光动力疗法在眼科疾病中的应用.docx

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光动力疗法在眼科疾病中的应用

光动力疗法在眼科疾病中的应用

【摘要】　　光动力疗法（photodynamictherapy，PDT）是利用光动力效应进行疾病诊断和医治的一种新技术。

其作用基础是光动力效应。

这是一种有氧分子参与的伴随生物效应的光敏化动态反映进程。

光动力疗法最初是作为肿瘤医治的一项新技术显现的，但随着第二代光敏剂的进展，PDT已慢慢应用于眼科疾病的医治，且疗效显著。

咱们就PDT在眼科疾病中的应用作一综述。

【关键词】光动力疗法；眼科疾病

　　AbstractPhotodynamictherapy（PDT）isanewtechnologywhichusesthephotodynamiceffectindiseasediagnosisandtreatment.Itisbasedonphotodynamiceffect,whichisdynamicreactionprocess,inwhichoxygenmoleculesparticipatedwiththebiologicaleffectshappened.Atfirst,PDTwasinventedtotreatvariouscancers,butwiththedevelopmentofsecondgenerationofphotosensitizer,PDThasbeenincreasinglyusedinthetreatmentofeyediseases,andtheefficacyisoutstanding.ThispaperwillgiveanoverviewontheapplicationofPDTineyediseases.

　　KEYWORDS:

photodynamictherapy;eyediseases

　　0　引言

　　光动力疗法（photodynamictherapy，PDT）是利用光动力效应进行疾病诊断和医治的一种新技术。

其作用基础是光动力效应。

这是一种有氧分子参与的伴随生物效应的光敏化动态反映进程。

光动力疗法最初是作为肿瘤医治的一项新技术显现的。

随着新型光敏剂的不断显现，迄今为止，这一疗法已成功用以医治食管癌[1]、鼻咽癌[2]、胰腺癌[3]、皮肤癌[4]、结肠直肠癌[5]、宫颈癌[6]、肝癌[7]、脑肿瘤[8]等恶性肿瘤,子宫颈上皮内瘤变[9]和Barrett食管病变[10]等癌前病变，皮肤鲜红斑痣[11]等非肿瘤性的良性病变。

最近几年来，光动力疗法在眼科疾病中的应用，取得了令人注视的进展。

与传统的手术、化疗、放疗等手腕相较，光动力疗法具有许多重要优势，疗效显著，应用前景广漠。

咱们对光动力疗法在眼科疾病中的应用作一综述。

　　1　光动力疗法的大体原理

　　　大体进程

　　顾名思义，光动力疗法是一动态进程。

在这一进程中，光敏剂、光源及氧是其大体的三要素[12]。

光动力学疗法要紧涉及两个步骤[13],第一步是局部或全身利用光敏剂；第二步是利用适合波长和强度的光对病灶进行局部光照,激活病灶内或病灶周围的光敏剂。

归纳起来即当特定波长的激光照射使组织吸收的光敏剂受到激发，而激发态的光敏剂又把能量传递给周围的氧，生成活性很强的单线态氧，单线态氧和相邻的生物大分子发生氧化反映，产生细胞毒性作用，进而致使细胞受损乃至死亡。

光动力学疗法除能够引发这种局部直接细胞毒性效应[14],即细胞靶向光动力学疗法;还具有破坏血管的效应,即血管靶向光动力学疗法，这是因为若是在血管内光敏剂的浓度峰值期内照光,能够致使微血管损伤,引发病灶血供不足,间接引发病灶内的细胞发生坏死或凋亡。

　　　光敏剂

　　由于光动力医治是在活体上进行的，活体组织又是含氧的，因此对光动力医治的最要紧阻碍因素是光敏剂[12]。

光敏剂的光动力活性、光吸收特性和靶向特性，决定了其临床可用性和适用范围。

多数的PDT光敏剂都含有一个杂环结构，与叶绿素或血红蛋白中的亚铁血红素中的环状结构相似。

光敏剂可依照化学结构和来源进行分类，一样可分成3大主族[12]：

卟啉类光敏剂、叶绿素类光敏剂及染料。

目前大多数批准用于临床的光敏剂都属于卟啉类。

而光敏剂的进展也经历了第一代到第二代的衍变进程。

第一代光敏剂:

HpD是由8种组分组成的混合制剂，其有效成份主若是双血卟啉醚或酯（DHE），约占药物总量的20%～30%。

以HpD为代表的混合卟啉类光敏剂属于第一代光敏剂，它们的组分复杂，各类成份在光动力损伤中的作用至今尚未弄清，占药物总量20%～80%以上的非活性成份不仅不能对病变的靶组织产生有效的光动力损伤作用，反而成为致使正常组织发生光敏反映的罪魁。

因此，第一代光敏剂的组织选择性和光动力损伤强度的稳固性都很差，而且容易引发皮肤光过敏反映，避光时刻长。

另外，混合卟啉类光敏剂的吸收光谱在红光部份的吸收带很弱，不能专门好地吸收红光，医治深度不够，也阻碍其临床疗效。

第二代光敏剂:

第二代光敏剂都是单体化合物，大多为卟啉类化合物的衍生物。

（1）BPDMA是目前唯一被批准应用于临床的第二代光敏剂。

于2000年被美国食物与药物治理局（FDA）批准试用于肿瘤和老年性黄斑变性的临床医治。

BPDMA的优势是能用于医治人体内位置更深且更大的肿瘤组织；在靶组织内快速集中，在正常组织处快速清除，药物进入5min后即可进行光照，而不同于HpD要有2d等待时刻；由于吸收快，清除也快，使其对皮肤的光过敏时刻缩短为1d，而HpD那么要持续几周。

其成品药物维替泊芬[15]（Verteporfin）是目前应用于眼科的唯一光敏剂。

（2）5ALA[16]是一种内源性光敏剂，其本身不具有光敏活性，它是从甘氨酸合成原卟啉IX（PpⅨ），进而转化成亚铁血红素进程中的一种中间产物。

PpIX有很强的光敏活性，因为是细胞的正常成份，其毒性低，代谢快，避光时刻只需1～2d。

PpIX可在很多肿瘤细胞内选择性聚集，在胃肠道肿瘤内比周围组织浓度高8～15倍，在皮肤乳腺肿瘤内比周围正常组织高10倍左右。

635nm波长为5ALA的最正确激发波长。

自Kennedy等1990年将5ALAPDT试用于临床以来，它在临床上医治皮肤癌、食管癌、胃肠道肿、膀胱癌及肺癌的成效愈来愈取得确信，慢慢成为研究热点。

（3）血卟啉单甲醚（HMME）[17]是一种单体卟啉，化学纯度可达%，在体内排泄快，对肿瘤细胞的体外光敏杀伤效率与ALA和BPDMA相似。

临床结果显示，血卟啉单甲醚的组织选择性好，疗效稳固，避光时刻短，是一种理想的医治鲜红斑痣和视网膜黄斑变性的光敏剂。

　　　光源

　　目前用于PDT的光源发射器采纳半导体激光器[12]。

半导体激光器的优势是轻便、价钱低廉，能够生产多通道装置以知足超级复杂的PDT操作。

　　　氧

　　光动力疗法的能量传递是通过光化学反映[12,18]来完成的，即：

处于基态（S0）的光敏剂分子同意光照后跃迁为激发态（S1）,进而处于三重态（T3）。

一种好的光敏剂所需具有的大体特性是要有很强的系统间过渡能力，即能够专门好地从S1进入T3。

而处于T3的光敏剂分子才能把能量传递给周围组织中的O2，使之激活成为能量更高的单线态氧，进一步产生细胞毒性作用。

　　2　光动力疗法的优缺点

　　光动力疗法并非针对DNA起作用[12]，因此能够反复进行而可不能产生远期并发症。

它是一种体外医治[19]，平安有效，选择性好,要紧解决目标是光照区的病变组织，对病灶周边的正常组织损伤轻微，这种选择性的杀伤作用是许多其他医治手腕难以实现的。

而在眼科疾病方面，医治能在黄斑中心凹下进行，这也是许多其他医治方式所不能达到的。

光动力疗法最要紧的副作用是光过敏[19]。

故医治后48h内眼睛及皮肤应幸免直接光照或暴露在室内的强光下。

　　3　光动力疗法医治眼科疾病

　　　年龄相关性黄斑变性

　　年龄相关性黄斑变性（agerelatedmaculardegeneration,AMD）是发达国家老年人口中致使视力丧失的首要因素，而在我国其发病率也慢慢上升。

临床上，一样把AMD分为两大类型，即渗出性和萎缩性。

而PDT要紧用于医治渗出性AMD。

PDT之因此对渗出性AMD起作用，是因其具有破坏血管的效应,即血管靶向光动力学效应。

渗出性AMD大体病变是黄斑中心凹及周围区域显现脉络膜新生血管（choroidalnoerascularigation,CNV），经PDT医治后，CNV发生闭塞，局部的渗出及岀血减少乃至消失，最正确矫正视力取得提高[20]。

渗出性AMD又细分为以下几种类型[20]：

（1）典型性（tAMD显现视网膜下及视网膜色素上皮下网状脉络膜新生血管）；

（2）水螅样脉络膜血管病变（PCV眼底镜检查可见典型橘红色样突出，在吲哚青绿血管造影中染料呈现水螅样聚集）；（3）视网膜血管瘤样增生（RAP视网膜血管来源的血管在黄斑中心凹及周围形成血管瘤样的新生血管）。

RAP临床上比较少见，因其对医治不灵敏，故预后最差。

一项比较PDT医治典型性AMD与PCV疗效的多中心研究[20]发觉：

整体来讲，PCV的患者预后比tAMD患者好。

在PCV患者中，PDT医治后12mo，最正确矫正视力提高，但30mo后最正确矫正视力无转变，主若是医治后12～30moPCV复发。

在tAMD中，PDT医治后12mo，最正确矫正视力几乎无转变，30mo后最正确矫正视力变差。

30mo后，PCV患者最正确矫正视力比tAMD患者好。

由此可见，尽管已经证明利用维替泊芬行PDT医治对AMD[18,20]、病理性近视[21]所致使的CNV是有效且平安的，可是，医治成效取决于病变的类型。

CNV依照荧光素血管造影结果分为以下几种类型[22]：

（1）典型性；

（2）隐匿性:

a纤维血管性色素上皮离开;b不明来源的晚期渗漏；（3）混合性：

a典型性为主型：

典型成份占病变区域的50%以上;b轻微典型性：

典型成份占病变区域的50%以下。

在最新的PDT医治AMD及其它疾病引发的CNV的指南[23,24]中给出了PDT医治的选择标准：

（1）由AMD引发的CNV（典型性为主型或隐匿性）；

（2）黄斑中心凹下或传统的激光光凝能够医治的黄斑中心凹周围区域的CNV；（3）由AMD、病理性近视及其它缘故引发的、医治后结局好于没有医治的CNV；（4）远期视力的损害会阻碍患者生活质量的CNV。

排除标准不包括：

病灶大小，除AMD引发的隐匿性CNV病例；是不是患高血压；是不是同意过激光光凝医治。

指南还给出最正确PDT医治时刻为第一次荧光素血管造影后的1wk内。

医治后，每3mo复查，假设荧光素血管造影发觉有渗漏，那么需再次医治。

但假设渗漏范围于医治前相较，未发生改变或变小，应推延再次医治时刻，专门是在黄斑中心凹处无视网膜下积液及荧光素渗漏的情形下。

　　　眼部肿瘤

　　PDT是慢慢趋向成熟的医治肿瘤的一种新手腕。

在临床上,光动力学疗法及其与传统医治手腕联合应用医治恶性肿瘤的技术已慢慢被同意。

光动力学疗法除能够引发直接细胞毒性效应，即细胞靶向光动力学疗法外，还具有破坏血管的效应，即血管靶向光动力学疗法。

另外,光动力学疗法在局部诱发的非特异性炎性反映和后期一系列免疫反映也有抑制和破坏肿瘤的系统性效应。

目前的研究和应用的结果显示[18],PDT没有放疗和化疗那样明显的抑制机体免疫功能的副作用，相反,PDT可能诱导有利于医治的抗肿瘤免疫效应。

有一些动物实验显示,体外PDT处置的肿瘤细胞裂解物具有免疫原性,可看做是一种有效的肿瘤疫苗,这种通过PDT作用产生的疫苗,较紫外线或放射线作用产生的疫苗具有更强的抗原性,能够诱发特异的IFN细胞并激活树突状细胞,并可明显地提高接种疫苗的动物的生存率。

另外,利用高度特异性的肿瘤单克隆抗体为载体,将光敏剂直接引导到肿瘤病灶内,也可增强光敏剂在肿瘤或病变细胞内的选择性散布。

这种靶向光动力学疗法有助于特异性地杀伤肿瘤细胞,提高光动力学疗法的效率。

光动力学疗法诱导的一系列免疫反映的重要性正慢慢取得认可和重视,其生物效应和抗肿瘤作用也是PDT研究中的一个重要课题。

　　　结膜鳞状细胞癌

　　Irene等对3例结膜鳞状细胞癌的患者行1～3次PDT医治[25]，具体方式如下：

静脉注射6mg/m2的维替泊芬，光照剂量：

50J/cm2，注射药物后照射肿瘤1min，随访7～12mo。

结果发觉：

医治后1wk，所有患者肿瘤血管发生闭塞，而正常的结膜血管形成。

1mo后，肿瘤发生衰退。

其中2例患者在同意1或2次医治后，在随访终止时，肿瘤完全消失。

另1名患者因肿瘤已侵犯大面积的结膜及角膜，只有同意医治区域的肿瘤发生衰退。

由此可见，PDT在医治结膜鳞状细胞癌上具有必然的价值，但大样本及远期疗效的观看还有待进行。

　　　眼睑基内幕胞癌

　　Puccioni等[26]对16例眼睑基内幕胞癌患者行PDT医治，选择标准：

肿瘤距离睑板至少3mm；因全身情形差而未行手术医治；边界不清的复发肿瘤。

医治方式：

用含MALA的膏状物涂抹肿瘤所在部位的皮肤，4h后用波长632nm的光、剂量为80J/cm2照射。

随访5a发觉：

13例患者肿瘤完全临床治愈，2例患者对医治无反映，1例患者复发，且患者对医治有专门好的耐受性，而副作用较少。

　　　脉络膜血管瘤

　　脉络膜血管瘤是一种比较罕有的脉络膜良性的血管肿瘤[27,28]，有局限型及弥散型两种。

一样来讲，当脉络膜血管瘤致使视网膜下积液及渗出性视网膜离开阻碍到黄斑中心凹时才会显现病症，患者通常由于上述缘故阻碍视力而就医。

而无病症的脉络膜血管瘤那么无需医治。

但是，当脉络膜血管瘤显现病症时，即便取得充分医治，预后视力仍然很差。

依照一项多中心的研究[29]，88名脉络膜血管瘤患者同意了PDT医治。

结果显示：

平均%患者视力提高，%视力无转变，%视力下降，仅有1例因脉络膜下渗出及岀血而致使严峻视力下降。

Singh等[27]对PDT医治10例有病症的局限性脉络膜血管瘤患者的疗效评判。

10例患者中7例未同意其它医治，2例同意经瞳孔温热疗法（TTT）失败，1例同意外部放射医治失败。

方式：

静脉内注射维替泊芬6mg/m2，照射量50J/cm2，照射5min。

结果：

10例患者肿瘤均发生衰退，视网膜下积液吸收，造影结果显示脉络膜血管减少。

80%患者视力提高或无转变，视力下降主若是因为延误医治，脉络膜发生萎缩所致。

　　　视网膜母细胞瘤

　　传统的医治视网膜母细胞瘤的方式，如冷冻、化疗、放疗等成效不睬想，大部份患儿最终仍是要面临眼球摘除，乃至死亡。

而PDT的快速进展，无疑为RB的医治开辟了一个全新的局面。

Stephan等[30]发觉：

用维替泊芬PDT医治视网膜母细胞瘤，能够有效地杀灭原发性的肿瘤细胞，乃至是抗化疗药物的肿瘤细胞，从而保证了疗效。

　　　中心性浆液性脉络膜视网膜病变

　　Jose等研究发觉：

PDT医治中心性浆液性脉络膜视网膜病变，能提高最正确矫正视力、减少视网膜下积液、使黄斑中心凹的厚度边薄，没有1例显现严峻的视力下降及并发症[31]。

Michele等比较了用标准量[32]：

50J/cm2与低量：

25J/cm2的光照医治中心性浆液性脉络膜视网膜病变的疗效，结果发觉：

在大多数患者，两组视力都能随视网膜下积液的吸收而提高，但在低量组，脉络膜灌注不足的发生率低于标准量组，且产生的副作用更小。

除上诉疾病外，PDT还用于眼睑增生性血管瘤[33]、眼睑乳头状瘤[34]等眼科疾病的医治，也可应用于睫状体消融[35]等医治领域。

　　4　小结

　　PDT作为一种新的医治方式为肿瘤及其它疾病的医治开辟了一个全新的局面。

在眼科疾病方面，PDT因其平安、有效、副作用少而受到愈来愈多的重视。

随着第二代光敏剂的进展，咱们相信，PDT将慢慢取代一些传统的方式，而应用于更多疾病的医治。

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