《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》要点.docx

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《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》要点

《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》要点

脑炎是由脑实质的弥漫性或者多发性炎性病变导致的神经功能障碍。

其病理改变以灰质与神经元受累为主，也可累及白质和血管。

自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis，AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。

AE合并相关肿瘤者，称为副肿瘤性AE；而副肿瘤性AE中符合边缘性脑炎者，称为副肿瘤性边缘性脑炎。

自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎被发现以来，一系列抗神经元细胞表面或者突触蛋白的自身抗体被陆续发现。

目前AE患病比例占脑炎病例的10％～20％，以抗NMDAR脑炎最常见，约占AE患者的80％，其次为抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGll）抗体相关脑炎与抗1-氨基丁酸B型受体（GABABR）抗体相关脑炎等。

本共识主要对抗神经元细胞表面或者突触蛋白抗体相关的AE予以讨论。

广义而言，急性播散性脑脊髓炎（ADEM）与Bickerstaff脑干脑炎也属于AE的范畴，但在以往的疾病分类中，ADEM属于中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘病，Bickerstaff脑干脑炎则与MillerFisher综合征（吉兰-巴雷综合征变异型）有所重叠，故在本次共识的起草与讨论中未予涉及。

●临床分类与临床表现

一、临床分类

AE可分为3种主要类型

1.抗NMDAR脑炎：

抗NMDAR脑炎是AE的最主要类型，其特征性临床表现符合弥漫性脑炎，与经典的边缘性脑炎有所不同。

2．边缘性脑炎；以精神行为异常、癫痫发作（起源于颞叶）和近记忆力障碍为主要症状，脑电图与神经影像学符合边缘系统受累，脑脊液检查提示炎性改变。

抗LGll抗体、抗GABA。

R抗体与抗AMPAR抗体相关的脑炎符合边缘性脑炎。

3．其他AE综合征：

包括莫旺综合征、抗GABABR抗体相关脑炎、伴有强直与肌阵挛的进行性脑脊髓炎（PERM）、抗二肽基肽酶样蛋白（DPPX）抗体相关脑炎、抗多巴胺2型受体（D2R）抗体相关基底节脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病等，这些AE综合征或者同时累及CNS与周围神经系统，或者表现为特征性的临床综合征。

二、临床表现

1，前驱症状与前驱事件：

抗NMDAR脑炎常见发热、头痛等前驱症状。

2.主要症状：

包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等。

抗NMDAR脑炎的症状最为多样。

3．其他症状：

（1）睡眠障碍：

（2）CNS局灶性损害：

（3）周围神经和神经肌肉接头受累：

推荐意见：

抗神经元表面蛋白抗体相关AE包括抗NMDAR脑炎、边缘性脑炎与其他AE综合征3种主要类型。

AE合并肿瘤者属于副肿瘤性AE。

抗NMDAR脑炎常表现为症状多样且全面的弥漫性脑炎，抗LGll抗体、抗GABABR抗体与抗AMPAR抗体相关的脑炎主要累及边缘系统。

●一般诊断流程与诊断标准

一、AE的诊断流程

AE的诊断首先需要综合分析患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像学和脑电图等结果，确定其患有脑炎，继而选择AE相关的抗体检测予以诊断。

AE诊断的一般程序如下（表2）。

二、AE诊断标准

（一）诊断条件

包括临床表现、辅助检查、确诊实验与排除其他病因4个方面。

1．临床表现：

急性或者亚急性起病（<3个月），具备以下1个或者多个神经与精神症状或者

临床综合征。

（1）边缘系统症状：

近事记忆减退、癫痫发作、精神行为异常，3个症状中的1个或者多个。

（2）脑炎综合征：

弥漫性或者多灶性脑损害的临床表现。

（3）基底节和（或）间脑/下丘脑受累的临床表现。

（4）精神障碍，且精神心理专科认为不符合非器质疾病。

2．辅助检查：

具有以下1个或者多个的辅助检查发现，或者合并相关肿瘤。

（1）脑脊液异常：

（2）神经影像学或者电生理异常：

（3）与AE相关的特定类型的肿瘤，。

3.确诊实验：

抗神经元表面抗原的自身抗体阳性。

4.合理地排除其他病因（参考本共识的鉴别诊断部分）。

（二）诊断标准

包括可能的AE与确诊的AE。

可能的AE：

符合上述诊断条件中的第1、第2与第4条。

确诊的

AE：

符合上述诊断条件中的第1～4条。

推荐意见：

AE的诊断需要综合患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像学和脑电图检查等结果，抗神经元抗体阳性是确诊的主要依据。

各型AE的临床特点、诊断要点与鉴别诊断

●各型AE的临床特点、诊断要点与鉴别诊断

一、抗NMDAR脑炎

1．临床特点：

（1）儿童、青年多见，女性多于男性。

（2）急性起病，一般在2周至数周内达高峰。

（3）可有发热和头痛等前驱症状。

（4）主要表现为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍/缄默、运动障碍/不自主运动，意识水平下降/昏迷、自主神经功能障碍等，自主神经功能障碍包括窦性心动过速、心动过缓、泌涎增多、中枢性低通气低血压和中枢性发热等。

（5）CNS局灶性损害的症状，例如复视、共济失调等。

2.实验室检查：

（1）脑脊液检查：

腰椎穿刺压力正常或者升高。

（2）头颅MRI：

可无明显异常，或者仅有散在的皮质、皮质下点片状FLAIR和T2高信号。

（3）头正电子发射计算机断层显像（PET）可见双侧枕叶代谢明显减低，伴额叶与基底节代谢升高。

（4）脑电图：

呈弥漫或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波，异常6刷是该病较特异性的脑电图改变，多见于重症患者。

（5）肿瘤学：

卵巢畸胎瘤在青年女性患者中较常见。

3．诊断标准：

根据Graus与Dalmau标准（2016年），确诊的抗NMDAR脑炎需要符合以下3个条件：

（1）下列6项主要症状中的1项或者多项：

①精神行为异常或者认知障碍；②言语障碍；③癫痫发作；④运动障碍/不自主运动；⑤意识水平下降；⑥自主神经功能障碍或者中枢性低通气。

（2）抗NMDAR抗体阳性：

建议以脑脊液CBA法抗体阳性为准。

若仅有血清标本可供检测，除了CBA结果阳性，还需要采用TBA与培养神经元进行IIF予以最终确认，且低滴度的血清阳性（1：

10）不具有确诊意义。

（3）合理地排除其他病因。

二、抗LGll抗体相关脑炎

1．临床特点：

（1）多见于中老年人，男性多于女性。

（2）多数呈急性或者亚急性起病。

（3）主要症状包括：

癫痫发作、近事记忆力下降、精神行为异常。

（4）癫痫发作：

以各种形式的颞叶癫痫常见，先兆以树毛发作（“起鸡皮疙瘩”感）多见；面-臂肌张力障碍发作（FBDS）是该病特征性发作症状，表现为单侧手臂及面部乃至下肢的频繁、短暂的肌张力障碍样不自主动作，其发作时间短暂，一般仅数秒，发作频繁者可达每日数十次；可伴有双侧肌张力障碍样发作、感觉异常先兆、愣神、意识改变等。

（5）部分患者合并语言障碍、睡眠障碍、小脑性共济失调和抗利尿激素分泌不当综合征（顽固性低钠血症）等。

2．辅助检查：

（1）脑脊液检查：

多数患者腰椎穿刺压力正常，脑脊液白细胞数正常或者轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。

（2）头颅MRI：

多数可见单侧或者双侧颞叶内侧（杏仁体与海马）异常信号，部分可见杏仁体肥大，以FLAIR像敏感，部分患者可见基底节区异常信号。

（3）PET可见内侧颞叶与基底节区呈高代谢。

（4）脑电图：

FBDS发作期脑电图异常比例仅占21％～30％，FBDS发作间期可表现为轻度弥漫性慢波或双侧额颞叶慢波，也可完全正常。

3．诊断要点：

（1）急性或者亚急性起病，进行陛加重。

（2）临床符合边缘性脑炎，或者表现为FBDS。

（3）脑脊液白细胞数正常或者呈轻度淋巴细胞性炎症。

（4）头颅MRI：

双侧或者单侧的颞叶内侧异常信号，或者无明显异常。

（5）脑电图异常。

（6）血清和（或）脑脊液抗LGll抗体阳性。

三、抗GABABR抗体相关脑炎

1．临床特点：

（1）主要见于中老年，男性多于女性。

（2）急性起病，多在数天至数周内达高峰。

（3）主要症状包括癫痫发作、精神行为异常、近事记忆力下降。

（4）严重且难治的癫痫发作是该病主要的特点，以全面强直阵挛性发作为主，抗癫痫药物通常无效，可迅速进展为癫痫持续状态。

（5）少数患者可以合并语言障碍、睡眠障碍和小脑性共济失调。

2．实验室检查：

（1）脑脊液检查：

多数腰椎穿刺压力正常，少数压力升高。

脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症，脑脊液蛋白轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。

（2）多数患者头颅MRI可见双侧或者单侧的颞叶内侧（海马、杏仁体）病灶。

（3）脑电图：

可见颞叶起源的癫痫放电，以及弥漫或者散在分布的慢波。

（4）肿瘤学检查：

约1/3患者合并小细胞肺癌，

3.诊断要点：

（1）急性起病，进行性加重。

（2）临床表现符合边缘性脑炎。

（3）脑脊液淋巴细胞轻度升高或者白细胞数正常。

（4）头颅MRI：

双侧或者单侧的颞叶内侧异常信号；或者未见异常。

（5）脑电图异常。

（6）血清和（或）脑脊液抗GABA。

R抗体阳性。

四、抗CASPR2抗体相关脑炎

该病罕见，

五、抗IgLON5抗体相关脑病

该病罕见。

六、鉴别诊断

1．感染性疾病：

包括病毒性脑炎

2.代谢性与中毒性脑病：

3.桥本脑病：

4.CNS肿瘤：

5.遗传性疾病：

6.神经系统变性病：

推荐意见：

AE的诊断需要综合患者的临床表现以及脑脊液学、神经影像学和神经电生理学改变，以特异性抗体检测为确诊依据。

抗NMDAR脑炎确诊标准强调症状与脑脊液抗NMDAR抗体阳性两个要素。

●治疗

AE的治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状的症状治疗、支持治疗、康复治疗。

合并肿瘤者进行切除肿瘤等抗肿瘤治疗。

一、免疫治疗

分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。

一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和血浆交换。

二线免疫药物包括利妥昔单抗与静脉用环磷酰胺，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者。

长程免疫治疗药物包括吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等，主要用于复发病例，也可以用于一线免疫治疗效果不佳的患者和肿瘤阴性的抗NMDAR脑炎患者（图1）。

对可能的AE，也可酌情试用一线免疫治疗药物。

1．糖皮质激素：

一般采用糖皮质激素冲击治疗，方法为：

甲泼尼龙1000mg/d，连续静脉滴注3d，然后改为500mg/d，静脉滴注3d。

而后可减量为甲泼尼龙40～80mg/d，静脉滴注2周；或者改为口服醋酸泼尼松1mg·kg-1·d-1，2周（或者口服甲泼尼龙，按5mg醋酸泼尼松=4mg甲泼尼龙）；之后每2周减5mg。

对于轻症患者，可以不采用冲击治疗而直接采用口服激素。

口服激素总疗程为6个月左右。

在减停激素的过程中需要评估脑炎的活动性，注意病情波动与复发。

2．IVIg：

根据患者体重按总量2g/kg，分3～5d静脉滴注。

对于重症患者，建议与激素联合使用，可每2～4周重复应用IVIg。

3.血浆交换：

可与激素联合使用。

4.利妥昔单抗：

按375mg/m2体表面积静脉滴注，每周1次，根据外周血CD20阳性的B细胞水平，共给药3～4次，至清除外周血CD20细胞为止。

5.静脉注射环磷酰胺：

6.吗替麦考酚酯：

7.硫唑嘌呤：

二、肿瘤的治疗

抗NMDAR脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤应尽快予以切除。

AE患者如果合并恶性肿瘤，应由相关专科进行手术、化疗与放疗等综合抗肿瘤治疗；在抗肿瘤治疗期问一般需要维持对AE的免疫治疗，以一线免疫治疗为主。

三、癫痫症状的控制

AE的癫痫发作一般对于抗癫痫药物反应较差。

可选用广谱抗癫痫药物，

四、精神症状的控制

可以选用药物包括奥氮平、氯硝西泮、丙戊酸钠、氟哌啶醇和喹硫平等药物。

推荐意见：

作为一线免疫治疗，糖皮质激素与IVIg适用于多数患者。

对重症患者可以重复使用IVIg。

利妥昔单抗作为二线免疫治疗的主要选择，可酌情用于一线免疫治疗无效的重症患者。

对于复发与难治性病例，可应用吗替麦考酚酯等口服免疫抑制剂。

超说明书用药须履行医学伦理与药事程序。

●预后

AE总体预后良好。

80％左右的抗NMDAR脑炎患者功能恢复良好（改良Rankin评分0～2分），患者早期接受免疫治疗和非重症患者的预后较好。

抗LGll抗体相关脑炎患者的病死率为6％。

抗GABABR抗体相关脑炎合并小细胞肺癌者预后较差。

复发：

AE患者在症状好转或者稳定2个月以上而重新出现症状，或者症状加重（改良的Rankin评分增加1分及以上）则视为复发。

抗NMDAR脑炎患者复发率为12.0％～31.4％，肿瘤阴性患者和未应用二线免疫治疗的患者复发率较高。