胶囊生产车间工艺设计.docx

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胶囊生产车间工艺设计

第1章胶囊剂工艺设计概述

1.1项目概述

胶囊剂（capsules）系指将药物填装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂；是目前临床应用最广泛的剂型之一。

上述硬质胶囊壳或软质胶囊壳的材料（以下简称囊材）都由明胶、甘油、水以及其他的药用材料组成，但各成分的比例不尽相同，制备方法也不同。

硬胶囊剂（hardcapsules）将一定量的药物及适当的辅料（也可不加辅料）制成均匀的粉末或颗粒，填装于空心硬胶囊中而制成。

根据硬胶囊灌装生产工序，硬胶囊生产操作可分为手工操作、半自动、全自动间歇操作和全自动连续操作。

硬胶囊填充机是生产硬胶囊剂的专用设备，对于品种单一、生产量较大的硬胶囊剂多采用全自动胶囊填充机。

1.2设计依据

（1）、设计任务书

（2）、设计规范和标准，如《工矿企业总平面设计规范》、《化工企业总图运输设计规范》、《厂矿道路设计规范》、《建筑设计防火规范》、《化工企业供电设计技术规定》、《爆炸和火灾危险环境电力装置设计规定》、《化工管道设计规范》、《洁净厂房设计规范》、《采暖通风和空气调节设计规范》、《化工企业安全卫生设计标准》、《国家污水综合排放标准》、《工业“三废”排放试行标准》等。

（3）、有关的设计基础资料,如设计规模、产品方案、生产工艺流程、车间组成、运输要求、劳动定员等生产工艺资料,以及厂址的地形、地势、地质、水文、气象、面积等自然条件资料。

1.3设计内容

1.设计工艺路线的选择

通过文献的调研对设计产品或单元反应的路线进行评价，提出拟采用路线的依据及合理性，巩固文献检索知识，培养科学决策能力。

2．工艺设计计算

通过单元反应的物料衡算、热量衡算对所需设备进行初步选型，进而根据特定工艺条件的要求对设备进行有关计算并进行结构设计，巩固化工原理及物理化学等相关知识，掌握工程设计的“三算”概念。

3.车间平立面设计

通过“三算”已完成设备选型，在此基础上对车间的平立面布局提出合理安排，满足实际生产要求。

4.工艺管道布置图

对工艺管道的布置提出合理安排，为生产管道的安装提供依据。

5.带控制点的工艺流程图

用带控制点的工艺流程图展示该设计的工艺过程及相关工艺控制参数，为仪表的安装及生产管理提供帮助。

6.编写设计说明书

1.4设计指导思想和设计原则

①车间平面布置在满足GMP安全、防火等方面的有关标准和规范条件下尽可能做到人、物流分开，不返流。

并注意布局的合理性，运输的方便、路径短捷。

②选用国内外先进的生产工艺和设备，提高产品质量和生产效率。

③净化空调和舒适性空调系统能有效控制温度湿度；制水工艺先进，水质符合要求。

严格遵守现行安全法规，采取各种切实可靠、行之有效的事故防范和处理措施。

第2章工艺流程及净化区域划分

2.1生产方案、建设规模及包装方式

2.1.1生产方案

进行方案比较的首先明确判断依据：

药物、制剂产品的质量，产品收率，原辅料即包装材料的消耗，能量消耗，产品成本，工程投资，环境保护，安全等。

进行方案比较的前提是保持工艺过程的原始信息保持不变。

例如，制剂工艺过程的操作参数，如单位生产能力、工艺操作温度、压力、生产环境（洁净级别、湿度）等原始信息。

2.1.2生产制度

250天；

一天一班：

每班8h；

生产方式：

间歇式生产；

间歇操作是我国制剂工业目前采用的主要操作方式。

这主要是制剂产品的产量小，国产化连续操作设备尚未成熟，原辅料质量不稳定，技术工艺条件及产品质量要求严格等。

2.1.3生产规模

胶囊剂：

2.5亿粒/年

2.1.4胶囊剂的包装

A、多剂量包装

容器多为玻璃瓶和塑料瓶，也有用纸塑复合膜、金属箔复合膜等制成的药袋。

B、单计量包装

主要分为泡罩式（亦称水泡眼）包装和窄条式包装两种形式，均将片剂单个包装，使每个药片均处于密封状态，提高对产品的保护作用，也可杜绝交叉感染。

2.2生产工艺流程

2.2.1生产工艺流程制定的原则

a、选择先进、可靠的工艺技术路线。

b、进行工艺流程方案比较，制定合理的工艺流程方案。

c、选取合适的工艺设备，通过工艺单元操作的设计来达到装置要求的设计能力和产品质量。

d、还要考虑工艺方案优化，以降低原材料消耗和能量消耗。

e、对废物进行综合利用或进行必要的处理，尽可能减少三废的排放量，实现文明清洁生产，使对环境的影响降到最低程度。

2.2.2硬胶囊剂的常见生产工艺

A、湿法制粒工艺：

将湿法制粒的颗粒经干燥后灌装的工艺，是在医药工业中应用最为广泛的方法，其工艺流程图如下：

B、干法制粒法：

将干法制粒的颗粒进行灌装的方法，常用于热敏性物料、遇水易分解的药物，工艺流程图如下：

2.2.3工艺简介

（1）粉碎粉碎是利用机械力将大块固体药物制成适宜粒度的碎块或细粉的操作过程，它是药物生产中的基本单元操作之一。

降低固体药物的粒径、增大表面积→加快药物的溶出速度，提高药物的利用率；粉碎后，单位重量微粒数增多，便于混合均匀→增加主药分散均匀性和其他辅料成分的分散性。

注意粉碎过程带来的不良作用，如晶形的转变、热分解、粘附于团聚的增大、堆积密度的减少、在粉末表面吸附的空气对润湿性的影响、粉尘飞扬、爆炸等。

（2）筛分筛分即是用筛将粉末按规定的粒度要求分离开来的操作过程，是药品生产中的基本单元操作之一，其目的是获得粒度比较均匀的物料。

医药工业中常用筛分要点是将欲分离的物料放在筛网上，采用几种方法使粒子运动，并与筛网面接触，小于筛孔的粒子漏到筛下，振动筛是常用的筛。

（3）配料混合混合是指用机械方法使两种或两种以上的固体颗粒相互分散而达到均匀状态的操作过程，是片剂、冲剂、散剂、胶囊剂、丸剂等固体制剂生产中的一个基本单元操作。

大批生产时多采用搅拌或容器旋转方式，以产生物料的整体和局部的移动而实现均匀混合的目的。

另外，还要注意称量时的扬尘问题。

（4）制粒制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作。

可除去粉末间空隙中存在的空气；可避免某些细粉流动性差的缺点；可避免原辅料粉末由密度差而导致的分层现象；能避免细粉飞扬及黏冲现象。

制粒操作室颗粒具有某种相应的目的性，以保证产品质量和生产的顺利进行，在胶囊剂中颗粒是中间体，不仅要改善流动性以减少胶囊剂的重量差异，而且要保证颗粒的压缩成型性。

制得的颗粒应具有良好的流动性和可压缩性，并具有适宜的机械强度，能经受住装卸与混合操作的破坏，但在冲模内受压时，颗粒应破碎。

注意制粒时必须按照规定将原辅料混合均匀，制粒可以改善药物流动性，减少粉尘飞扬；要注意不同药物制粒时的湿度选择；流化床制粒时要注意防爆。

要注意整粒机必须有除尘装置；特殊品种如激素类药物的操作人员要有隔离防护措施。

（5）干燥干燥时温度的升高不会引起药物的降解或发生氧化反应等；在干燥过程中保证异物不得进入药品中；加热空气干燥时，热空气中可能携带灰尘与微生物等；再者是干燥设备中不能积存物料或其他杂质；采用流化床干燥时注意排气的交叉污染，排气要经过除尘过滤。

由于药物生产对批号及整批均一性的要求，对连续操作或分盘干燥的一整批物料，就需要整机混合使这批物料质量均一，所以在可能的情况下优先考虑采用分批干燥的方式。

为了在干燥器中不积存物料，除了内壁光洁以外在结构上要防止锐角，避免丝网或多孔结构，以利清晰彻底。

干燥的温度一般在40-60°C，个别对热稳定的药物可适当放宽至70-80°C，甚至可提高到80-100°C。

干燥程度根据药物的稳定性不同有不同要求，一般为3%左右。

（6）混合混合是指用机械方法使两种或两种以上的固体颗粒相互分散而达到均匀状态的操作过程，是片剂、冲剂、散剂、胶囊剂、丸剂等固体制剂生产中的一个基本单元操作。

一般采用过筛的方法进行整粒，所用的筛孔比制粒时的筛孔稍小一些。

（7）充填将混合后颗粒装填进入硬胶囊的过程。

根据灌装机械化程度的不同分为：

全自动胶囊灌装机，半自动胶囊灌装机，小型胶囊灌装机，手动胶囊填充板。

（8）抛光胶囊抛光机作为辅助设备主要起净化胶囊的作用，由于胶囊剂制成品后周围会有许多药物粉，需要清除囊壳外的药粉并对胶囊进行抛光处理，这样可以使胶囊光洁美观。

（9）包装与贮存胶囊剂的包装与贮存应当做到密封、防潮以及使用方便等，以保证制剂到达患者手中时，依然保持着药物的稳定性与药物的活性。

另外还要考虑片剂久贮后，硬度变大，以致影响崩解度和溶出度。

由于受热、光照、受潮、发霉等原因，仍可能使某些胶囊剂发生有效成分的降解，以致影响胶囊剂的实际含量。

注意包装间的排热问题。

（10）清场有更换批号、品种、规格的要求时，每次更换前要对原生产车间进行卫生清场和有关设备的拆洗灭菌。

2.2.4工艺流程

从仓库来的原辅料、内包材料运至脱外包室，脱去外包装或将外包装清洁后经气闸进入洁净区，原辅料进入贮料室、内包材料进入内包材间贮存。

须粉碎的原辅料在粉碎室内经高效粉碎机（M101）粉碎，旋涡振动筛（M102）过筛，按处方量称取各种原辅料，加入到湿法混合制粒机（M105）,同时加入经制浆锅（R104）制得的粘合剂制成湿颗粒，湿颗粒经颗粒机（M106）整粒后置沸腾制粒干燥机（D108）或药物干燥烘箱（D107）干燥得颗粒，经快速整粒机（M109）整粒，颗粒投入多向运动混合机（M110），加润滑剂总混，然后存入中间站。

颗粒检验合格后送全自动胶囊填充机（M111）灌装；然后将装好的胶囊剂进行抛光处理。

在胶囊剂瓶装线（M120）上包装，传送至外包室，人工装盒，装箱，打包完成外包，胶囊剂生产即完成，成品送至仓库待检区。

图2-3固体制剂流程方框图

2.3胶囊剂洁净区域划分

2.3.1厂房的洁净级别的划分以及洁净厂房的要求

1.厂房必须按生产工艺和产品质量的要求划分洁净级别。

2．洁净室（区）的要求：

①建筑布局：

内表面、窗户、天花板、管线等

②气压：

洁净室与级别不同的相邻厂房间应保持＞5帕的静压差，与室外大气静压差应＞10帕；并有指示压差的装置；

③温度、湿度：

洁净厂房的温度和相对湿度应与其生产及工艺要求相适应；温度：

１８－２6°Ｃ；相对湿度：

４５－６５％。

④照度：

应根据生产要求提供足够的照明；主要工作室的照度宜为300勒克斯；可设局部照明；应有应急照明设施。

2.3.2洁净室（区）空气洁净度级别表

表2-1洁净室（区）空气洁净度级别表

洁净级别

尘粒最大允许书/m3

微生物最大允许值

≥0.5μm

≧5μm

浮游菌/m3

沉降菌

100级

3,500

0

5

1

10000级

350,000

2,000

100

3

100000级

3,500,000

2,000

500

10

300000级

10,000,000

60,000

-

15

2.3.3胶囊剂洁净区域划分

易安装、易移动，有组合的可能片剂生产工艺流程中粉碎、配料、混合、制粒、压片、包衣、分装等工序为洁净生产区域，其他工序为一般生产区域，洁净区洁净度要求30万级。

其工艺流程框图及环境区域划分如图2-3所示。

第3章物料衡算

3.1物料质量衡算

1、物料计算基准:

年产胶囊剂2.5亿粒，单粒重0.5g/粒；年工作日250天，单班生产。

2、年制粒量为：

2.5××0.5×=1.25×kg/y

3、日制粒量为：

1.25×÷250=500kg/d

4、假设每一步骤中物料的损耗均为1%，则，物料衡算过程及结果（以日产量为基准）如下：

5、入库量：

500kg。

6、假设外包过程不损失，则内包时物料质量：

500*（1+1%）=505kg。

7、设灌装及抛光总损失1%，则灌装时质量：

505*1.01=510kg。

8、整粒总混时：

m=510*1.01=515.2kg