抗生素基础知识.doc

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抗生素基础知识

总论：

细菌、人体与药物相互作用

细菌进入机体引起疾病,机体的康复是细菌与机体相互作用的过程.细菌在疾病发生上无疑起着重要的作用,但是细菌不能决定疾病的全过程,机体的抗病能力即免疫状态和反应性对疾病的发生与发展过程也有重要作用.当机体的抗病能力强时,就能战胜细菌的致病作用达到疾病的康复和免于疾病.抗菌药物主要是通过抑制或杀灭细菌而发挥作用,是机体免遭致病和促进疾病康复的外来因素,为机体最终杀灭细菌与机体痊愈创造有利条件.但另一方面,在某种条件下,原来对药物敏感的细菌可以变为不敏感,甚至对多种药物不敏感.表现出耐药性.使

人体

抗菌作用

耐药性

抗病力

致病力

不良反应

体内过程

药物不能发挥其抗菌活性.在抗菌治疗中,药物可产生不良反应,严重者影响患者健康甚至危及生命.除此之外我们还应了解抗菌药物的药效学\药动学及毒理学,才能充分发挥药物的应有的治疗作用和避免不良反应.

理想的抗菌药物应具备以下特点:

对细菌有高度选择性;对人体无毒或毒性很低;细菌不易产生抗药性;具有很好的药代动力学特点;最好为强效、速效长效的药物，并且使用方

便

抗菌药物

细菌

便。

第一节细菌的基本知识

一、细菌的简介（Bacterium）

细菌属于原核型细胞的一种单细胞生物，形体微小，结构简单，无成形细胞核、也无核仁和核膜，除核蛋白体外无其他细胞器，在适宜条件下其形态与结构相对稳定。

观察到的细菌常用光学显微镜，通常以微米作为测量它们的大小的单位。

细菌的结构对细菌的生存、致病性和免疫性等均有一定作用。

细菌的结构按其结构部位大致可分为：

表层结构，包括细胞壁、细胞膜、荚膜；内部结构，包括细胞浆、核蛋白体、核质、质粒及芽胞等；外部附件，包括鞭毛和菌毛。

细菌细胞壁的组成革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌各部相同：

革兰阳性菌：

厚厚的肽聚糖组成；革兰阴性菌：

薄薄的肽聚糖层及外膜组成。

细菌细胞壁位于细胞浆膜之外，而人体细胞无细胞壁，这也是抑制细胞壁合成的抗菌药物对人体细胞几乎没有毒性的原因。

细胞壁的主要成分为肽聚糖，又称粘肽，它构成网状巨大分子包围着整个细菌。

G＋菌细胞壁坚厚，肽聚糖含量大约占细胞壁干重的50－80％，菌体含有多种氨基酸、核苷酸、蛋白质、维生素、无机离子及其他代谢物，故菌体内渗透压高。

G－菌细胞壁较薄，肽聚糖仅占1％－10％，类脂质较多，胞浆内没有大量营养物质及代谢物，故菌体内渗透压低。

且G－菌与G＋不同的是，在肽聚糖层外侧具有脂多糖、外膜与脂蛋白等特殊成分。

外膜在肽聚糖层外侧，是G－菌的保护屏障，能阻止青霉素等抗生素进入胞内。

外膜含有一种叫孔蛋白的特殊蛋白质。

革兰阴性菌由于其细胞壁含脂类物质多而被染成粉红色，革兰阳性菌由于其细胞壁厚而且含脂类物质少而保持紫色不变。

其细胞壁的主要功能是维持菌体固有的外形。

细胞膜是氧气，营养物质和细胞新陈代谢产物进出细胞的通道，调控细胞的化学反应。

青霉素结合蛋白是参与细菌细胞壁结构中肽聚糖合成的最后阶段，是一种酶。

抑制一种或多种青霉素结合蛋白可以导致细菌细胞的溶解。

自然界存在多种多样病菌，如何将这些病菌加以鉴别、分类，并选择有效药物进行治疗这是很重要的问题。

丹麦医师Gram发明了革兰氏染色法，能够把细菌分为两大类：

采用这种染色方法，是先用龙胆紫来染病菌，所有细菌都染成了紫色，然后再涂以碘液，来加强染料与菌体的结合，再用95％的酒精来脱色20～30秒钟，有些细菌不被脱色，仍保留紫色，有些细菌被脱色变成无色，最后再用复红复染1分钟，结果已被脱色的细菌被染成红色，未脱色的细菌仍然保持紫色，不再着色，这样，凡被染成紫色的细菌称为革兰氏阳性菌，用G+表示；染成红色的称为革兰氏阴性菌。

革兰氏染色法的意义就在于鉴别细菌，把众多的细菌分为两大类，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。

大多数化脓性球菌都属于革兰氏氏阳性菌，它们能产生外毒素使人致病，而大多数肠道菌多属于革兰氏阴性菌，它们产生内毒素，靠内毒素使人致病。

常见的革兰氏阳性菌有：

葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等；常见的革兰氏阴性菌有痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、百日咳杆菌、霍乱弧菌及脑膜炎双球菌等。

在治疗上，大多数革兰氏阳性菌都对青霉素敏感；而革兰氏阴性菌则对青霉素不敏感，而对链霉素、氯霉素等敏感。

所以首先区分病原菌是革兰氏阳性菌还是阴性菌，在选择抗生素方面意义重大。

细菌的分类按照按其外形主要有三类，球菌、杆菌、螺形菌。

按革兰氏染色特征：

革兰阳性菌，呈紫色；革兰阴性菌，呈红色。

按照按生长是否需氧可分为需氧菌和厌氧菌。

种（species）是细菌分类的基本单位。

彼此间有70％或70％以上DNA同源性的细菌群体构成一个菌种。

特性相近，关系密切的若干菌种组成一个菌属（genus）。

同一菌种的各个细菌，虽特性基本相同，但在某方面仍存在一定的差异，差异较明显的称为亚种或变种，差异较小的的则为型

细菌的命名采用拉丁双名法。

前一字为属名，用名词，大写，后一字为种名，用形容词，小写。

中文的命名次序与拉丁文相反，是种名在前，属名在后。

例如Stsphylococcusaureus,金黄色葡萄球菌。

二、细菌培养

临床实验室一般在使用抗生素前为确定感染的病原菌，选取病人标本如：

尿、咽拭子、痰、血、组织液、体液、生殖器渗出物和病变部位进行需氧菌和厌氧菌的鉴定和药物敏感试验。

人工培养细菌，除需要提供充足的营养物质使细菌获得生长繁殖所需要的原料和能量外，尚要有适宜的环境条件，如酸碱度、渗透压、温度和必要的气体等。

根据不同标本及不同的培养目的，可选用不同的接种培养方法。

培养基是由人工方法配置而成，专供微生物繁殖使用的混合营养物制品。

培养基一般PH为7.2－7.6，少数的细菌按生长要求调整PH偏酸或偏碱。

许多细菌在代谢过程中分解糖产酸，故常用在培养基中加入缓冲剂，以保持稳定的PH。

培养基按照营养组成和用途不同，分为以下几类。

1.基础培养基：

如营养肉汤、营养琼脂、蛋白胨水

2.增菌培养基：

添加合适的生长因子或微量元素，以促进某些细菌生长

3.选择培养基：

在培养基中加入某种化学物质，使之抑制某些细菌生长，而有利于另一些细菌生长

4.鉴别培养基：

加入底物和指示剂，观察细菌生长后对底物的作用如何来鉴别细菌

5.厌氧培养基：

这种培养基能吸收培养基中的氧，专供厌氧菌的分离培养。

三、药敏监测

有三种方法：

稀释法：

有琼脂稀释法和液体稀释法，通过测试细菌在含不同浓度药物培养基内的生长情况，判断其最低抑菌浓度（MIC）。

自动化仪器均采用液体稀释法为药敏试验的方法。

扩散法（纸片法）：

手工测试的方法，通过测试药物纸片在固体培养基上的抑菌圈的大小，判断细菌对该种药物是否敏感。

目前临床上广泛使用此法。

E测定法（Etest）：

与扩散法相似，但药物包被于长塑料条上，能够精确测定MIC值。

适于一些特殊病原菌的药敏测试，但价格较为昂贵。

药敏试验结果的报告形式分两种：

定性报告（即S、I和R）和定量报告（MIC值）。

Breakpoint临界浓度或折点：

由FDA或NCCLS提供的某一抗生素对致病菌的MIC标准:

：

敏感（S）,中敏（I）,耐药（R）。

碳青霉烯类抗生素的判定折点S：

MIC£4，R：

MIC³16（大多数细菌）

四．细菌分类

球菌：

葡萄球菌属（属于正常菌群的表皮葡萄球菌和对人类致病的金黄色葡萄球菌）、链球菌属、肠球菌属和奈瑟菌属

根据革兰氏染色的不同，球菌分成革兰氏阳性和革兰氏阴性两类。

G＋球菌：

葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌和肠球菌

G－球菌：

脑膜炎奈瑟氏菌、淋病奈瑟氏菌等。

肠杆菌科（Enterobacteriaceae）是一群生物学性状相似的革兰氏阴性杆菌，常寄居在人和动物的肠道内。

已有44个属，170多个种。

（其中红字的细菌在美平推广中经常遇到，希望大家能记住。

）

枸橼酸菌属弗劳地枸橼酸杆菌、科塞枸橼酸杆菌

肠杆菌属产气肠杆菌、阴沟肠杆菌

埃希氏菌属大肠埃希菌

克雷伯菌属肺炎克雷伯菌

摩根菌属摩根摩根菌

变形杆菌属奇异变形杆菌、普通变形杆菌

沙门菌属肠道沙门菌

沙雷菌属粘质沙雷菌

志贺菌属宋内志贺氏菌、福氏志贺氏菌、痢疾志贺氏菌、鲍氏志贺氏菌

耶尔森菌属属疫耶尔森氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、假结肠耶尔森氏菌

弧菌属

螺杆菌属幽门螺杆菌

厌氧性细菌

厌氧芽胞梭菌属

无芽胞厌氧菌

分枝杆菌属结核分枝杆菌牛分枝杆菌麻风分枝杆菌非结核分枝杆菌

流血杆菌属流感嗜血杆菌

动物源性细菌布鲁菌属耶尔森菌属芽胞菌属柯克斯菌属巴通体菌属弗朗西斯菌属

巴斯德菌属

非发酵革兰氏阴性菌

绿脓杆菌Pseudomonasaeruginosa

不动杆菌Acinetobacterspp.

嗜麦芽窄食单胞菌Stenotrophomonasmaltophilia

其他细菌

棒状杆菌属

鲍特菌属

军团菌属

假单胞菌属

弯曲菌属

窄食单胞菌属

不动杆菌属

莫拉菌属

气单胞菌属

李斯特菌素

放线菌属与诺卡菌属

衣原体

支原体

立克次体

螺旋体

第二节抗菌药物的常用术语

抗菌药（antibacterialdrugs）指对细菌有抑制或杀灭作用的药物，包括天然抗生素和人工合成药物（磺胺类和奎诺酮类等）。

前者是由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品。

抗菌谱是抗菌药物的作用抗菌范围。

广谱抗生素是指对多种病原微生物有效的抗生素，如四环素、氯霉素、第三四代氟奎诺酮类，广谱青霉素及广谱头孢菌素。

窄谱抗菌药指仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼对结核杆菌有作用，而对其他细菌无效。

抗菌药物是临床用药的基础。

最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）是测定抗菌药物抗菌药物抗菌活性

的一个指标。

指在体外培养细菌18－24小时后能抑制培养基内的病原菌生长的最低药物浓度。

MIC50和MIC90分别为在一批实验中能抑制50％或90％受试菌所需MIC值。

最低杀菌浓度（minimumbactericidalconcentration,MBC）是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。

能杀灭培养基内的细菌或使细菌数减少99.9％的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。

抗菌素后效应（postantibioticeffect,PAE）是指细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。

接种效应

抗生素对某一细菌的MIC随细菌的接种数量增加而明显升高的现象称为接种效应.标准接种度（105）时相当于临床中的轻中度感染，高接种度（107）时相当于临床中的重度感染。

PD参数（Pharmacodynamicparameters）

药效动力学:

研究药物剂量对药效的影响，以及药物对临床疾病的效果。

即研究药物对致病菌的作用.

PK参数（Pharmacokineticparameters）

药代动力学：

研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的学科。

即机体对药物的处理过程.

时间依赖性抗生素

即在药物浓度达到某一浓度以上时，其杀菌效能与药物和细菌接触时间成正比，即时间愈长杀菌效能愈高。

代表药物：

β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗