弥散性血管内凝血1.docx

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弥散性血管内凝血1

弥散性血管内凝血（DIC）综述

弥散性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation,简称DIC）是许多疾病发展过程中出现的一种复杂的临床综合征。

其发生是由于某些致病因素如细菌、毒素、创伤、病理产科、休克、溶血、癌转移等,进入血循环,作用于凝血系统,使其激活,随之在微血管内发生血小板聚集及纤维蛋白血栓形成,导致血小板数减少及凝血因子消耗而发生出血症状。

并由于微循环障碍而出现血压下降、溶血及微血管栓塞症状。

所以说DIC是一种弥散性而又隐匿于微血管内血液凝固现象。

不是系统的独立疾病,而是许多疾病发展过程中的临床综合征。

使原发病向恶化方向发展。

多数发病突然、进展快、预后凶险,造成了脏器损伤,可因重要脏器广泛出血或血栓形成而危及生命[1,2]。

所以说DIC是急症,要求医务人员要早期发现,及时诊断,有效治疗及抢救。

1DIC病因及发病机制

1.1病因

DIC的发病因素很复杂,几乎遍及临床各科,其中以感染性疾病、严重创伤、恶性肿瘤以及病理产科为最常见,约占DIC发病总数的80%-90%。

近年来,医源性DIC日益引起重视,国外学者已将其列为DIC的重要类型之一。

医源性DIC包括由药物、大型手术、肿瘤治疗及医疗过程中的意外等因素。

促使DIC的发生、发展的因素主要包括:

单核-巨噬细胞系统受抑（见于重症肝炎、脾切除、连续大量使用皮质激素）;纤溶系统活性降低（主要见于抗纤溶药物使用不当或过量）;妊娠等高凝状态;可致DIC“启动阑”下降的因素（如缺氧、酸中毒、血流淤滞、脱水、休克）等。

1.2发病机制

DIC并非是一种独立的疾病,而是多种基础疾病病理过程中的一个环节。

不同疾病的DIC发病机制虽不相同,但一般认为是在内毒素、革兰阳性细菌感染、抗原抗体复合物、血管炎病变等致病因素作用下,激活机体单核-巨噬细胞和血管内皮细胞等表达释放组织因子（TF）,启动外源性凝血系统;内皮细胞受损后,由活性因子血启动内源性凝血系统;抗凝调节系统（抗凝血酶、蛋白C系统及组织因子途径抑制物）的某种缺陷,三者共同作用导致凝血功能失衡,凝血酶过度形成,从而在毛细血管和小血管内形成广泛的微血栓。

若同时存在纤溶系统的某种缺陷,将进一步导致广泛的血管内纤维蛋白沉积。

与此同时,凝血过程消耗大量的凝血因子（包括纤维蛋白原）和血小板,并激活纤维蛋白溶解系统,引起继发性纤维蛋白溶解亢进,从而导致广泛出血、微循环障碍和休克等一系列临床表现。

近年来特别强调TF在发病中的主导作用,其次是血小板活化在DIC发生中的作用,另外就是一些炎性细胞因子的作用,主要包括:

白介素1及6（IL一l,IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）等。

2DIC的症状及其特点

除原发病症状外,DIC有四组症状:

（1）低血压或休克：

低血压常呈顽固性,补充血容量及升压药治疗,效果不显著。

②产生原因

Ⅰ纤维蛋白在血管内广泛沉着,导致微循环障碍.Ⅱ回心血量下降,心搏出量减少,致动脉血压下降。

Ⅲ因子ⅩⅡa作用,可使激肤释放酶原转变为激肤释放酶,后者可使小动脉舒张而致低血压。

同时可激活补体,也可使小动脉舒张,而致低血压。

Ⅳ由于乏氧酸中毒,可使毛细血管损伤,血流更加缓慢,而加重休克。

Ⅴ凝血酶作用于纤维蛋白原产生肤A和肤B,可使静脉收缩。

ⅥFDP可使毛细血管通透性增高。

（2）出血

①症状特点,首先针刺部位出血→多部位皮肤粘膜出血→内脏出血,子宫出血。

止血药物疗效差,输血反加重出血。

②出血原因

Ⅰ血小板数及凝血因子被消耗,致凝血机制障碍。

Ⅱ继发性纤溶活力上升,不易形成凝块。

ⅢFDP具有抗凝作用。

Ⅳ由于血小板数减少及FDP作用,可致毛细血管通透性增强。

（3）血栓栓塞症状：

在微血管内形成纤维蛋白血栓,致使组织乏氧,代谢能力下降,甚至产生坏死或脏器功能低下。

由于栓塞脏器不同,临床症状也不一。

如消化道栓塞可有恶心,呕吐、腹痛、腹泻等症状。

肺栓塞可有气短、紫甜、咯血等症状。

脑栓塞可有神志模糊、嗜睡、昏迷、抽搐、惊厥、瘫痪等症状。

肝栓塞可有黄疽、肝脏肿大、肝功障碍等症状。

肾脏栓塞可有少尿、无尿、蛋白尿、血尿等症状。

总之,出现与原发病无关的各种症状。

（4）溶血溶血的原因是由于纤维蛋白血栓沉着于血管腔内,使管腔变窄,当红细胞通过时易受阻变形或破坏所致。

溶血轻者只在显微镜下可见到红细胞呈刺状、三角形、球形、不完整形或红细胞碎片。

溶血重者可出现黄疽、血红蛋白尿、网织红细胞增多。

3DIC临床分型

由于DIC的四组症状不一定同时出现,主要决定于促凝物质的性质、入血量、入血速度及病人状态,所以临床表现轻重不一,大致可分三型。

（1）急性型DIC多见于广泛外伤、大手术、挤压综合症、羊水栓塞、前置胎盘、革兰氏阴性杆菌败血症等。

以组织损伤为主,数小时至1-2天,可出现典型的大出血、顽固性休克等典型症状,病性凶险,死亡率高。

但如能及时解除病原,好转也快。

（2）亚急性型DIC多见于急性早幼粒细胞白血病（M3）、癌转移、死胎滞留、历经数日至数周,病情缓和,常无休克或不重,病程长,治疗缓慢。

由于原发病不同,预后欠佳。

（3）慢性型DIC临床较少见,可见于血管瘤、狼疮、卵巢肿瘤、慢性肝病、妊娠中毒症等。

历时数月,常以高凝状态为主,出血症状不重或无出血,常常只见化验结果有变落

4DIC诊断

2.1诊断标准[3]DIC按病理过程分I型（血栓形成和继发纤溶）、Ⅱ型（只有血栓形成）及Ⅲ型（只有纤溶）;按临床经过又分急性和慢性二型。

DIC诊断主要根据临床表现及实验室检查。

一般诊断标准:

（l）存在易于引起DIC的基础疾病,如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等。

（2）有下列两项以上临床表现:

多发性出血倾向;不能以原发病解释的微循环衰竭或休克;多发性微血管栓塞症状、体征,如皮肤、皮下粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全;抗凝治疗有效。

（3）实验室检查符合下列标准（同时有以下3项以上异常）:

血小板低于100×109/L或进行性下降;纤维蛋白原（Fbg）<1.5g／L或呈进行性下降,或>4.0g／L;鱼精蛋白副凝试验（3P）阳性或纤维蛋白降解产物（FDP）>20mg／L或D-二聚体水平升高（阳性）;凝血酶原时间（PT）缩短或延长3s以上或呈动态变化或活化部分凝血活酶时间（aPTT〕延长10s以上;疑难或其他特殊患者,可考虑行抗凝血酶、因子Ⅷ活性（Ⅷ:

c）及凝血、纤溶、血小板活化分子标记物测定。

基层医院DIC实验室诊断参考标准（同时有以下3项以上异常）:

血小板<100×109/L或呈进行性下降;血浆Fbg含量<1.5g/L,或进行性下降;3P试验阳性或血浆FDP>20mg/L;盯缩短或延长3s以上或呈动态性变化;外周血破碎红细胞比例>10%;血沉低于10mm/h。

5DIC治疗及注意事项[3,6]

5.1治疗原发病和消除诱因

（l）治疗原发病:

原发病的治疗是阻断DIC病理过程的最关键措施。

如严重感染时首先抗炎症治疗,休克患者必须抗休克处理等。

实践表明,凡是病因能迅速去除或控制的DIC患者,其预后较好。

（2）消除诱因:

积极消除各种诱因,如纠正酸中毒、改善缺氧、保护和恢复单核-巨噬细胞系统功能,可以预防或阻止DIC的发生、发展,为人体正常凝血-抗凝、凝血-纤溶平衡的恢复创造条件。

5.2抗凝治疗抗凝治疗是阻断DIC病理过程最重要的措施之一,其目的在于抑制广泛性毛细血管内微血栓形成的病理过程,防止血小板和各种凝血因子进一步消耗,为恢复其正常血浆水平,重建正常凝血与抗凝平衡创造条件。

常用药物如下:

（l）肝素类药物:

肝素类药物是最主要的抗凝治疗药物。

目前,临床上使用的肝素分为沿用已久的标准肝素亦称“普通肝素”和近年由酶解法等获得的低分子量肝素。

低分子量肝素（LMWH）为一组由标准肝素裂解或分离出的低分子碎片,分子量在3-6ku之间,近年被广泛应用于临床,有取代标准肝素之趋势。

但有学者认为在急性DIC时,LMWH不能替代普通肝素。

无论是普通肝素还是LMWH,使用时要注意血凝监测。

用法:

普通肝素每日

LMWH

可每日50u/kg,分2次皮下注射,用药间隔时间8-12h,疗程5~8d。

（2）抗凝血酶（AT）:

药用AT目前主要来自血浆浓缩物。

常用用量为首剂120~250u／kg·d-1以维持AT-Ⅲ活性至80%一160%为度。

AT血中半衰期长达50h以上,因此一般每日用药1次即已足够,疗程5~7d。

（3）活化蛋白C（APC）:

APC可以抑制病理凝血反应,防止血栓形成（抑制因子V、Ⅷ功能）,且增强纤溶活性。

使用方法:

12~18m岁kg·h-1或24

-30mg／kg·h-1,持续静滴4d。

适用于I和Ⅱ型DIC,但活动性脏器出血及血小板低于30×109/L时禁用。

（4）水蛙素:

目前使用的主要为基因重组水蛙素,该制剂为强力凝血酶抑制剂。

其作用不依赖AT,抗原性弱,少有过敏反应,不与血小板结合,极少导致血小板减少,且生物学稳定性好,不受体内其他因素影响,以原型从肾脏排出,毒性低等是其优。

水蛙素主要用于急性DIC,特别是其早期,或用于血栓形成为主型DIC患者。

用法:

0.005mg／kg·h-1,持续静脉滴注,疗程4~8d。

（5）其他抗凝新药:

①DX90650:

为特异性因子Xa抑制物。

动物试验表明,对内毒素诱发DIC有防治作用。

参考剂量:

10~l00mg／kg,口服,每日2~3次。

②单磷脂A（MLA）:

动物实验表明,MLA可显著降低内毒素诱发DIC的发生率及严重程度。

参考剂量5mg／kg,静脉滴注l一2次/d。

③NafmestatMesilate（NM）:

为人工合成的蛋白酶抑制剂,主要作用为降低因子Vlla活性,抑制因子Xa活化。

5.3替代治疗对DIC患者在充分抗凝治疗的基础上,可及时补充血小板和凝血因子等替代治疗。

（l）新鲜血浆:

新鲜血浆含有多种凝血因子,是DIC患者较理想的凝血因子和血小板的补充制剂。

血浆输人还有助于纠正休克和微循环。

一次输人1000ml新鲜血浆,可使血小板升至约50×l09/L,因子Ⅷ浓度由20%提高至100%,纤维蛋白原提高至1.0g／L以上。

（2）Fbg:

适用于急性DIC有明显低Fbg血症或出血极为严重者。

首剂2~4g,静脉滴注,以后根据血浆Fbg含量而补充,以使血浆Fbg含量达到

1.0g／L以上为度。

由于Fbg半衰期达96~144h,在Fbg血浆浓度恢复到1.0g／L以上或无明显纤溶亢进的患者,24h后一般不需要重复使用。

（3）血小板悬液:

对血小板计数低于20×109/L,疑有颅内出血或临床有广泛而严重的脏器出血的DIC患者,需紧急输人血小板悬液。

血小板输注要求足量,首次用量至少在4u以上（每400ml新鲜全血所分离出的血小板为lu）。

欲使血小板达到有效止血水平,24h用量最好在10u以上。

（4）其他凝血因子制剂:

①凝血酶原复合物（PCC）:

剂量为20~40u／kg,每次以5%葡萄糖液50ml稀释,要求在30min内静脉滴注完毕。

每日1~2次;②因子Ⅷ浓缩剂:

剂量为每次20~40u/kg,使用时以缓冲液稀释,20min内静脉输注完毕,1次／d;③维生素K:

在急性DIC时的应用价值有限,但是在亚急性和慢性型DIC患者,作为一种辅助性凝血因子补充剂仍有一定价值。

5.4纤溶抑制物在DIC实验指标证实有明显继发性纤溶亢进时,可以使用纤溶抑制物。

主要制剂有:

（l）氨基己酸（EACA）:

一般用注射剂,每次4~10g,以5%葡萄糖或生理盐水100ml稀释,维持剂量1g／h。

本品快速静脉注射可引起血压下降,休克者慎用。

（2）氨甲苯酸（抗血纤溶芳酸,PAMBA）:

每次200~500mg加于葡萄糖液20ml中,静脉注射,每日1一2次,或加于液体静脉滴注,每小时维持量100mg。

（3）氨甲环酸（止血环酸）:

DIC时多用注射剂。

用量为氨基己酸的1/10,l~2次/d,或静脉滴注,每小时维持量0.1g。

（4）抑肤酶:

抑肤酶系兼有抑制纤溶酶和因子X等激活的作用,呈纤溶、凝血双相阻断。

常用剂量每日8~10万u,分2~3次使用,或首剂5万u,随后1万u／h,缓慢静脉注射。

5.5溶栓治疗溶栓治疗用于DIC的治疗尚在试验探索阶段。

适用于血栓形成为主型DIC,经前述治疗未能有效纠正者;以及DIC后期,凝血和纤溶过程已基本终止,而脏器功能恢复缓慢或欠佳者;有明显血栓栓塞临床表现者。

（l）尿激酶（UK）:

因本药不具纤维蛋白选择性,注人体内可致全身性纤溶激活和纤维蛋白原降解。

首剂4000u/kg,静脉注射,随之以4000u／h,

持续滴注,可持续用药3~5d。

（2）单链尿激酶（scu-PA）:

亦称“前尿激酶”,激活纤溶作用依赖于纤维蛋白的存在,特异性较强,疗效较强而致纤溶亢进作用较弱。

剂量和用法:

80mg加人5%~10%葡萄糖内静脉滴注,60~90min输注完毕。

每日1~2次,持续用药3~5d。

（3）t-PA:

为近年研制的高效特异性纤溶酶原激活剂,可选择性激活纤维蛋白血栓中的纤溶酶原。

剂量和用法:

首剂100mg,静脉注射,随后50mg／h持续滴注,共2h,第2~3d可酌情重复。

（4）乙酞化纤溶酶原-链激酶复合物（AP-SAC）:

为新型高效溶栓药物,在体外无溶栓活性,进人血液后与纤维蛋白结合,通过乙酞化而暴露活性

中心,激活血栓中的纤溶酶原,促进血栓溶解。

剂量和用法:

首剂30mg,5min内静脉注射,6h后可以等量静脉滴注。

5.6DIC治疗的研究进展[7,8]

（l）尿蛋白C抑制物（uPCI）:

实验研究观察到uPCI能够预防DIC动物模型中的高凝状态、继发性纤溶和器官功能衰竭,并且与LMWH相比,治疗DIC的效果更好,且无出血不良反应。

（2）抑制PAI-1:

有研究者采用特异性单抗抑制PAI-1活性,预防内毒素诱导兔DIC模型内纤维蛋白的沉积,为临床上通过降低纤溶抑制物活性治疗DIC提供思路。

（3）维生素D3:

即维生素D的活性形式。

研究发现其能上调单核细胞的TM表达、下调TF表达,而单核细胞在败血症患者DIC发生中起重要作用。

（4）重组因子Ⅶa（rFⅦa）:

近年研究表明rFⅧa除用于治疗血友病外,也可用于与DIC有关的严重而顽固的出血。

静脉给药,迅速起效,无不良反应。