05复方烟酸缓释片药品说明书样稿.docx

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05复方烟酸缓释片药品说明书样稿

复方烟酸缓释片使用说明书

【药品名称】

通用名：

复方烟酸缓释片

商品名：

（待定）

英文名：

CompoundNiacinSustained-releaseTablets

汉语拼音：

FufangyansuanhuanshiPian

本品为复方制剂，其组分为烟酸500mg，洛伐他汀20mg。

【性状】本品为白色薄膜衣片,除去薄膜衣后显类白色。

【药理毒理】不同的临床研究已经证实高脂血症指总胆固醇（TC），低密度胆固醇（LDL-C）升高、和载脂蛋白B-100（ApoB）引起的动脉硬化症。

而且，高密度脂蛋白会伴有高密度脂蛋白（HDL-C）的降低。

流行病学研究证实该药能改善心血管疾病的发病率和直接降低TC和LDL-C水平，升高HDL-C水平。

可使胆固醇升高的甘油三酸酯丰富的脂蛋白，包括极低密度脂蛋白（VLDL），中密度脂蛋白（IDL），及其残留物,也能加重动脉硬化症。

在低HDL－C，微小LDL微粒，以及与冠心病（CHD）非脂代谢危险因子相关因素三者同时存在的情况下，往往可以发现血浆甘油三酸酯（TG）升高。

同样，血浆总TG升高不是CHD的独立危险因素。

用作节食的辅助药物时，烟酸和洛伐他汀用于治疗异常脂蛋白血症，在改善脂质特征方面（单独使用，或者两者合用，或者烟酸和其余他汀类药物合用）的效果有良好记录。

烟酸和洛伐他汀合用对改善心血管病发病率和死亡率的作用尚未确定。

对脂质的作用

因为烟酸和洛伐他汀的各自的作用，因此本品能降低LDL-C，TC和TG，升高HDL-C。

根据脂质的异常情况不同决定了个体脂质和脂蛋白反应不同。

烟酸

烟酸在NAD辅酶系统作用下在体内转换成烟碱尿嘌呤二核苷酸（NAD）。

烟酸（不是烟碱）在克剂量能降低LDL-C，ApoB，Lp（a），TG和TC，升高HDL-C。

升高LDL-C与阿朴脂蛋白A-Ⅰ（ApoA-Ⅰ）上升和HDL分段转变相关。

这些转变包括HDL2:

HDL3比率升高和脂蛋白A-Ⅰ上升（LpA-Ⅰ，一种仅包括ApoA-Ⅰ的HDL-C微粒）。

另外，初步报告提示烟酸对LDL微粒大小转变有利，虽然上中肯的作用还仍不清楚。

洛伐他汀

洛伐他汀能降低正常和升高的LDL-C浓度。

洛伐他汀的充分治疗ApoB也能下降。

因为每个LDL-C微粒包含一分子的ApoB，且ApoB很少在其它脂蛋白中发现，这充分说明洛伐他汀不仅仅导致胆固醇从LDL-C丢失，且能降低流通LDL微粒地浓度。

另外，洛伐他汀能升高HDL-C变量，轻微减少VLDL-C和血浆TG。

洛伐他汀对Lp（a），纤维蛋白原和其它的冠状心脏疾病的生物化学指标无特定的治疗作用。

作用机理

烟酸

烟酸改善脂质特征的机理尚未完全清楚，可能有几个方面的作用，包括部分抑制自由脂肪酸从脂肪组织的释放，增加脂蛋白脂酶的活性（该酶可以增加乳糜微滴甘油三酸酯从血浆清除的速率）。

烟酸降低VLDL－C和LDL－C肝合成的速率，且未见其影响脂肪、固醇、胆酸的排泄。

洛伐他汀

洛伐他汀是一种作用明确的HMG－CoA还原酶抑制剂。

HMG－CoA还原酶催化HMG－CoA向甲羟戊酸盐的转变。

这一转变是胆固醇生物合成路径的前期步骤。

洛伐他汀是一前体药物，没有或仅有很小的活性，除非水解为其β－羟基酸的活性形式——洛伐他汀酸。

洛伐他汀降低LDL水平的作用机理可能为同时降低VLDL－C浓度和诱导LDL受体，从而减少LDL－C的生成和/或增加LDL－C的分解代谢。

1％烟酸溶液饮水中长期给予小鼠，未发现致癌作用。

该小鼠剂量是人剂量（3000mg/天）的6～8倍（按mg/m2计算）。

在Ames试验中，烟酸呈阴性。

未进行生殖力损害试验。

在21个月的洛伐他汀致癌试验中，给药500mg/kg/天的雌雄小鼠肝细胞腺瘤和腺癌的发生相关率有明显上升，这一剂量的血药浓度相当于推荐摄入洛伐他汀最高剂量的3～4倍（药物暴露量以血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂活性而定）。

在20～100mg/kg/天剂量下未见有肿瘤发生率上升，该剂量相当于人摄入剂量的0.3～2倍。

在雌鼠中发现肺部腺瘤的机率明显上升，剂量约是人的4倍。

小鼠胃中非腺体粘膜层起始暴露剂量是人的1～2倍，其乳头状瘤机率上升，腺体粘膜层不受影响。

人胃中只有腺体粘膜层。

在大鼠的24个月致癌试验中，肝细胞腺瘤与剂量有明显关系。

雄性大鼠药物暴露量（5、30、180mg/kg/天）约是人（80mg/天）的2~7倍。

在其它HMG-CoA还原酶抑制剂作用下，大鼠易患甲状腺瘤。

化学结构与洛伐他汀相近的药物给予小鼠共72周，剂量为25、100和400mg/kg体重。

其血药浓度分别是人口服40mg后平均血药浓度的3、15、33倍。

肝脏发生率高剂量雌性、中高剂量雄性小鼠中明显高，在雄性中达95％。

肝腺瘤在中高剂量雄性及雌性中明显发生。

药物作用也使中高剂量雄性和雌性的肺瘤率明显提高。

啮齿类动物眼睛腺体瘤样发生率高剂量大鼠明显高于对照。

在微生物诱变试验中未观察到明显得诱变证据，使用的方法为在或不在鼠肝代谢激活的突变沙门氏菌属。

此外，体外大鼠肝细胞、V-79乳腺细胞碱液冲洗法、体外CHO细胞液体诱变法或体内小鼠骨髓染色体突变法均为观察到基因损害发生。

药物相关的睾丸萎缩、降低精子发生率、精细胞变形和巨细胞形成，可在20mg/kg/天的犬试验中观察到。

同期另外一个药也观察到同样现象。

在洛伐他汀大鼠给予洛伐他汀试验中未发现药物对生育能力有影响。

然而在相似药物研究中发现，给药25mg/kg/天34周的雄性大鼠生育能力下降。

大鼠给予同样的还原酶抑制剂180mg/kg/天，生精子管圆形变化，这些结果的临床意义不明。

在犬的剂量依赖性实验中（60mg/kg/天），洛伐他汀对视神经系统有损害，这个剂量下的平均血药浓度水平约是人最高推荐剂量的30倍。

前庭耳蜗的Wallerian样损伤及视黄醛神经节细胞染色体溶解亦在犬实验中出现，该犬用药180mg/kg/天共14周，该剂量下的平均血药浓度与60mg/kg/天相近。

以周边导管出血和水肿、单核细胞浸润周边血管空间、周边血管肌红蛋白沉积和小血管坏死为特征的中枢神经系统导管损伤在180mg/kg/天的犬实验中出现，该剂量相当于人每天摄入80mg时血药浓度的30倍。

同样的视神经和中枢神经系统损伤在该期其它药物实验中亦出现。

犬每天服80mg/kg持续11－28周和每天60mg/kg持续1年都会出现白内障。

【适应症】本品为一固定剂量的复方药物，不适用于初始治疗。

服用降脂药物应考虑多种因素干扰，特别是高脂血症引起的动脉粥氧硬化。

初始治疗时，当控制高脂肪、高胆固醇饮食和其它非药物措施不足以控制高脂血症时，应配合控制饮食进行单种药物的治疗。

本品适用于原发性高脂血症（杂合子家族性和非家族性）和混合型血脂异常（FredericksonⅡa和Ⅱb型）。

洛伐他汀治疗后病人附加烟酸治疗能进一步降低TG和升高HDL。

烟酸治疗后病人附加洛伐他汀治疗能进一步降低LDL。

【用法用量】通常缓释烟酸的初始推荐剂量为每天500mg。

为了减少副作用的范围和程度，缓释烟酸剂量应逐步增加，但每4周剂量增加不得超过500mg，直至每天最大剂量为2000mg。

患者如已经正在接受稳定的缓释烟酸剂量治疗后可以直接转用等剂量烟酸的本品。

通常洛伐他汀的开始推荐剂量为每天20mg。

剂量调节必须在4周或更长时间后。

服用稳定洛伐他汀量的患者可以同时使用缓释烟酸，并可逐步增加缓释烟酸剂量，在缓释烟酸剂量达到稳定后即可转用本品。

预先服用阿司匹林（使用本品前30分钟）或其它非甾体类消炎药能减少皮肤红疹的频率和轻重。

缓慢增加烟酸剂量和避免空腹服用将会减轻红疹、骚痒和胃肠道刺激。

等剂量的本品能替代等剂量的缓释烟酸，但不能替代其它改进释放的烟酸制剂（恒速释放和定时释放）或速释（结晶的）烟酸制剂。

病人以前使用过除了缓释烟酸的烟酸其它产品，如果开始使用缓释烟酸需按照推荐的缓释烟酸增加方案，随后的剂量将根据病人的个别反应确定。

本品在睡前服用，保持低脂饮食，剂量将根据病人具体反应确定。

服用本品时不得掰断、碾碎和咀嚼。

本品剂量每4周增加不超过每天500mg（根据缓释烟酸成分）。

本品最低剂量为500mg/20mg，最大推荐剂量为每天不超过2000mg/40mg。

一旦本品治疗被中断（>7天），重新用药须从本品最低剂量开始。

【不良反应】服用本品最常见的不良反应为脸红，通常还伴有眩晕或晕厥、心动过速、心悸、呼吸短促、出汗、冷颤和/或水肿。

【禁忌症】对烟酸、洛伐他汀及药物组成过敏的病人，肝功能障碍或有不明血清转氨酶升高、胃溃疡或出血病人不得使用本品。

因为洛伐他汀等HMG-CoA还原酶抑制剂会减少胆固醇及其它胆固醇生物合成途径的产物，因此怀孕或哺乳期妇女禁止使用本品。

怀孕期妇女服用本品对胎儿可能有影响。

育龄期妇女只有在肯定不考虑怀孕时才使用本品。

服用该药时病人一旦怀孕，本品须立即停止使用，且须告之病人对胎儿潜在的危险。

长期饮酒和/或有肝病历史的病人须谨慎使用本品。

正患有肝病或有不明转氨酶升高病人禁止使用本品。

【注意事项】

1、本品不能取代等剂量的速释（结晶的）烟酸。

当病人从速释烟酸转换成缓释烟酸，缓释烟酸须从低剂量开始（每天500mg睡前服用）。

缓释烟酸剂量根据病人治疗反应确定增加。

2、尽快报告不明的肌肉疼痛。

3、睡前服药，低脂饮食，避免空腹服用。

4、严格按处方剂量服用。

5、脸红是烟酸治疗常见的副作用，连续几周后会和有可能好转。

烟酸服药后脸红会持续12小时，也许会变得更严重，服用本品也会出现该现象，如脸红易醒，特别如服抗高血压药，应缓慢增加剂量以将潜在的眩晕等综合症降至最小。

6、服阿司匹林或其它非甾体类抗炎药可减轻脸红。

7、服药期间避免饮酒及热饮，以减轻脸红症状。

8、忌与柚子汁同服。

9、如本品治疗中止一段时间后，重新治疗时应联系前任医生。

10、如服维生素或其它含烟酸的附加营养剂或相近化合物如烟酰胺应通知医生。

11、如出现眩晕应通知医生。

12、糖尿病患者应告之医生血糖的变化。

13、本品不应破碎、咀嚼，应吞服。

【孕妇及哺乳期妇女用药】怀孕或哺乳期妇女禁止使用本品。

怀孕期妇女服用本品对胎儿可能有影响。

育龄期妇女只有在肯定不考虑怀孕时才使用本品。

服用该药时病人一旦怀孕，须立即停止使用本品，且须告之病人对胎儿潜在的危险。

【儿童用药】未进行18岁以下儿童服用本品的研究，因此不推荐儿童使用本品。

【老年患者用药】本品在LDL-C、HDL-C和TG功效方面老年人与青年人中反应相近，且未见有明显不同的不良反应。

【药物相互作用】

烟酸

抗高血压药物治疗：

烟酸加强神经节阻断剂作用和扩血管药作用致体位性低血压。

阿司匹林：

可减少烟酸代谢，这一发现意义不清楚。

胆汁酸贮留：

体外研究烟酸与降胆宁和消胆胺的结合能力已阐明，98％的有效烟酸与降胆宁结合，10～30％与消胆胺结合，这一结果显示在服本品与胆汁酸结合型消除需4～6小时或更长的时间。

其它：

同时饮酒或热饮会引起脸红和骚痒等副作用。

因此在服本品期间应避免。

维生素或其它含大量烟酸的辅助剂或相近化合物如烟酰胺会加重本品不良反应。

洛伐他汀

洛伐他汀或其它HMG-CoA还原酶抑制剂和其它药物如环孢酶素、伊曲康唑、酮康唑、吉非罗齐、烟酸、大环内酯类抗生素、红霉素、奈法唑酮、HIV蛋白酶抑制剂共用出现严重骨骼肌失调如横纹肌溶解等已有报道。

香豆素类抗凝剂：

在一个小型的洛伐他汀服用患者服用华法林的研究中，PT未见有影响。

然而，另一种HMG-CoA还原酶抑制剂会致低剂量华法林服用志愿者PT有2秒的延长。

另有报道少数患者同服香豆素类抗凝剂及洛伐他汀会致出血和/或PT延长。

建议服用低剂量抗凝剂患者用本品之前应检查PT，保证对PT无明显影响发生。

一旦PT稳定，建议PT可间隙性观察，如本品服用剂量有变，则应重复以上。

安替比林：

洛伐他汀对安替比林药物代谢无影响，然后洛伐他汀由P450同功