局限期小细胞肺癌化疗联合加速超分割放疗.docx
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局限期小细胞肺癌化疗联合加速超分割放疗
局限期小细胞肺癌化疗联合加速超分割放疗
疗效初步分析
胡晓,包勇，,陈媛媛，,高剑铭，,王卫华，,刘源，,何瀚，,孙宗文，，,王彦，,庄婷婷，,张力，,陈明，
.华南肿瘤学国家重点实验室，广东广州
.中山大学肿瘤防治中心放疗科，广东广州
.中山大学肿瘤防治中心内科，广东广州
刘源现在单位：
广州医学院附属肿瘤医院，广东广州
何瀚现在单位：
佛山市第一人民医院，广东佛山
【摘要】背景与目的：
局限期小细胞肺癌（,）对放疗和化疗均敏感。
放疗已被证实可提高局限期患者总生存率，降低局部复发率。
本研究总结在化疗基础上应用加速超分割放射治疗（,）对局限期的疗效，评价相关治疗毒性，归纳治疗失败方式。
方法：
例局限期患者经过方案（,,～;,,）诱导化疗～程，化疗后～周开始放疗，累及野放疗总剂量，次，次日，日周。
放疗后再以方案巩固化疗～程，完全缓解（,）者行预防性全脑照射（,）。
结果：
例患者放化疗结束时总有效率（）。
、、年总生存率分别为、、。
中位生存时间个月。
度和度血液学毒性分别为例（）和例（）；度和度急性放射性肺炎分别为例（）和例（）；度和度放射性食管炎分别为例（）和例（）；未发生～度非血液学毒性。
例（）患者出现度肺纤维化，例（）为度。
例（）发生度后期食管损伤。
例（）局部区域复发，例（）发生远处转移。
结论：
方案化疗合并治疗局限期毒性轻至中度，易于耐受。
局部复发和远处转移为主要治疗失败原因。
关键词：
肺肿瘤；癌，小细胞性；局限期；
中图分类号：
文献标识码：
文章编号：
－
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.,Guangzhou,Guangdong,,..
.,CancerCenter,SunYat-senUniversity,Guangzhou,Guangdong,,..
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肺癌是常见胸部恶性肿瘤，临床所见肺癌患者中约％为小细胞肺癌（,）。
恶性度高，易于发生远处转移，在确诊的患者中仅有为局限期患者。
对放化疗均敏感，然而，单独接受化疗的局限期患者的局部复发率为％～％[]。
胸部放射治疗使局部复发率降低到％，且使局限期患者的长期生存率提高％[]。
因此，放化综合治疗成为局限期标准治疗方案。
目前局限期化疗以为标准方案[]。
但胸部放疗在放疗剂量、分割方式、照射靶区、与化疗联合的方式和时机等诸多方面均存在争议[]。
中山大学肿瘤防治中心胸部放疗组自年月开始采用方案化疗联合胸部加速超分割放疗（,）治疗局限期患者。
本研究目的是分析采用该方式治疗局限期的疗效、评价相关治疗毒性及归纳治疗失败方式。
资料与方法
1．1病例选择
．．入组标准经病理或细胞学确诊为；经影像学证实为局限期（包括脑或、胸腹部、全身骨扫描），局限期按美国退伍军人医院定义[]：
肿瘤局限于一侧胸腔及其区域淋巴结，包括双侧肺门淋巴结和或双侧纵隔淋巴结和或双侧锁骨上淋巴结，同侧胸水不论细胞学是否阳性，左侧喉返神经受累，上腔静脉压迫综合征也列入局限期。
年龄≥岁且≤岁，既往无胸部放射治疗史,无化疗和生物治疗史；有可测量或可评价的病灶；患者本人及家属同意并签署知情同意书。
外周血中性粒细胞≥×,血小板≥×,血红蛋白≥100g。
血肌酐、胆红素<倍正常上限,转氨酶<倍正常上限；诊断前半年内体重减轻≤％。
．．剔除标准既往或治疗时合并有其他恶性肿瘤（非黑色素皮肤癌或宫颈原位癌除外）；任何放、化疗禁忌的疾病或情况；有恶性胸腔积液或心包积液者。
．治疗方法
．．化疗诱导化疗采用方案（,,～；,,）静脉点滴，周重复；～周期化疗结束后～周内行放疗。
放疗后再行方案静脉化疗～程，周重复。
．．放射治疗患者仰卧，双手上举抱头，真空袋体位固定，扫描定位后经模拟系统或三维治疗计划系统设计放疗计划。
靶区勾画按照号文件规定定义：
大体肿瘤体积（,）范围包括原发灶、阳性淋巴结（扫描短径≥1cm或阳性或纵隔镜检查病理阳性）；以化疗后的肿瘤范围勾画并外扩0.8cm作为临床靶体积（,），计划靶体积（,）为外扩～1.5cm。
放疗总剂量，分割剂量，次日，间隔时间≥，日周。
放化疗结束后疗效评价为完全缓解（,）的患者随即接受全脑预防性照射（,），采用模拟机定位，两侧对穿野照射，放疗总剂量为，分割剂量，次日，日周。
．毒性评价
每周期化疗前常规检查肝肾功能、血尿常规及心电图。
放疗期间详细记录评分、肺及食管急性放疗反应，每周复查血常规至少一次，每周（）时复查胸部正侧位片。
治疗后年内每个月随诊一次，满年后每半年随诊一次，随诊时常规体检并复查胸正侧位片，必要时行扫描。
按标准评价急性毒性反应，后期反应则按标准[]进行评价。
1.4疗效评价
每个疗程诱导化疗后、放疗后即刻及巩固化疗后行胸部检查评价局部疗效。
采用实体肿瘤客观疗效评定标准，分为完全缓解（,）、部分缓解（,）、疾病稳定（,）及疾病进展（,）。
1.5统计方法
采用软件包，法计算有关生存数据。
2结果
患者资料
分析年月至年月，例经病理证实的局限期患者，按分期，其中Ⅰ期例，Ⅱ期例，Ⅲ期例，Ⅲ期例。
中位年龄岁（～岁）；男性例，女性例；所有病例评分均≥；例体重下降≤％，例体重下降>％但<％。
治疗情况及急性毒副反应
2.2.1诱导化疗接受～程诱导化疗的患者分别有：
例、例、例。
主要毒副反应为血液学毒性及胃肠道反应，详见表。
2.2.2放射治疗主要急性毒性为血液学毒性及放射性食管炎等，详见表。
放疗总时间为天～天，中位时间天。
放疗过程中有例病人（）治疗中断～天，其中例经程诱导化疗后发生度急性血液学毒性而分别暂停放疗天和天，例因节假日暂停放疗天。
2.2.3巩固化疗例患者（）接受巩固化疗，例按计划完成化疗，例完成程化疗。
平均接受程巩固化疗。
完成、、程化疗的患者分别有分别有：
例、例、例。
主要急性毒性反应为血液学毒性，详见表。
后期毒副反应
例患者出现度肺纤维化，例为度。
例发生度后期食管损伤。
例患者发生度化疗感觉神经毒性。
未观察到脊髓后期放射损伤发生。
2.4疗效及随访
所有患者均无失访，每次即时疗效评价相对于初诊时的病情。
诱导化疗后肺原发病灶例（），例（）；放疗结束后例（）例（），但有例（）分别于放疗中出现锁骨上淋巴结转移和肝转移，评价为；巩固化疗结束时例（），例（）例（）评价为（除上述例外，还有例在巩固化疗时出现锁骨上淋巴结转移），例（）。
最终按计划完成放疗例（例因放疗中发生锁骨上淋巴结转移而放弃治疗）。
治疗总有效率（）。
在的例患者中，最终有例行。
生存时间以化疗开始时间计算。
截至年月日，中位随访时间个月（～个月）。
例（）患者治疗后复发，其中例放弃治疗，例治疗情况不详，例口服（）化疗程，例口服化疗程加局部放疗，例行（,,）化疗程，例行（）化疗程，例行（,,）化疗程，例行化疗程，例行卡铂加化疗程。
例患者随访截止时仍存活。
例患者死亡，其中例死于远处转移，例死于局部复发，例死于同时局部复发和远处转移，另例死于胰腺第二原发癌而无小细胞肺癌复发或的转移证据，例死亡原因不明。
远处转移发生于例（）患者，其中例随访截止时仍存活，发生远处转移的部位主要是脑（例,占转移的，单一脑转移例，合并其他部位转移的脑转移患者例）、肝（例）、骨（例）、肺（例）、肾上腺（例），例先后发生脑和脊髓转移，例先后发生肺和胸膜转移，例发生脑和腹壁转移，另例先后发生脑和骨转移。
例随访至个月（年月）时发生直肠第二原发癌伴右肺转移，但无小细胞肺癌复发或转移的证据。
中位生存时间个月（～个月），～年总生存率分别为：
、、、、（图）；中位无进展生存时间为：
个月（～个月）；～年无进展生存率分别为：
、、、（图）。
讨论
在组织病理学及肿瘤生物学上均与非小细胞肺癌（,）不同，故其治疗策略与也有所区别。
对局限期的治疗经历了手术、单纯放疗、化疗的探索[]。
英国医学研究委员会[]报道了放疗治疗和手术治疗的结果：
平均生存时间分别为个月和个月（＝），放疗和手术的年、年、年生存率分别为％、％、％和％、％、％。
放疗由于适应征广而逐渐取代了手术治疗。
但由于显著的全身症状及尸检发现临床诊断为局限期却有多发全身转移相应地使肿瘤学家们认识到应对其施以全身治疗。
世纪年代初，化疗成为局限期的主要治疗手段。
然而，单独接受化疗的局限期患者的局部复发率为％～％[]。
胸部放射治疗使局部复发率降低到％，且使局限期患者的长期生存率提高％[]。
因此，放化综合治疗成为局限期的标准治疗手段。
目前局限期化疗仍以为一线方案[]。
但胸部放疗在放疗剂量、分割方式、照射靶区、与化疗联合的方式和时机等诸多方面均存在争议[]。
对放射线敏感，表现在剂量存活曲线上肩区小，故较小的分割剂量便可有效杀灭敏感癌细胞，同时保护晚期反应组织；另外，由于体积倍增时间短，加速超分割放疗可较常规分割得到更多治疗增益。
基于以上理论，等[]设计的随机前瞻性临床试验中，同期化疗方案程，加速超分割放疗组（放疗总剂量，分割剂量，次日，日周）与常规分割放疗组（放疗总剂量，分割剂量，次日，日周）中位生存期分别为个月和个月；加速超分割组年和年生存率为、，分别比常规分割组高和。
本研究采用了与等[]研究方案相同的放疗剂量分割方式，但研究开始时国际上推行的同期放化疗治疗局限期的观念未被广泛接受，故而采用患者较易耐受的化疗放疗化疗续贯模式。
治疗毒性方面，整个治疗过程中发生、度体重下降分别为例（）、例（）。
、度毒性均来自血液方面但经积极处理后恢复良好；非血液毒性轻至中度，易于处理。
本研究不同疗程数诱导化疗与放疗的毒副反应相关性经χ检验无统计学意义，>。
接受、、程巩固化疗的患者中位生存时间无统计学差异（检验：
），可能与样本例数较小有关。
但接受与不接受巩固化疗的患者，其中位生存生存时间（月）分别为±、±，趋向于有统计学差异（检验：
；检验：
；检验：
）。
尽管采用了多程化疗及每日两次放疗的加速超分割放射治疗方式，本研究中仍有例（）患者治疗后复发，较等[]进行的前瞻性随机Ⅱ期临床研究的复发率高。
由于等的研究同样采用的是～程化疗与胸部超分割放疗续贯进行，可能的原因在于其采用了，次日，总剂量的剂量分割方式，较本研究所采用的剂量分割方式等效生物剂量（,）高。
等[]总结了个临床试验中所采用的与长期生存的关系，相关系数为，显示了二者较强的相关性。
此外，结合其他一些临床试验研究结果[]，提示我们今后可以采取适当增加放疗总剂量的方法以提高局控率。
定位三维适形放疗对提高靶区放疗剂量，但不明显增加正常组织毒性提供了良好的技术途径[]。
导致患者死亡的一个重要原因是脑转移，对治疗后疗效达到的患者，约有％失败于单一脑转移。
等[]进行的分析显示对后的患者行较对照组年生存率提高（.），发生脑转移的危险降低，且能提高无病生存率、降低累计脑转移发生率。
本研究中放化疗结束后患者例，由于患者拒绝等原因，最终接受只有例，随访结束时其中例发生脑转移，未接受者也有例发生脑转移，
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