷基化反应:
Darzens缩合
alpha-卤代羧酸酯与醛或酮在碱催化下缩合生成alpha,beta-环氧羧酸酯的反应称为Darzens缩合。
脂肪醛可自身缩合,因此以其为原料的Darzens缩合的收率较低,其它芳醛及各类酮均可顺利反应。
alpha-卤代酸酯可以是氯代酸,也可以是alpha-卤代酮、alpha-卤代腈和alpha-卤代砜(亚砜)等类似物。
常用的碱可以是醇钠或氨基钠等。
Darzens缩合的应用:
布洛芬中间体的合成。
6.5环加成反应
环加成反应包括Diels-Alder反应(双烯合成)、1,3-偶极环加成和烯烃二聚环加成等反应。
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