强烈推荐培南原料药生产GMP认证可研报告.docx

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强烈推荐培南原料药生产GMP认证可研报告

（强烈推荐）培南原料药生产GMP认证可研报告

原料药生产GMP认证研究报告

第一章概述1.1.

项目名称

原料药生产和GMP认证1.2.1.3.

项目建设单位和项目负责人

项目可行性报告编制单位和技术负责人

项目可行性报告编制单位项目技术负责人1.6。

1.7。

药品名称:

比阿培南化学文摘编号:

建设规模备注500KGY粉针剂150300mg法罗培南300kgY美罗培南300kgY片剂150mg粉针剂250500mg亚胺培南多立培南100kgY300kgY粉针剂250mg分支项目建设的必要性和意义项目产品计划和建设规模

第二章产品市场分析和建设规模1、产品介绍中文名称比阿培南256，规格为0.3g，目前正在美国、欧洲和其他国家进行三期临床试验。

研究结果表明，该产品对G-和G+细菌、厌氧菌等具有广谱、强效的抗菌活性。

临床分离出1145株细菌，MIC90为0.1-3.13UGML，抗菌活性是同系亚胺培南的2倍。

临床分离出456株G+细菌，MIC90为0.006~3.13μgml。

金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌和肺炎球菌对本品高度敏感。

该产品对脆弱类杆菌也有很好的抗菌活性，最低抑菌浓度为1.56微克/升对于肠杆菌科细菌，该产品的抗菌活性强于亚胺培南，并且该产品对非发酵的G-杆菌，特别是对绿脓杆菌和耐转基因绿脓杆菌的抗菌活性是亚胺培南的2倍。

与阿培南相比，小鼠和大鼠静脉注射的急性毒性较低。

LD50>XXXX在三月份首次获准上市。

根据《药品注册管理办法》的规定，应当将其归类为3类

（1）新药注册

号药品名称:

注射用比阿培南、比阿培南、注射用比阿培南、比阿培南、注射用比阿培南、注射用比阿培南、注射用比阿培南、比阿培南生产厂家天津韦杰科技有限公司天津韦杰科技有限公司石爻集团中启制药科技（石家庄）有限公司石爻集团中启制药科技（石家庄）有限公司赤峰立成科技有限公司赤峰立成科技有限公司海口龙南制药科技山东启都制药有限公司山东启都制药有限公司

199比阿培南、比阿培南、比阿培南、比阿培南、比阿培南、比阿培南、比阿培南、比阿培南、比阿培南、比阿培南、比阿培南注射用比阿培南注射用比阿培南贵州海泰制药技术有限公司海口康力源制药有限公司海口康力源制药有限公司长沙华美药业有限公司深圳市海滨制药有限公司南京广海应用化学研究所南京广海应用化学研究所浙江永宁制药厂浙江永宁制药厂浙江永宁制药厂天津金士利制药研发有限公司天津金士利制药研发有限公司沈阳赛杰制药咨询技术开发有限公司沈阳赛杰制药咨询技术开发有限公司上海制药技术开发有限公司上海制药技术开发有限公司长沙景甜生物医药技术有限公司、山东爱特制药研究有限公司北京上地新世纪生物医学研究有限公司

199比阿培南比阿培南比阿培南比阿培南比阿培南比阿培南比阿培南比阿培南比阿培南比阿培南比阿培南比阿培南比阿培南比阿培南比阿培南比阿培南比阿培南比阿培南比阿培南比阿培南比阿培南比阿培南北京上地新世纪生物医学研究所有限公司海南爱亚富康制药研究所有限公司，北京傅锐康正制药技术研究所北京福富瑞康正医药技术研究所海南友邦富康医药研究所有限公司山东爱特医药研究有限公司长沙景甜生物医药技术有限公司山东成创医药技术开发有限公司山东成创医药技术开发有限公司江苏郑达天庆药业有限公司江苏郑达天庆药业有限公司海南天庆药业有限公司海南天庆药业有限公司国内接受的其他槟城产品256+199号药品名称接受:

亚胺培南注射用亚胺培南西司他丁钠:

郭蕊制药集团；郭蕊制药有限公司；注射用法罗培南钠钠片；美罗培南山东新时代制药有限公司；山东新时代制药有限公司；石爻集团；国药（石家庄）有限公司；63.13.163.2制造商类别256+

石爻集团国药（石家庄）有限公司男美罗培南注射液亚胺培南西司他丁深圳市海滨制药有限公司钠注射液亚胺培南西司他丁深圳市海滨制药有限公司钠注射液亚胺培南西司他丁深圳市海滨制药有限公司亚胺培南深圳市海滨制药有限公司3.13.13.13.13.166公司6帕尼培南β江苏省郑达天晴制药有限公司潘尼培南倍他米隆三工有限公司亚胺培南一水合物注射用美罗培南一水合物注射用美罗培南一水合物注射用美罗培南一水合物注射用美罗培南一水合物注射用美罗培南一水合物注射用美罗培南一水合物注射用美罗培南一水合物注射用美罗培南一水合物注射用美罗培南一水合物注射用美罗培南一水合物注射用美罗培南一水合物注射用美罗培南一水合物注射用美罗培南一水合物注射用美罗培南一水合物注射用美罗培南一水合物注射用美罗培南一水合物注射用美罗培南一水合物注射用美罗培南一水合物注射用美罗培南一水合物注射北京博达生物技术发展有限公司3.13.1北京博达生物技术发展有限公司3.1，有限公司3.1

注射用法罗培南钠注射用厄他培南钠注射用洛培南钠法罗培南钠胶囊法罗培南钠法罗培南钠片剂法罗培南钠颗粒法罗培南钠颗粒法罗培南钠颗粒法罗培南钠颗粒法罗培南钠颗粒法罗培南钠颗粒法罗培南3.1默克锐德3.123.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.1（澳大利亚）有限公司沈阳药科大学沈阳药科大学浙江京信药业有限公司浙江京信药业有限公司浙江京信药业有限公司江苏郑达天庆药业有限公司海南山东爱特制药研究有限公司山东爱特制药研究有限公司常州亚邦制药研究所有限公司常州亚邦制药研究所有限公司常州亚邦制药研究所有限公司北京上地新世纪生物医学研究所Xi安东生制药研究所Xi安东生制药研究所海南爱雅富康制药研究所有限公司3.1海南爱雅富康制药研究所有限公司、法罗培南钠颗粒法罗培南钠颗粒法罗培南钠肠溶片法罗培南钠肠溶片法罗培南钠钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠肠溶片法罗培南钠片3.1哈尔滨星火医药研究院哈尔滨星火医药研究院哈尔滨星火医药研究院海南郭栋医药研究院有限公司海南郭栋医药研究院有限公司海南郭栋医药研究院有限公司海南郭栋医药研究院山东爱特医药研究院有限公司山东爱特医药研究院有限公司山东成创医药科技发展有限公司山东爱特医药研究院有限公司、北京上地新世纪生物医学研究所北京上地新世纪生物医学研究所北京上地新世纪生物医学研究所江苏郑达天晴制药有限公司江苏郑达天晴制药有限公司江苏郑达天晴制药有限公司重庆莱美制药技术有限公司重庆莱美制药技术有限公司3.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.1上海医药科技发展有限公司上海医药科技发展有限公司上海医药科技发展有限公司3.13.13.1

南京振华医药科技发展有限公司法罗培南钠片公司南京振华医药科技发展有限公司法罗培南钠片公司南京振华医药科技发展有限公司、法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠片法罗培南钠颗粒山东鲁抗陈欣制药有限公司山东鲁抗陈欣制药中国人民解放军第二炮兵总医院中国人民解放军第二炮兵总医院中国人民解放军第二炮兵总医院南京广海应用化学研究所南京广海应用化学研究所四川宝光制药有限公司上海恒山制药有限公司上海恒山制药有限公司上海恒山制药有限公司山东成创制药技术开发有限公司山东成创制药技术开发有限公司山东成创制药技术开发有限公司、赤峰力成科技有限公司赤峰力成科技有限公司有限责任公司3.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.13.1

cxz00018cxz000XXX已从β-内酰胺类抗生素的典型研究领域转型在青霉素类、碳青霉烯类、氧头孢烯类和碳头孢烯类的研究中，出现了一些优良的品种，从而增加了该领域研究人员的兴趣。

市场上和临床或临床前研究中有十几个品种。

尤其是碳青霉烯类抗生素，已应用于临床的亚胺培南、IPM、美罗培南、帕尼培南（panipenem）和拜培南等。

临床应用证明，对各种细菌感染均有良好疗效，且毒副作用小。

在该领域的研究在我国尚处于起步阶段，只有一个品种的美罗培南已经开发并投放市场。

目前选择和开发比阿培南具有重要意义:

A青霉素类均具有相同的母体-手性1β-甲基碳青霉烯双环系统。

这一关键中间体的技术突破将极大地推动我国在该研究领域从仿制药向创新药物的转变，为我国β-内酰胺类抗生素从传统的半合成向全合成的研究奠定基础，克服我国半合成品种受基础原料限制、成本高、缺乏国际市场竞争力的缺陷。

在过去的10年里，细菌对抗生素的耐药性发展迅速。

病原菌在生存斗争中具有惊人的适应能力，引发了一个又一个临床上难以解决的严重问题。

临床急需抗生素的更新比阿培南的出现为临床提供了很好的品种，并在一定程度上解决了耐药菌问题。

6.建设规模500公斤年第三章建设条件和选址1

建设条件

原料供应所有中间化工原料均可国内供应公司内部目前有电力供应。

1.1，1.2，

2，施工现场

第4章工艺条件1，比阿培南1，

工艺流程

2，精细操作步骤

2.1。

中间体（B）的制备将

MAP（5.94克，10摩尔）和中间体A（2.3克，13摩尔）溶解在乙腈（18毫升）、丙酮（18毫升）和DMF（1.8毫升）的混合物中，冷却至0℃，滴加N，N-二异丙基乙胺（2.1克，16.3摩尔），并在0℃下继续搅拌2小时。

从反应液中沉淀出大量淡黄色固体，过滤，用少量二氯甲烷冲洗滤饼，并真空干燥（中间体:

TLC:

乙酸乙酯:

石油醚=1:

1原料Rf=0.5产品产地

[α]25d=+54文献[α]25D=+55.4熔点162~166℃文献163~168℃2.2。

合成比阿培南

中间体A（4.2g，8mmol）溶于0.35M磷酸缓冲液（140ml）中，加入锌粉（16.6g，0.254mol）。

在室温下搅拌1小时后，用硅藻土过滤反应溶液，用0.1N盐酸将滤液调节至PH5.5，并在低温下浓缩滤液以获得油状物质，在其上加入SPXXXX版，附录六E，第二部分，比转数为-30To-36

[鉴别]

（1）取本品10毫克，置于试管中，加入1毫升盐酸羟胺试液溶解，静置3分钟，加入1毫升酸性硫酸铁铵试液，摇匀，溶液应为红棕色或棕色。

（2）取本品适量，用

[检查]

酸度/1毫升，含XXXX年报第二部分附录四C，用10毫升水溶解，依法测定（中国药典XXXX年报第二部分附录六H），4.5~5.8

溶液的澄清度和颜色取本品0.1g，加入10毫升水溶解。

溶液应该是透明无色的。

若为混浊，其浓度不得超过浊度标准溶液1号（中国药典XXXX版二部附录IXB）；如果显色，其颜色不得深于黄色标准比色溶液3号（方法一，附录九甲，第二部分，中国药典XXXX）高效液相色谱法测定

的有关物质（中国药典XXXX版二部附录VD）（注:

由于本产品在溶液中不稳定，在测定过程中应随时制备和测定，试样溶液应在参比溶液之前先测定）十八烷基硅烷键合硅胶作为填料（4.6mm×150mm5μ）用于

色谱条件和系统适用性试验。

以0.02摩尔磷酸二氢钾溶液（用1摩尔氢氧化钾溶液调节pH5.0）:

乙腈=100:

1.5为流动相，检测波长:

216nm；柱温为25℃，流速为1毫升，从比阿培南样品中取适量水配制成含约0.5毫升比阿培南的溶液，将样品注入10微升，根据比阿培南峰的计算，理论塔板数不低于XXXX版第二部分附录ⅷH第二种方法，不低于1.0毫升标准铅溶液。

（百万分之十）

游离磷酸盐检查取本品约50毫克，加水15毫升溶解，加入钼酸铵硫酸试液2.5毫升和1.0毫升1-氨基-2-萘酚-4-磺酸试液，用水稀释至25毫升，摇匀如显色，用标准磷酸盐溶液（精密称取105℃干燥至恒重的磷酸二氢钾

143.3毫克，1000毫升容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀精密量取10毫升，100毫升容量瓶，加水稀释至刻度，摇匀，每1毫升相当于10微克PO43-）1.0毫升，加水15毫升，加入钼酸铵硫酸试液2.5毫升和1.0毫升1-氨基-2-萘酚-4-磺酸试液，加水稀释至25毫升，摇匀制成对照溶液，不得加深（0.02%）

细菌内毒素:

取本品，依法检查（中国药典XXXX版附录XIE）。

每1毫克比阿培南中内毒素含量应小于0.5单位

无菌:

取本品，分别加入100毫升0.9%无菌氯化钠溶液溶解，用膜过滤法处理后，依法检查（附录XIH），应符合规定。

甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷和四氢呋喃:

分别准确称取适量甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷和四氢呋喃，用水稀释，使每毫升分别含有约40μg甲醇和XXXX乙醇年鉴附录二附录五D）进行测定（注:

由于本品在溶液中不稳定，应在测定过程中随时制备和测定。

十八烷基硅烷键合硅胶作为填料（4.6mm×150mm5μ），用于

色谱条件和系统适用性试验。

使用0.02摩尔磷酸二氢钾溶液（用1摩尔氢氧化钾溶液调节pH5.0）:

乙腈=100:

1.5作为流动相检测波长:

293纳米；；柱温为25℃，流速为1分钟，理论塔板数不应小于比阿培南峰计算的2000。

测定法准确称取适量恒重样品，溶于水中，定量稀释，制成每1毫升含0.25毫克比阿培南的溶液作为供试品溶液，取10μl供试品溶液，注入高效液相色谱仪，记录色谱图和峰面积，同时准确称取适量对照品，用同样的方法测定，根据外标法按峰面积计算产品含量，即得。

（2）faropenem1。

2的合成与合成，操作方法（5r，6s）6[（r）1羟乙基]2[（r）四氢2呋喃]青霉烯3羧酸单钠盐

（1）8（10g）溶于0.062l二氯甲烷、三苯基膦（0.0375g）、四（三苯基膦）钯（0.0375g）和乙酸乙酯溶液2乙基己酸钠（0.062l，0.5mol搅拌1小时，加入水，用乙醚洗涤水层，冷冻干燥所得固体通过反相色谱纯化，得到白色粉末状固体法罗培南（6.8g），熔点160-162℃，α20d+80（C1.24，H2O）3.美罗培南1。

工艺流程图

2。

操作方法

2.1.1-羟乙基]（4R,5S,6S）-2-羧基-6-[（R）-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基-6,7-二氢-5H-吡唑[1,2-a][1,2

甲基碳青霉烯-2-烯-3-羧酸钠（5）

向反应瓶中加入碳酸氢钠（0.07克，0.83摩尔）和5。

室温下，在氮气下将5-二甲基环己-1，3-二酮（0.07克，0.50摩尔）和水（2毫升）加入四氢呋喃（5毫升）、亚磷酸三乙酯（0.05毫升，0.27摩尔）、乙酸钯（0.01克，0.04摩尔），反应5分钟，加入4（0.46克，0.76毫摩尔）四氢呋喃溶液（1毫升）。

加热至35-37℃45分钟，用水（6毫升）稀释，用二氯甲烷（5毫升×3）洗涤，在32℃减压除去有机溶剂，得到淡黄色水溶液，用大孔树脂柱纯化，用水-丙酮（2∶1）洗脱，干燥，得到淡黄色粉末5（0.29克，65%）质谱、红外、核磁共振的鉴定结构2.2。

美罗培南

（1）

在氢化瓶中，加入5（0.20克，0.34摩尔），四氢呋喃（3毫升）和0.6摩尔3-（n-吗啉代）丙烷磺酸缓冲液（6毫升），pH7.15，加入10%钯-碳（0.36克），在室温下氢化7小时滤出钯-碳并用少量0.1摩尔缓冲液洗涤。

滤液减压除去四氢呋喃，用二氯甲烷（5ml×3）洗涤，减压除去有机溶剂-丙酮（3∶1），洗脱，得到化合物3（0.21g，72%），红外光谱和核磁共振氢谱鉴定结构4，5，

设备选择生产控制计划

第五章原料供应（比阿培南）1，原料和消耗，来源

1号，1产品，名称，规格，剂量，单位消耗，来源中间体乙磷酸二铵4.6g5.94g2465g3184g常州埃斯特化工有限公司2345567中间体甲丙酮乙腈二甲基甲酰胺二氯甲烷N，N-二异丙基乙胺2.3克18毫升18毫升1.8毫升2.1克1233克9648克9648克965毫升1126克地尔硫卓1234567比粗芹菜素中间体b硅藻土、异丙醇、锌粉盐酸盐大2.1%，磷酸缓冲液SP207大孔吸附树脂3克4.2克16.6克140毫升1250克2465克9744.2克82180毫升三菱化学312毕阿内曼细毕阿内曼粗活性炭4050克2.5克1000克1250克62.5克

32，

7500毫升187500毫升无水乙醇水和电力消耗和供应2500克总图布置原则

平面布置根据生产工艺和防火、防爆、卫生要求进行，工艺流程顺畅，有利于工厂运输1.2。

总平面布置图

本项目生产设备及辅助工程包括:

比阿培南原料药生产、供水、供电、加热冷却、成品仓库、原辅材料仓库2、给排水根据公司现有给水管网给排水3、供电根据公司现有供电网络供电4.分析和测试应由质量部完成5.土木工程

第7章环境保护与安全生产

1。

本项目要求:

本产品是一系列高附加值的碳青霉烯类产品，按10万级通过

GMP设计认证2.三废来源及处理方案2.1。

废气:

2.1.1。

生产中溶剂挥发产生的废气:

本项目使用的有机挥发原料包括丙酮、二甲基甲酰胺、二氯甲烷和乙醇。

这些溶剂仅在容器打开时产生，自然不会超过国家标准预防措施是:

减少库存，尽可能抽真空，使用后立即密封储存。

2.1.2。

生产过程中产生的废气:

无

2.2。

废液:

主要是成品合成和精制过程中产生的含醇水溶液。

乙基丙醇溶解在

溶液中，收集后装桶出售。

2.3。

废渣:

收集和处理的微量活性炭和中间体3.安全生产与卫生

3.1。

所有电气设备应根据防爆要求进行设计和安装

3，2。

所有岗位人员配备防护口罩、乳胶手套和三防工作服。

4.消防:

生产车间配备6个二氧化碳灭火器，用于灭火。

第八章企业组织和劳动能力1。

工作制度

设计和生产天数为250天，其余为设备维护、培训和学习以及公共假日，每班8小时。

2.劳动力4。

人员来源和培训第9章项目实施进度第10章投资估算和资金来源1。

投资估算2。

资金来源

自筹申请资金

第11章经济效益评价

（1）、成本计算1000g

（2）、产品价格（3）经济效益计算（4）动态分析建议和结论第12章