丙型肝炎防治指南更新版打印图文Word格式.docx
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为规范丙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗,中华医学
会肝病学分会和感染病学分会根据丙型肝炎病毒（HCV感
染的特点、国内外最新的循证医学证据和药物的可及性,于
2015年组织国内有关专家修订了《丙型肝炎防治指南》。
完善的病毒学检测是慢性HCV感染筛查、监测、诊断
和治疗的基础。
根据我国社会和经济发展情况,还需要积极
发展适宜于资源有限地区HCVRNA定量和HCV基因分型
的检测试剂。
政府、社会组织、学术团体、制药企业共同努
力以达到新型抗病毒治疗的可及和可负担。
本指南旨在帮助医师在丙型肝炎诊断、治疗和预防中做
出合理决策,但不是强制性标准,也不可能包括或解决丙型
肝炎诊治中的所有问题。
因此,临床医师在面对具体患者时,
应根据自己的专业知识、临床经验和可应用的医疗资源,制
定全面合理的诊疗方案。
我们将根据国内外的有关进展情况,继续对本指南进行
不断修订和完善。
本指南中的证据等级分为A、B、C三个级别,推荐等
级分为l和2级别（表l,根据GRADE分级修订
一、术语
本指南用到的术语及其定义见表2。
二、流行病学和预防
DOI:
10.3760/cma.j.issn.1007—3418.2015.12.003
通信作者:
魏来,北京大学人民医院北京大学肝病研究所,
100044,Email:
weiiai@;
侯金林,南方医科大学南
方医院,510515,Email:
jlhou@・指南-
表1推荐意见的证擗,荐等级级别详细说明
证据级别
A高质量B中等质量
C低质量
推荐等级1强推荐
2弱推荐进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响
进一步研究很有可能影响该疗效评估结果,且该评估结果很可能改变
充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后隋况及治疗成本而最终得出的推荐意见
证据价值参差不齐,推荐意见存在不确定陛,或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等,更倾向于较低等级的推荐
（一流行病学
丙型肝炎呈全球性流行,不同性别、年龄、种族人群均对HCV易感。
据世界卫生组织统计,全球HCV的感染率约为2.8%,约1.85亿人感染HCV,每年因HCV感染导致的死亡病例约35万例[1-31。
但是,由于HCV感染具有隐匿性,多数感染者并不知道感染HCV,因此,全球确切的慢性丙型肝炎发病率尚不清楚”1。
2006年全国血清流行病学调查显示,我国1~59岁人群抗一HCV流行率为0.43%,在全球范围内属HCV低流行地区,由此推算,我国一般人群HCV感染者约560万,如加上高危人群和高发地区的HCV感染者,约1000万例。
全国各地抗-HCV阳性率有一定差异,以长江为界,北方（0.53%高于南方（0.29%。
抗一HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升,l~4岁组为0.09‰50~59岁组升至0。
77%。
男女间无明显差异”1。
HCVlb和2a基因型在我国较为常见,其中以1b型为主（56.8%,其次为2型（24.1%和3型（9.1%,未见基因4型和5型报告,6型相对较少（6.3%;
在西部和南部地区,基因1型比例低于全国平均比例,西部的基因2型和3型比例高于全国平均比例,南部（包括中国香港和澳门地区和西部地区,基因3型和6型比例高于全国平均比例。
混合基因型少见（约2.1%,多为基因1型混合2型。
我国HCV感染者白细胞介素（IL一28B基因型以rsl2979860CC型为主（84.1%,而该基因型对聚乙二醇干扰素（pegylatedinterferon,PegIFNⅨ抗病毒治疗应答较好”1。
HCV主要经血液传播,主要有:
（1经输血和血制品、单采血浆还输血细胞传播。
我国自1993年对献血员筛
万方数据
中华肝脏病杂志2015年12月第23卷第12期ChinJHepatol,December2015,V01.23,No.12’907表2术语及其定义
术语定义
快速病毒学应答（rapidvirologicalresponse,RVR治疗第4周HCVRNA不可测
早期病毒学应答（earlyvtrological/'
es[xrlse,EVR治疗第12周HCVRNA较治疗前下降>
2Log
完全早期病毒学应答（completeEVR,cEVR治疗第12周HCVRNA不可测
部分早期病毒学应答（par廿alEVR,pEVR治疗第12周HCVRNA较治疗前下降>
2log,但仍可测
延迟病毒学应答（delayedvirologicalresponse,DVR治疗第12周HCVRNA较治疗前下降>
2Iog,但仍可测;
第24周HCVRNA不可测部分应答（partialiEsix}rlse治疗第12周HCVRNA较治疗前下降>
2Log,且第12周和第24周HCVRNA可测无应答（nullr匿'
ponse治疗第12周HCVRNA较治疗前下降<
2LDg
突破（breakthrough在实现病毒学应答后,治疗过程中出现HCVRNA水平反弹
复发（pelapse在实现病毒学应答后,治疗结束24周内HCVRNA可测
持续病毒学应答（s戚ainedvirologicalres[3013sc,SVR治疗结束后第12周和24周HCVRNA不可测I可表示为SVRl2和SVR24
注:
不可测是指使用高灵敏度HCVRNA检测试剂,HCVRNA低于检测下限
查抗一HCV,2015年开始对抗一HCV阴性献血员筛查HCVRNA,经输血和血制品传播已很少发生。
但是,在目前就诊的患者中,大多有1993年以前接受输血或单采血浆还输血细胞的历史。
（2经破损的皮肤和黏膜传播。
这是目前最主要的传播方式。
包括使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺等。
在某些地区,因静脉注射毒品导致HCV传播占60%~90%。
一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法也与HCV传播有关;
共用剃须刀、共用牙刷、纹身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经血传播方式。
与HCV感染者性接触和有多个性伴侣者,感染HCV的危险陛较高。
同时伴有其他性传播疾病者,特别是感染人类免疫缺陷病毒（HIV者,感染HCV的危险l生更高。
抗一HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性约2%,若母亲在分娩时HCVRNA阳性,则传播的危险陛可高达40/0~7%;
合并HIV感染时,传播的危险性增至20%。
HCV高载量可能增加传播的危险胜。
接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。
（二预防
目前尚无有效的预防性丙型肝炎疫苗可供使用。
丙型肝炎的预防主要采取以下措施:
1.严格筛选献血员:
严格执行《中华人民共和国献血法》,推行无偿献血。
通过检测血清抗一HCV、ALT和HCVRNA,严格筛选献血员。
2.预防经皮肤和黏膜传播:
推行安全注射和标准预防,严格执行《医院感染控制规范》和《消毒技术规范》,使用一次性注射器。
对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。
医务人员接触患者血液及体液时应戴手套。
溉静脉注射毒品者进行心理咨询和安全教育,劝其戒毒。
不共用剀须刀及牙具等,理发用具、穿刺和纹身等用具应严格消毒。
3.预防性接触传播:
对男男同性和有多个性伴侣者应定期检查,加强管理。
建议HCV感染者使用安全套。
对青少年应进行正确的性教育。
4.预防母婴传播:
对HCVRNA阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,尽量缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,减少新生儿暴露于母血的机会。
5.对高危人群筛查:
根据中华人民共和国卫生行业标准《丙型病毒性肝炎筛查及管理》对丙型肝炎高危人群进行筛查及管理。
三、病原学
HCV属于黄病毒科（flaviviridae肝炎病毒属（hepacivimsgenus,其基因组为单股正链RNA,由约9.6×
103核苷酸组成。
HCV基因组含有一个开放读码框,编码10余种结构和非结构（nonstructure,NS蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B,NS3/4A、NS5A和NS5B是目前直接抗病毒药物（direct—actinganfiviralagent,DAA的主要靶位。
HCV基因易变异,目前可至少分为6个基因型及多个亚型”J;
按照国际通行的方法,以阿拉伯数字表示HCV基因型,以小写的英文字母表示基因亚型（如1a、2b、3c等。
HCV基因型与PegIFN0【联合利巴韦林（fibavirin,RBV方案（PR,以及DAA的治疗应答存在相关性。
针对NS3/4A、NS5A和NS5B的DAA可能具有基因型特异性。
因为HCV易变异,感染宿主后,经一定时期,HCV感染者体内同时存在的、由多种不同序列组成的、具有很高同源性的HCV变异株群体称为准种（quasispecies,具有某些特定位点变异的准种可能影响DAA治疗的敏感性,并可能和治疗失败有关”1。
HCV对一般化学消毒剂敏感,甲醛熏蒸等均可灭活HCV;
100℃5min或60℃10h、高压蒸气等物理方法也可灭活HCV。
四、自然史及发病机制
（一自然史
暴露于HCV后l~3周,在外周血可检测到HCVRNA”J。
急性HCV感染者出现临床症状时,仅50%~70%抗一HCV阳性,3个月后约90%患者抗一HCV阳性。
大约最高50%的急性HCV感染者可自发清除病毒,多数发生于出现症状后的12周内”q。
病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性HCV感染,丙型肝炎慢性化率为55%~85%。
病毒清除,抗一HCV仍可阳性。
HCV感染慢性化的预测指标包括…1:
男性、感染时年龄>
25岁、感染后无明显症状、种族（非洲裔美国人、HIV感染者、免疫抑制患者。
宿主的一些遗传背景也可能影响慢性化,包括IL一28B基因、人类白细胞抗原（HLAI类分子HLAB57、Ⅱ类分子HLADRBl和
908・中华肝脏病杂志2015年12月第23卷第12期ChinJHepatol,December2015,V01.23,No.12
DQBl的等位基因多态性,这些可影响HCV清除||2-1410例如,IL-28B基因在rsl2979860位点CC型有利于病毒清除,而TT型病毒清除率很低。
HCV感染进展多缓慢,感染后20年,儿童和年轻女性肝硬化发生率为2%~4%“”;
中年因输血感染者18%~30%““;
单采血浆还输血细胞感染者约1.4%~10.0咄7侧;
一般人群为5%~15蚶16】。
感染HCV时年龄在40岁以上、男性、嗜酒（509/d以上、合并感染HIV并导致免疫功能低下者可促进疾病进展[1920]。
肥胖、胰岛素抵抗、合并HBV感染、非酒精性脂肪肝、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质、遗传因素等也可促进疾病进展[21-23]。
基线时肝组织炎症坏死程度,以及纤维化分期是进展为肝硬化的最佳预测因素。
HCV相关肝细胞癌（HCC发生率在感染30年后为1%~3%,主要见于肝硬化和进展期肝纤维化患者,一旦发展成为肝硬化,HCC的年发生率为2%~4%ⅢJ。
上述促进丙型肝炎疾病进展的因素及糖尿病均可促进HCC的发生。
输血后丙型肝炎患者的HCC发生率相对较高。
肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因。
肝硬化失代偿的年发生率为3%~4%。
一旦发生肝硬化,10年生存率约为80%;
如出现失代偿,10年的生存率仅为25%。
HCC在诊断后的第1年,死亡的可能性为33%”…。
丙型肝炎的自然史见图l。
圈一园与圈<
篱
图1丙型肝炎的自然史
（二发病机制
丙型肝炎肝损害的主要原因是HCV感染后引起的免疫学应答,其中细胞毒性T淋巴细胞（CTL起重要作用”“。
CTL通过其表面的T淋巴细胞受体识别靶细胞的主要组织相容性抗原复合物I类分子和病毒多肽复合物,杀伤病毒感染的靶细胞,引起肝脏病变。
丙型肝炎慢性化机制还尚未阐明,考虑是宿主免疫、遗传易感性和病毒共同作用的结果。
早期的固有免疫应答是机体抗病毒的第一道防线””;
后期HCV特异性T淋巴细胞免疫应答在决定感染结局方面有重要作用。
丙型肝炎患者每天可产生1012个病毒”目;
在能检测到免疫应答几周之前,病毒载量可达到最大值[291。
HCV可破坏固有免疫应答,其复制能力超过了CD8+T淋巴细胞的清除能力,容易发展为慢性感染。
体液免疫在保护和清除HCV中作用微弱。
HCV包膜糖蛋白E2的高变异区域1易导致抗原表位改变,产生变异株逃避体液免疫”…。
在慢性HCV感染者肝脏、骨髓、外周血中都可以看到B淋巴细胞克隆性扩增,这与}昆合性冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤有关”“。
五、实验室检查
（一HCV血清学检测
1.抗体检测:
抗一HCV检测（化学发光免疫分析法CIA,或者酶免疫分析法EIA可用于HCV感染者的筛查。
快速诊断测试可以被用来初步筛查抗一HCV”1。
对于抗体阳性者,应进一步检测HCVRNA,以确定是否为现症感染。
血清抗一HCV滴度越高,HCVRNA检出的可能性越大D3-341。
一些自身免疫性疾病患者可出现抗一HCV假阳性,血液透析和免疫功能缺陷或合并HIV感染者可出现抗一HCV假阴性,急性丙型肝炎患者可因为抗一HCV检测处于窗口期出现抗一HCV阴性。
因此,HCVRNA检测有助于确诊这些患者是否存在HCV感染。
2.抗原检测:
在缺乏HCVRNA检测条件时,可考虑进行HCV核心抗原的检测,用于慢性HCV感染者的实验室诊断[351。
（二HCVRNA、基因型和变异检测
1.HCVRNA定量检测:
HCVRNA定量检测应当采用基于PCR扩增、灵敏度和精确度高并且线性范围广的方法,其检测结果采用IU/ml表示。
HCVRNA定量检测适用于HCV现症感染的确认、抗病毒治疗前基线病毒载量分析以及抗病毒治疗过程中及治疗结束后的应答评估。
在应用PR治疗方案时,高灵敏度的HCVRNA检测试剂有助于更准确地鉴定RVR,从而为确定抗病毒治疗疗程提供更可靠的依据m1。
在应用DAA的治疗方案中,绝大多数患者在短期治疗后,HCVRNA迅速降低甚至低于检测下限。
在这样情况下,高灵敏度的HCVRNA检测试剂的临床预测价值（如预测治疗失败的重要性还需要进一步研究”“。
2.HCV基因分型:
HCV基因分型的方法有分子生物学和血清学两大类,前者包括DNA测序法、型特异性引物扩增法、基因芯片、探针杂交等,后者是合成HCV特异性多肽来检测其特异性的抗体,以区分基因型,但不能区分亚型。
分子生物学分型方法主要是基于5。
UTR,但51-UTR可以用于检测卜5型,不适合用于亚型的检测及1型与6型的区分‘7‘38J。
如果其他试剂不能区分亚型,可以采用基于核心区或NSSB区的DNA测序法[39]oHCV基因分型应当在抗病毒治疗前进行。
在PR治疗基因l型、2/3型患者中,不同基因型患者RBV的用量不同,据应答指导治疗（responsedguidedtherapy,RGT的调整策略也不一样”’…;
在DAA治疗方案中,HCV基因型及亚型的检测是确定不同DAAs方案的基础,但随着泛基因型DA、及DAAs组合的应用,基因型对方案选择的作用有可能逐渐变得不那么重要”“。
3.HCV耐药相关基因检测:
DAA单药治疗容易导致耐药的发生,目前检测耐药相关基因突变的方法有DNA测序法,包括PCR产物直接测序法、新一代深度测序方法∞’4“,以及体外表型分析法,即测定抑制病毒复制所需的药物浓度,如EC50或EC90。
目前已确认的耐药相关突变位点主要有:
（1NS3/4A靶点相关:
V36M、T54A、Q80K、R155K、A156T和D168V。
（2NS5A靶点相关:
M28T、Q30E/H/R、
中华肝脏病杂志2015年12q第23卷第12期ChinJHepatol,December2015,V01.23,No.12・909
L31M、H58D和Y93H/N。
（3NS5B靶点相关:
￥282T、C316N/H/F、M414T、A421V、P495L/S和￥556G等[43]o1a型HCV感染患者如果在基线时存在Q80K耐药突变株,对simeprevir联合PR治疗应答不佳…。
因此,对于la型HCV感染者采用上述联合治疗时建议在治疗前检测耐药突变是否存在”2’4“;
但对于未采用simeprevir联合PR治疗1a型HCV感染者,及其他基因型感染者,目前认为没有必要在抗病毒治疗前进行病毒的耐药检测,因为目前的研究结果显示,即使预存耐药株的存在也不会对DAAs治疗疗效有显著影响恻。
4.宿主IL-28B基因分型:
常用的IL-28B基因分型检测方法包括DNA直接测序、TaqMan单核苷酸多态性探针法等。
在含PegIFN0【的治疗方案中宿主IL-28B基因的多态性与SVR相关,特别是在感染了基因1型或4型病毒的患者中更加明显,但在基因2型和3型病毒感染者中的作用还存有争议”5’471。
IL-28B的rsl2979860的CC基因型、rs8099917的TT基因型以及rsl2980275的AA基因型与HCV感染的自发清除和IFN治疗应答良好具有相关性m’删。
在DAA治疗方案中,宿主IL-28B基因的多态性对治疗应答反应没有预测价值。
六、肝纤维化的无创性诊断
目前常用的方法包括血清学和影像学两大类。
血清学方法通常是指包括多种临床指标的模型。
其中APRI和FIB一4简单易行,但敏感度和特异度不高【491。
1.APRI评分:
为天冬氨酸氨基转移酶（AST和血小板（platelet,PLT比率指数（aspartateaminotransferase-to—plateletratioindex,APRI,可用于肝硬化的评估”州。
成人中APRI评分>
2,预示患者已经发生肝硬化。
APRI计算公式为[（AST/ULNX100/PLT（109/L,ULN为正常值上限]。
2.FIB一4指数:
基于ALT、AST、PLT和患者年龄的FIB一4指数可用于显著肝纤维化（相当于METAVIR≥F2的诊断。
成人中FIB一4指数>
3.25,预示患者已经发生显著肝纤维化。
FIB-4=（年龄×
AST÷
（PLTXALT的平方根。
3.瞬时弹陛成像（transientelastography,TE:
TE作为一种较为成熟的无创检查,其优势为操作简便、重复【生好,能够较准确地识别轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化;
但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小及操作者的经验等因素影响,其测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积及脂肪变等多种因素影响。
肝脏弹性测量值（1iverstifhlessmeasurement,LSM≥14.6kPa诊断为肝硬化,LSM<
9.3RPa可排除肝硬化;
LSM≥9.3kPa可诊断进展性肝纤维化,IGM<
7.3kPa排除进展性肝纤维化;
LSM≥7.3kPa可诊断显著肝纤维化[511。
TE对慢性丙型肝炎肝纤维化分期的诊断较为可靠,对肝硬化的诊断更准确。
已有较多的研究报道TE和血清学标志物用于诊断HCV和HIV—HCV合并感染者的显著肝纤维化或肝硬化,帮助筛选出需优先治疗的患者”w。
两者联合检测可以提高诊断准确性m1。
其他还有声辐射力脉冲成像/点的剪切波弹性成像和二维剪切波弹性成像,似乎可以克服TE在肥胖和腹水患者中的缺点,可作为替代方法,但是,质量标准尚未很好建立[4910核磁共振下弹性成像费用高、耗时,目前更适合于研究旧1。
推荐意见
1.可以采用血清学和（或TE等无创诊断方法帮助判断是否存在肝硬化或纤维化。
目前的无创方法对于肝硬化的诊断效能优于显著肝纤维化。
（A1
2.血清学和瞬时弹性成像等影像学无创指标联合应用,可以提高显著肝纤维化的诊断准确率。
当两者结果不一致时,建议进行肝活组织检查明确诊断。
七、影像学诊断
目前常用的影像学诊断方法包括腹部超声（ultrasonography,US检查、x线计算机断层摄影术（CT和磁共振成像（MRI或MR等,主要目的是监测慢性丙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质,尤其是监测和诊断HCC。
1.腹部US检查:
操作简便、直观、无创性和价廉,US检查已成为肝脏检查最常用的重要方法。
该方法可以协助判断肝脏和脾脏的大小和形态、肝内重要血管情况及肝内有无占位性病变,但容易受到仪器设备、解剖部位及操作者的技术和经验等因素的限制。
2.CT:
目前,CT是肝脏病变诊断和鉴别诊断的重要影像学检查方法,用于观察肝脏形态、了解有无肝硬化,及时发现占位l生病变和鉴别其性质,动态增强多期扫描对于HCC的诊断具有高灵敏度和特异度。
3.MRI或MR:
无放射性辐射,组织分辨率高,可以多方位、多序列成像,对肝脏的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性及肝内结节的显示和分辨率优于CT和US。
动态增强多期扫描及特殊增强剂显像对鉴别良性和恶性肝内占位性病变优于C个”1。
八、病理学诊断
肝活组织检查对丙型肝炎的诊断、炎症活动度和纤维化分期评价、疗效和预后判断等方面至关重要。
丙型肝炎的组织病理学与其他病毒性肝炎相似,可有小叶内及汇管区炎症等多种病变。
其病理学特征包括:
肝窦内可见单个核细胞串珠样浸润;
汇管区可见淋巴细胞聚集性浸润,甚至淋巴滤泡样结构形成;
可见小胆管损伤,甚至小胆管结构破坏,细胞角蛋白19免疫组织化学染色有助于鉴别;
可见肝细胞大小泡混合或大泡陛脂肪变,区带分布不明显,基因3型、l型和4型较易见[53-541。
急性丙型肝炎无肝纤维化,肝细胞脂肪变较轻或无,一般无界面炎（旧称碎屑样坏死,临床上除非须与其他肝病相鉴别通常不行肝活组织检查。
慢性丙型肝炎病变活动及进展差异较大,且与肝脏酶学变化关系欠密
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