临床特征婴儿或青年期核黄疸罕见，一般起病于年轻成人，
黄疸和核黄疸为无症状性黄疸可在饥饿后被发现
胆红素葡萄糖
醛酸移换酶不能测出明显减少减少
合并缺陷无无轻度溶血（￡50%的患者）
肝摄取BSP（￡40%的患者）
和ICG（￡20%的患者）缺陷
胆汁微量非结合性胆红素多数为BMG胆红素二葡萄糖醛酸酯
和胆红素单葡萄糖相对减少，BMG增加
醛酸酯（BMG）
苯巴比妥对
血清胆红素无明显减少减少至正常
的影响
在遗传性非结合胆红素升高血症中，最为常见的是Gilbert综合征。
本病在人群中约占3%～7%，男女比例为2:
1～7:
1。
遗传方式可为常染色体隐性或显性遗传。
主要表现为慢性、良性、间歇性非结合胆素升高血症。
血清胆红素<6mg/dl,一般<3mg/dl,有昼夜或季节性波动，约于1/3病例在常规检查时正常。
胆红素尿缺乏。
血清胆红素消失曲线显示，肝对胆红素清除减少。
至少30%的患者无症状，其他患者可主诉含糊性腹部不适、易疲劳、无力等。
但这些症状不一定源于疾病本身，很可能系患者对本病焦虑所致。
除偶见显性黄疸外，无异常体征。
肝组织学无明显改变，偶在终末性肝血管周围有脂褐素样色素沉着。
本病主要缺陷在于肝内胆红素-尿嘧啶葡萄糖醛酸移换酶（UGT）活性降低，从而引起胆红素结合障碍。
基因缺陷可能发生于胆红素-UGT1基因外显子1的5'启动子上游，TATAA中插入额外的TA，引起胆红素-UGT1基因表达降低。
也有人认为本病的基因缺陷在于胆红素-UGT1基因结构区内错义突变（missensemutation）。
本病时血清胆红素水平易受许多因素影响，分析下列主要影响因素有助于诊断本病（6）。
饥饿如将本病患者的每日热卡摄取量减少至400Kcal,则48小时后血清UCB常升高2~3倍，恢复正常饮食后12～24小时，降至基础水平。
临床上据此原理设计的低热卡试验，为Gilbert综合征特异性试验。
通常在饥饿24~48小时（其间给予葡萄糖100克口服）后，呈现下列改变：
①血清胆红素较饥饿前升高1倍；②胆红素净增加1.2mg/dl（20mmol/L）；③试验前胆红素正常，饥饿后升高至2mg/dl（34mmol/dl）以上，高度提示Gilbert病。
该试验对本病的敏感性约80%，特异性几达100%（7）。
有人发现如给予本病患者正常热卡的饮食，但剔除脂肪，或仅给予葡萄糖静脉输注，也可引血清胆红素呈类似改变，饮食中增加少量脂肪后，胆红素迅速回复原先水平。
饥饿引起Gilbert综合征时血清胆红素升高机制可能是多因素性，与饥饿引起的下列改变有关：
①肝内胆红素配体和Z蛋白含量降低；②血红素分解代谢增加；③脂肪组织内脂解，游离脂肪酸增加，引起胆红素游离（desequestration）和释放入循环；④肝内辅物质（cosubstrate）UDP-GA耗竭；⑤肠蠕动减弱，胆红素肠肝循环增加。
烟酸给本病患者静脉注射烟酸50mg，可在3小时内，引起血清胆红素升高2~3倍。
在正常人和溶血患者也引起胆红素上升，但升高幅度甚微。
其机制可能与烟酸引起脾内胆红素生成增多有关，也有人认为烟酸能引起肝胆红素-UGT活性暂时性抑制。
苯巴比妥和其他酶诱导剂给本病患者口服苯巴比妥、导眠能（Glutethimide）、祛脂乙酯（Clofibrate），1周后，血清UCB会降至正常，其机制可能为胆红素廓清加速（由于酶诱导）和胆红素转换率减低。
皮质类固醇能增加肝对胆红素摄取和/或储存，也可使血清UCB降低。
由于本病可与一些具有临床后果的疾病相混淆，而导致处理错误，因此临床确诊殊为重要。
下列几点高度提示本病：
①几次检测均显示非结合胆红素升高血症；②全血细胞、血液涂片和网织红细胞计数均正常；③血清转氨酶、碱性磷酸酶、g谷氨酰移换酶、空腹/餐后血清胆汁酸均正常；④除外其他疾病；⑤低热卡试验阳性。
如在12～18个月内经2~3次随访无其他实验室异常发现,即可诊断为Gilbert综合征。
如有可能，可作胆红素-UGT1启动子内TATAA序列测定或检测该基因结构区有无突变。
一旦确定诊断，应将本病的良性经过、无后果的特点告之患者，一般不需作进一步检查，也不需作特殊治疗。
一些药物曾试验性应用，如苯巴比妥、导眠能（Glutethimide）和一些能诱导胆红素-UGT活性药物等，但仅有暂时性效果。
原卟啉锡（Tin-protoporphyrin）能竞争性抑制血红素加氧酶，减少胆红素生成，但其对本病的价值，尚待证明。
如果是结合胆红素升高血症，鉴别是肝细胞性黄疸抑或胆汁淤积性黄疸
根据临床表现和实验室检查，在大多数病例能将上述两种黄疸予以鉴别。
肝细胞性黄疸往往有肝炎（病毒、中毒、自身免疫）、肝硬化等肝实质性疾病的病史和临床表现，伴有较明显的肝功能损害（合成功能），而胆汁淤积性黄疸在黄疸的同时或先后，往往有瘙痒，病期较久者，可有黄色瘤、吸收不良和脂溶性维生素缺乏症状。
但由于肝实质疾患偶可以胆汁淤积为主要表现，且在病期较长的胆汁淤积时，常并发肝实质损害，因此尚需依赖实验室检查予以鉴别。
血清胆红素测定和分析
在胆汁淤积性黄疸时，血清胆红素逐步增加，如果胆管梗阻完全，峰值约为1０～30mg/dl（170~510mmol/L），超过30mg/dl主要见于肝细胞疾病。
血清中极高浓度的胆红素（33～70mg/dl）提示合并有其他因素，如肾功能不全或镰状红细胞病、6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症时严重溶血。
大多数肝病患者红细胞寿命缩短，也可能促进了血清胆红素升高（1、2）。
肝炎、肝硬化和胆汁淤积时血清中胆红素是胆红素单-和二葡萄糖醛酸酯的混合物。
有认为肝细胞疾病时以单葡萄糖醛酸酯为主，而在胆汁淤积性黄疸时以二葡萄糖醛酸酯为主。
但重叠性甚大，难以椐此作鉴别诊断。
尿胆红素和尿、大便中尿胆原测定
肝细胞性黄疸时尿胆红素阳性，尿胆原增加；胆汁淤积性黄疸时尿和大便中尿胆原往往缺如或明显减少。
但尿中尿胆原测定的影响因素较多。
尿胆原增加除见于前述的胆红素产生过量（如溶血）和肝细胞损害外，尚可由于①肠内容在肠内停留过长，如便秘时，尿胆原与肠壁接触时间增加，吸收也增多；②肠内细菌多，增加了尿胆原的形成和重吸收，如肠道感染时；③胆道感染时，细菌使胆汁内的胆红素转变为尿胆原，吸收入血液从尿中排出。
尿中尿胆原排出减少除见于胆汁淤积外，尚可由于①肠内菌群过少；②肠蠕动过速，肠内容在肠内停留时间过短；③严重贫血，胆色素产生减少；④肾功能不全。
在除外肝外因素影响的前提下，尿中尿胆原定量有助于黄疸的鉴别（表5.1-3）。
表5.1-3肝胆疾患时尿和粪中尿胆原变化
肝胆疾患尿排泄尿胆原（mg/d）
肝细胞性黄疸
肝硬化4～100
肝硬化伴溶血20～200
急性肝炎4～200
胆汁淤积性黄疸40～50
胆石症（有并发症）0～6
胆石症（无并发症）
肿瘤0～0.3
溶血性黄疸
无合并症1～10
有合并疸（感染、贫血）10～300
血清酶试验
转氨酶活性在肝细胞性黄疸时常明显升高，常超过正常上界的10倍，而在胆汁淤积时往往低于正常的8倍。
少数胆总管梗阻尤其是结石引起者，血清转氨酶可明显升高，但为时短暂，一般在24～48小时后大幅降低；腺苷脱氨酶活性在肝细胞性黄疸时明显升高（常大于40u/L），而在胆汁淤积时多半正常；乳酸脱氢酶（LDH）同工酶在肝细胞性黄疸时往往LDH5>LDH4，而在胆汁淤积时则反之；碱性磷酸酶活性在胆汁淤积时往往大于正常上界的2.5倍。
一般说来，如果转氨酶大于正常的10倍，碱性磷酸酶小于正常的2.5倍，90%为肝实质疾患（如肝炎），反之，90%为胆汁淤积；5'核苷酸酶对肝具有特异性，临床意义类似于碱性磷酸酶，而无后者在骨病时升高的缺点；g谷氨酰移换酶活性改变常与碱性磷酸酶相平行，但该酶特异性较差，肝实质疾病时也常升高，而在某些不伴胆管增生的胆汁淤积时又可正常（3、4）。
血清胆汁酸
总胆汁酸水平在胆汁淤积时高于肝细胞性黄疸时，但重叠性较大，无鉴别意义。
胆酸/鹅去氧胆酸比值在胆汁淤积时常>1，而在肝细胞性黄疸常<1，有参考价值。
血清脂质和脂蛋白
胆固醇胆汁淤积时血浆胆固醇含量升高，在大部分病例，常超过300mg/dl。
由癌肿引起的阻塞性黄疸，其总胆固醇含量每较由于胆石症引起者为高。
急性胆道阻塞时，血清胆固醇水平轻或中度增加（300~400mg/dl），慢性胆道阻塞，尤其是手术后狭窄及肝内胆汁淤积时，血清总胆固醇可高度增加（>1000mg/dl）。
胆汁淤积性黄疸时血清中升高的胆固醇主要为游离胆固醇，胆固醇酯的绝对含量一般正常，但在总胆固醇中的比例则下降，而肝细胞性黄疸时，游离胆固醇酯化减少，以致血中胆固醇酯所占比例下降，常小于70%。
肝细胞损害越重，胆固醇酯的降低也越甚，总胆固醇正常或降低（3、5）。
磷脂肝细胞损害时，由于磷脂合成减少，血清磷脂可下降。
胆汁淤积时，尤其是肝内胆汁淤积或胆管损伤性狭窄时，血清内磷脂浓度常明显升高，其升高幅度可超过胆固醇。
磷脂升高的原因可能为胆汁中磷脂经破裂的胆管逸入血液，或由于淤积的胆汁刺激肝脏合成磷脂增加所致（1、3）。
脂蛋白电泳肝实质损害时，由于载脂蛋白合成减少，或干扰载脂蛋白与脂质结合过程，肝制造a、前b脂蛋白能力下降，以致此两种脂蛋白在电泳上消失，而在胆汁淤积时，肝细胞制造脂蛋白的能力相对保持，前b脂蛋白存在，有时可出现2条a带，由此有助于两者鉴别（3）。
脂蛋白X胆汁淤积患者血清中可出现一种特殊的脂蛋白，其存在于低密度脂蛋白部分，但其结构与性质却与低密度脂蛋白不同，名为脂蛋白X（LP-X）。
该种脂蛋白在正常人血清中绝对不会出现，而在绝大部分甚至全部肝内和肝外胆汁淤积性黄疸患者均阳性；无胆汁淤积的肝病患者则极少阳性，在肝外疾病时恒属阴性。
在诊断和除外胆汁淤积性黄疸方面，LP-X的价值超越其他所有生化试验。
但需注意，在一种罕见的家族LCAT缺乏者LP-X可阳性（5）。
如果是肝细胞性黄疸，查明何种疾病所致
任何引起肝实质细胞损害的疾病，均可引起肝细胞性黄疸（表5.1-4），其中以病毒性肝炎、酒精性肝病和肝硬化引起者最为常见。
一般说来，在急性肝炎时，血清胆红素升高幅度与肝损害程度大致平行，但不完全如此，例如偶在重症肝炎时，黄疸仅属轻、中度。
慢性肝病时，黄疸加深往往提示予后严重。
根据病史和各种疾病标志试验，例如乙型肝炎时的HBsAg、HBeAg、HBV-DNA，丙型肝炎时的抗HCV、HCV-RNA，可对各种肝病予以鉴别。
表5.1-4肝细胞性黄疸的原因
感染
病毒：
甲、乙、丙、丁、戊、庚型肝炎，其他病毒
败血症（内毒素血症）
寄生虫：
血吸虫病、钩端螺旋体病
化学因子：
酒精性、药物性、毒物性肝病
自身免疫：
自身免疫性肝炎
循环障碍：
急性肝郁血（心衰谒）、缺血、缺氧（休克）
代谢：
a1AT缺乏症、Wilson病、卟啉症、妊娠性肝病
肝硬化
如果是胆汁淤积性黄疸，鉴别是肝内型抑或肝外型
鉴别肝内型和肝外型胆汁淤积可根据细心寻问病史和临床检查。
超声、CT等影象学技术对鉴别肝内、外胆汁淤积有决定性作用。
影象学检查如显示胆管扩张则提示梗阻。
可先作超声检查，再用内镜下逆行性胰胆管造影（ERCP）或经皮肝穿刺胆管造影（PTC）予以证实。
如怀疑胆管结石，也可首先作超声内镜检查，一旦证实结石，可直接行Oddi括约肌切开取石。
如果疑及胰腺肿瘤，则可先作超声，再用CT证实（图5.1-1）（8）。
如果超声显示胆管不扩张，则在90%的病例为肝内型胆汁淤积，但约有5%～10%的病例为肝外胆管梗阻，往往见于结石引起的新近梗阻或间歇性梗阻。
此时如果临床上高度怀疑结石，应反复作超声检查，并争取作超声内镜、ERCP或PTC。
如果临床上不疑及结石，或胆管造影正常，则应作肝活检，如果活检显示肝外梗阻征（胆管增生、中性粒细胞浸润），则应行ERCP。
生化试验有助于确定胆汁淤积，但通常无助于鉴别肝内型和肝外型。
下列试验可作参考（1、9）：
乙醇脱氢酶（ADH）同工酶测定肝内有两种ADH同工酶，分别位于细胞浆可溶性成分和颗粒成分（微粒体）内。
两者对作为基质的n戊醇（Am）和乙醇（Et）所显示的活力不同，前者Am/Et活性比约为1.0～1.5，后者的活性比大于3.0。
正常人血清ADH的Am/Et为1.0左右；肝细胞性疾病时Am/Et大于2.0，但小于3.0；肝内胆汁淤积Am/Et大于3.0；而胆结石、胆囊炎、胆管总结石等所致的肝外胆管阻塞时，不管ADH总活力是否上升，Am/Et全部小于2.0。
因此，测定ADH的Am/Et活性比有助于肝内、外胆汁淤积的鉴别。
出现此种差异的机制不明，很可能在肝内胆汁淤积时，主要是肝微粒体内ADH向血中释放，以致Am/Et升高，而肝外胆汁淤积时主要是可溶性成分中ADH释放入血中，故Am/Et不升高。
血清碱性磷酸酶（ALP）同工酶测定血清碱性磷酸酶总活力测定无助于肝内、外型胆汁淤积鉴别。
应用聚丙烯酰胺凝胶电泳，可将ALP活性分为7带，其中ALP?
Ⅶ为高分子带，主要见于肝外胆管梗阻时。
胰高糖素试验静脉注射胰高糖素1mg后5分钟，血清环单磷酸腺苷水平在肝外胆汁淤积时增加40倍，而在肝内胆汁淤积时仅增加20倍。
超声
胆管扩张无胆管扩张
结石胰肿瘤结石肝内疾病
胆管疾病
超声内镜CTERCP超声内镜肝活检
PTCERCP、PTC
图5.1-1胆汁淤积的诊断步骤
查明肝外型胆汁淤积的病因
肝外型胆汁淤积系由胆管梗阻引起，其原因主要有结石、肿瘤、炎症、手术后狭窄等，应用超声、CT、ERCP、超声内镜等，多可明确诊断。
一经确定诊断，应根据梗阻原因和患者情况，选择手术或内镜下治疗。
对于胆总管结石，可作内镜下Oddi括约肌切开取石；如果系恶性梗阻（胆管癌、胰癌）应尽可能予以手术治疗；如患者不能耐受手术或估计肿瘤无法切除，可经内镜或经皮放置导管引流；如果患者能耐受手术，但肿瘤不能切除，可作胆管-空肠吻合术（8）。
围手术期处理十分重要，包括术前应纠正凝血机制异常，必要时予以维生素K注射；胃肠外输液维持水电解平衡；应用适当的抗生素防治感染。
术后主要并发症是肾功能衰竭和败血症。
合并贫血、恶性病变、血清胆红素超过200mmol/L的患者，往往合并较高的术后死亡率。
如果是肝内型胆汁淤积，应查明病因，给予适宜内科治疗
许多疾病在病程中可全部或部分时间以胆汁淤积为主要表现。
根据临床经过和病程，肝内胆汁淤积可分为急性、复发性、慢性、遗传性和幼儿期胆汁淤积等五种（5、9）（表5.1-5）。
表5.1-5以胆汁淤积为主要表现的疾病急性
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