药物毒理学资料整理（完整版）.docx

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新药评价部分（红色必考）

1、新药：

指未在我国境内上市销售的药物。

（改变剂型、给药途径、适应症的药物亦是新药）

2、新药评价：

指新药从发现到上市的全过程。

包括：

活性筛选、药学评价、临床前药理学和毒理学评价、临床药理学评价及上市后监督管理。

3、新药评价的目的和意义；

目的：

使安全、有效、优质、稳定的药品上市，为人类健康服务。

意义：

防止药害，保障人民群众健康；防止假药，维护社会稳定；学科发展，为我国新药评价与国际市场接轨奠定基础。

4、药品的特殊性主要体现在哪些方面？

（1）专属性：

用于人体，不得不用；

（2）双重性：

或双刃性，有利有害，挥之不去；

（3）限时性：

有效期和时效性严格，药物使用要有规律

（4）质控性：

GLP、GCP、GMP、地标/国标。

不仅有企业内部的质控标准，还有国家

统一标准。

5、近年我国的重大药害事件；

（1）“齐二药”假药案件（亮菌甲素注射液）：

（2）急性肾功能衰竭致至少10人死亡。

（3）“欣弗”劣药案：

11人死亡。

（4）“广东佰易”案：

（5）涉嫌药品已流向国内12个省（区、市）。

（6）奥美定案：

30万人使用过

6、ICH,CRO；

ICH：

人用药品注册技术规范的国际协调会

（internationalconferenceonharmonizationfordrugapplication）

1991年成立，1届/2年，总部：

日内瓦组成：

三方六单位（美国、日本、欧洲）

作用：

招集并组织会议、制订和修订法规、协调药品管理和药品生产

CRO：

合同研究组织

（ContractResearchOrganization）

服务范围：

药品申报及资料准备，包括撰写临床报告、申报材料、协助申报等、起草试验方案、CRF表等、制定SOP、组织试验，包括提供实验室、多中心、质控等、数据处理包括设盲、统计等。

7、按学科分，新药评价的主要内容；

（1）药学评价：

性质、工艺、鉴定、质量标准等。

（2）临床前药理评价：

主要药效学、一般药理学、药代动力学。

（3）临床前毒学评价：

急毒、长毒、毒代动力学、特殊毒性（遗传、生殖和致癌）、局

部用药毒性、过敏性、局部刺激性、依赖性。

（4）临床药理学评价：

I~IV期临床试验

8、按照我国《药品注册管理办法》规定，新药注册分哪些大类?

（1）中药、天然药物

（2）化学药品

（3）生物制品

9、中药、天然药物和化学药品的注册分类；

（一）中药天然药物的注册分类

1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂

2）新发现的药材及其制剂

3）新的中药材代用品

4）药材新的药用部位及其制剂（举例：

原来用根，现在用叶）

5）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂

6）未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂

7）改变国内已上市销售的中药、天然药物给药途径的制剂

8）改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂

9）已有国家标准的中药、天然药物

（二）化学药品的注册分类（国内外都有）

1）未在国内外上市销售的药品

a）新合成的原料药及其制剂

b）提取的新的有效单体及其制剂

c）制得已知药物中的光学异构体及其制剂（新）

d）已上市的多组分药物减少组分（注意了）

e）新的复方制剂

f）已在国内上市的制剂增加国内外均未批准的新适应症（如果国外批准过的则不是新药）

2）改变给药途径但尚未在国内外上市销售的制剂（举例：

将口服药制成注射药）

3）已在国外上市销售但未在国内上市销售的药品

a）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂

b）已在国内外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂

c）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂

d）国内上市销售的试剂增加已在国外批准的新适应症

4） 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。

5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的剂型。

6）已有国家药品标准的原料药或者制剂

（1-2为新药）（记忆：

只有1-2均尚未在国内外上市销售）

10、 概念：

中药与天然药物；中药的有效部位和有效成分；IND与NDA；

（1）中药：

在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂；

（2）天然药物：

在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。

（3）临床研究用新药（IND）：

申请临床评价用的药品，主要供临床前研究用。

（4）注册新药（NDA）：

申请生产用的药品，主要供临床研究用。

（5）有效成分：

单一成分或单体，含量>90%；

（6）有效部位：

一类或多类成份，含量>50%

11、 决定新药最终结局的依据。

--临床评价的结果

12、 新药评价的基本程序分几个阶段？

基本程序：

以药理学为主流程，针对新药的两次申报，分临床前和临床两大阶段，主要有以下三大过程：

（1）发现新药；

（2）评选新药；（3）审批新药（IND和NDA）

13、 原料药制备工艺研究主要有哪些内容?

a.合成路线的选择与设计：

文献调研、知识产权、反应条件、产率、劳保与环保等。

b.起始原料的选择：

来源、质量标准、检验报告、内控标准。

c.合成中间过程的控制：

工艺流程图、详细的操作步骤、各步反应终点判断、中间体的质量控制。

d.有机溶剂残留量的控制：

避免使用第一类溶剂、限制使用第一类溶剂。

e.制备工艺的优化和放大：

工艺的数据积累与优化、工艺的方法学验证、中试工艺与产业化、制备工艺的综合评价。

14、 化合物化学结构确证主要有哪些内容？

结构确证的主要内容

u 元素分析:

获得组成药物的元素种类及含量

u 紫外-可见光谱（UV）：

可获得药物结构中可能含有的发色团、助色团种类以及初步的连

接方式等信息

u 红外光谱（IR）：

推测出药物中可能存在的化学键、所含的官能团及其初步的连接方式，亦可给出药物的几何构型、晶型、立体构象等信息。

u 核磁共振：

获得药物组成的某些元素在分子中的类型、数目、相互连接方式、周围化学环境、甚至空间排列等信息，进而推测出化合物相应官能团的连接状况及其初步的结构。

u质谱分析：

原子量和分子量的测定、同位素的分析、定性或定量分析

u热分析：

用于药物的物理常数、熔点和沸点的确定，对药物吸附/结晶水和吸附/结晶溶

剂进行分析，分析药物熔融时的分解情况等。

uX-射线衍射（XRSD、XRPD）

u圆二色谱（CD）

补充：

1列举三种构型确证的方法。

直接法：

单晶X射线（XRSD）

间接法：

圆二色谱（CD）、旋光光谱（ORD）、核磁共振（NMR的NOESY或NOE谱）

、手性柱色谱（ChiralHPLC和ChiralGC）。

2药物晶型一般首选哪种方法测定？

粉末X-衍射

3最直接准确的确证药物分子结构的方法是什么？

单晶X-射线衍射

原料药质量研究

质量研究内容的确

定

方法学研究

质量研究用样品和

对照品

原料药质量研究的一

般内容

方法的选择

方法的验证

4药物质量研究中，方法学验证的内容有哪些？

5方法学验证的内容：

方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等。

6原料药质量标准的主要内容有哪些？

u研制药物的特性

u制备工艺对药物质量的影响

u药物的稳定性

7原料药和制剂何种首选方法进行含量测定？

色谱法：

高效液相色谱法HPLC、气相色谱法GC。

15、 化学药稳定性试验方法有哪些？

稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期试验。

影响因素试验适用于原料药的考察，用1批原料药进行；加速试验和长期试验适用于原料药与药物制剂，要

求用3批供试品进行。

16、 药学评价的概念：

新药的药学评价是从化学方面对新药进行研究和考察，以确保药品的质量，达到标准化、规范化。

17、 药学评价的对象：

原料药和制剂

18、 原料药结构的确证基本过程和要求：

以现代波谱分析方法为主，结合相关分析方

法，以及经典理化分析和元素分析，获得相关图谱和数据，进行科学解析，以确证药物的分子结构。

19、原料药的药学评价：

制备工艺、结构确证、理化性质、质量研究/质量标准制定、稳

定性研究。

20、 临床前评价：

药学评价的主要阶段。

原料药：

生产工艺、质量研究、质量标准、稳定性

制剂：

确定剂型、制剂工艺研究、质量标准、稳定性。

21、 临床前药理评价内容和目的；

内容--主要药效学、药代动力学、药理作用机制研究、一般药理学目的--判断是否有效，有效程度如何；

n对机体的其他系统（神经、心血管、呼吸）有何影响；

n在动物体内药物的达峰浓度、达峰时间、半衰期和生物利用度怎样，为临床用药方案提供参考；

n通过药理作用机制的探讨为合理用药和开发新药提供依据。

22、 主要药效学动物选择一般原则；

（1）动物选择依据--选择的动物必须是健康、符合实验动物管理要求的，根据不同的实验要求选择不同等级的实验动物；动物的年龄、性别应该是合理的。

（2）注意种属异同性

23、 主要药效学选择动物模型的原则；

A、能反映临床疾病的病理生理过程和药理作用本质；

（1）如同一疾病不同药物用不同模型；

（2）模型强度适中，能显示疗效；

（3）选择影响小或无影响疗效的麻醉；

（4）使用自发性动物模型、转基因动物模型等。

B、≥2种动物模型，至少一种是整体动物；

（5）视药物而定，抗肿瘤药要求3－4种。

C、每种模型重复至少一次；

24、 主要药效学剂量设计方法；

•剂量能反映主要药效学指标；

•体外试验要做多个剂量，求出ED50或IC50（至少5个剂量）；

•体内试验至少3个剂量，能反映量效关系；

•控制剂量限度：

参考急毒剂量，一般＜1/4LD50；

•考虑LD1/ED99评价指标

25、 一般药理学研究的目的和基本原则；

目的

n了解新药的全面药理作用，尤其是心血管、呼吸、神经系统（核心组合）等主要生命体征；

n补充一般毒理学观察的不足，预测对人体的不良反应；

n发现新的适应证；

n为长期毒性试验剂量设计、给药途径、用药方法提供参考。

n推测药物不良反应机制基本原则

n执行GLP：

核心组合一般应执行GLP；

n遵照一般药理学研究技术指导原则；

n完成时间：

核心组合应在申报临床时完成；

n试验设计：

随机、对照、重复

26、 一般药理学的基本内容和注意事项；受试物：

–中试或以上样品，与药效或毒理学研究一致。

–≥3个剂量组，包括或超过药效剂量，高剂量不产生严重毒性。

–化学药安全性药理无明显不良反应时可采用单一剂量。

–给药途径与临床推荐一致，否则说明理由。

–一次给药（特殊情况下可能多次给药）。

动物：

•针对不同内容选不同实验动物，如小鼠、大鼠、犬；

•清醒动物；

•麻醉时要注意麻醉剂的选择和麻醉深度控制

样本量和对照：

小动物≥10只；大动物≥6只；雌雄各半；

空白或阴性对照，溶媒/辅料对照；必要时用阳性对照

观察指标－核心组合：

中枢神经系统：

运动、行为、协调功能、自主活动、药物协同/拮抗作用、体温等；心血管系统：

血压、心电，观察心电图的QRS、ST、T波、心率及心律的变化。

有改变时进行离体实验。

呼吸系统：

呼吸频率、节律和深度

27、 药代动力学临床前要完成的内容和采血注意事项。

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