早后除极与室性心律失常.docx

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早后除极与室性心律失常

早后除极与室性心律失常

作者:

汤宝鹏（新疆医科大学第一附属医院） 董丽君（新疆医科大学第一附属医院） 许国军（新疆医科大学第一附属医院） 

在过去的几十年中，临床上对心律失常的发生机制及治疗策略的研究取得了巨大的进展，主要包括工程学策略的应用，例如置入型心律转复除颤器（ICD）和导管消融技术装置。

随着CAST[1]和SWORD[2]临床试验的结果，抗心律失常药物治疗已经山穷水尽。

调查显示，在30万有植入ICD临床适应症的患者中，每年只有20％可能发生猝死[3]。

虽然导管消融术可以治愈室性心律失常，但它不能有效的防止心脏性猝死。

因此，如果我们想要在室性心律失常的生物学治疗上取得进步，了解心律失常的发生机制就显得尤为重要。

需要在蛋白水平上，通过多种途径研究相关事项，因为蛋白是组成药物和遗传干预的主要生物靶点。

需要研究细胞、组织和机体新出现的导致致死性心律失常的基质。

   根据近年来国际上对心律失常机制越来越深入的研究，心律失常的发生机制越来越清楚。

本文将探讨一种致心率失常的机制，叫做早后除极（EADs）。

大约半个世纪前，早后除极在完整的心脏组织中被描述为一种触发活动[4]，被认为是促进心律失常发生的主要机制，它在肌细胞水平导致心律失常。

然而，人们仍然没有完全理解它的机制。

本文将对有关早后除极相关机制的一些新进展进行综述。

早后除极的离子机制

   早后除极被定义为在动作电位2期或3期正常复极的减慢或者逆转。

早后除极在复极储备减少时发生，外向电流的减少或者内向电流的增加，或者二者兼有，会使得肌细胞再极化所需的净外向电流被中和，会导致复极储备减少。

在这些情况下，任何可以正反馈的增加净内向电流的机制都有可能克服甚至逆转复极。

在早后除极标准电压范围中，L型钙电流（ICa,L）和Na-Ca交换电流（INCX）是这一正反馈的潜在的主要的电流。

ICa,L在窗口区（稳定状态的活化以及失活重叠的区域，大约在-30—0mV）显示它的这一特性。

随着动作电位再极化进入窗口期，ICa,L会增加。

如果在平台期早期的钾的传导力比静息的钾的传导力低[5]，当电压进入窗口期范围时合力会产生的比较慢，时间以及电压依赖性的复活会使得ICa,L充分的自我放大来逆转复极，产生早后除极的上升支。

然而，也存在补偿因素：

比如在早后除极时跨膜去极化的潜力，ICa,L的失活，时间依赖性的外向电流比如IKr和IKs的进一步激活。

如果外向电流占优势，早后除极后最终会复极化，回到静息膜电位。

然而，如果ICa,L占优势，复极化会完全流产，并且产生ICa,L介导的动作电位上升支，导致一次触发心率，或者一系列触发心率。

   第二个促进早后除极形成的主要电流是INCX。

当Ca从细胞质中移出时，心脏的Na-Ca交换器用3个Na交换1个Ca，产生内向动作电流（前向的INCX）。

当细胞内Ca（Cai）浓度在复极化时仍然升高时，INCX会随着细胞膜再极化的潜力而变大，以此来抵抗复极。

虽然INCX抵抗复极，但是它并不能单独逆转复极，除非Cai进一步增加（Ca和Na不断聚集，内向的INCX随着除极不断变小）。

然而，随着窗口ICa,L在早后除极的最初阶段正反馈的增加，会触发额外的Ca从肌浆网（SR）释放。

因此，随着ICa,L的增加，INCX也协同增加，促进早后除极的形成，并且增加早后除极触发的动作电位的可能性。

   早后除极主要是由ICa,L复活诱发，INCX为第二位促进因素。

原则上，反过来也可能发生，即INCX为主，ICa,L为辅。

如果自发的Ca诱发的Ca从SR释放发生在复极化完成之前，它对内向INCX的刺激可能会相反并且逆转复极。

复极延迟为ICa,L从失活中复活和再活化提供了更多的时间，同时也促进早后除极上升支的形成。

已有证据支持上述两种早后除极机制[6,7]。

心舒期末自发性SR内Ca释放也会在亚动作电位水平上影响次级Ca释放和其他Ca敏感电流[8-11]，间接地促进早后除极的发生。

   ICa,L和INCX电流协同作用产生早后除极。

因此，以其中任何一种电流作为靶点，通过抑制他们的协同作用，可能都足以阻止早后除极的发生。

通常，因为INCX存在电压依赖性，随着潜在的早后除极的负面影响的增加，产生内向INCX，INCX发挥着越来越重要的贡献。

抑制二者中任何一种电流都有可能有效的抑制早后除极。

   早后除极初期复极减慢最初是由ICa,L复活介导或者INCX介导，早后除极产生室性期前收缩，并且扩散到邻近再极化的组织的能力，通常依赖于ICa,L介导的正反馈的动作电位上升支。

在先天性长QT综合征的类型中，Na通道突变在去极化方向上改变了内向型钠电流（INa）的窗口电流，INa通过与ICa,L和INCX的协同作用，也有助于早后除极的形成[12]。

   过去认为，早后除极在心动过缓时出现。

心动过缓时复极储备下降，时间依赖性K电流比如IKs进入进一步失活状态，次级活化需要更多时间[13]。

然而，任意可以有效的的减少复极储备的可变电流联合都可以促进早后除极的产生，无论心率是快还是慢[14]。

在明确的先天性长QT综合征中，由于交感神经兴奋无法适当的增加IKs来代偿增强的ICa,L引起的动作电位时程的延长，心律失常通常由运动诱发[15,16]。

动力学不稳定和早后除极

   动态地，决定性的动力学不稳定指的是没有可识别的循环模式的复杂而无规律活动，它并不是由于随机性，而是由系统固有的动力产生的[17]。

从离体的肌细胞和完整的组织记录的早后除极通常是无规律的，在一些搏动中有，但是在另外一些搏动中没有[18,19]。

在用重氧、甲基、或者低钾血症[20,21]诱导离体兔心室肌细胞产生早后除极的研究中，我们注意到这些无规律运动取决于心率：

在心率慢时，每一次动作电位都会产生早后除极；心率在中等水平时，早后除极不规则；心率快时早后除极完全被抑制。

传统上，不规则的早后除极被归于随机因素，比如L型钙通道的随机性[22]。

观察表明，早后除极只有在心率超过有限的范围时才会不规律，这让我们禁不住去想：

是不是这种不规律可能是由动力学不稳定导致的，而不是随机发生的。

良好配对的心脏组织中的起源错配

   如果在同一次心搏时大多数相邻的细胞对产生早后除极不易感，这些心肌细胞就会占优势，迫使早后除极易感性肌细胞随着邻近的不易感的肌细胞再极化。

换句话说，就是存在起源错配，来自易感肌细胞的去极化早后除极电流被稀释到许多不易感的邻近的肌细胞中，产生明显的延迟。

这一概念广泛应用于任意配对组织的去极化电流起源，包括延迟后除极和外部刺激电流，正如“阈持续时间”概念中最初所描述的[23]。

   完整组织中起源错配是防止非同步化的早后除极触发室性早搏的一种有力的机制。

在离体肌细胞中，仅由内源性细胞膜电流决定是否产生早后除极。

在组织中，早后除极是由全部的内生和外生电流触发的。

比如，在一个正常复极的动作电位平台期增加一个额外的因素，就足以诱发早后除极[4]。

早后除极同步化

   什么原因会导致成百上千的肌细胞在同一次心搏中同时发生早后除极呢？

一个很明显的可能原因就是组织异质性。

例如，如果局部细胞比临界值要大，比如中层心肌细胞岛[24]，所有的早后除极都发生在某一特定的慢心律时。

一旦达到这一特定的心率，早后除极就会在这一区域同时发生，并且成功扩散到周围组织。

如果触发活动持续，可能导致局灶性室速。

如果局灶室速速度足够快，可能会导致波形改变，并且诱发折返活动，导致多形性室速或者尖端扭转型室速[25]。

折返活动会导致室颤，由于透壁的以及完全的的电生理学异质性的存在，并且会因心脏病而恶化[26]。

另一方面，在任一特定的心率时，早后除极的发生是不规则并且无法预测的[18,19]，这降低了某一特定区域的所有细胞在同一次心搏时同时发生早后除极的可能性。

早后除极区域同步化引起多形性室速和尖端扭转型室速

   早后除极触发的动作电位指导毗邻的没有发生明显早后除极的区域，诱发新的早后除极，这一早后除极再触发扩散动作电位，形成折返模式，导致多病灶的自主性心律失常。

这些局灶的早后除极触发的动作电位的起源部位在组织中不断转换，产生的结果就是多病灶的心律失常比如多形性室速和尖端扭转型室速。

在心电图上，多样的移位病灶产生类似多形性室速或尖端扭转型室速的心律失常，当兴奋折返占优势时恶化为室颤。

当用动作电位-早后除极细胞模型在实体心室模型中模拟时，可以看到相同的特征。

   Tdp和多形性室速都以改变心电图的QRS轴为特点。

大块的心室组织通过夺获，并且在移入和移出相波动[27]。

此外，可变的折返因子在心室表面迅速地往返运动也可以产生尖端扭转型室速和多形性室速特征性的变化的电轴[25]。

Asano等[28]描述的，当离体心脏灌流兔的心室暴露在低钾和奎尼丁，或者IKr阻滞剂E4031中时，发生尖端扭转型室速时可变的混合多重病灶和迂曲的兴奋折返，会诱发早后除极。

Choi和Salama[7]也通过暴露在E4031中的兔心室，描述了发生尖端扭转型室速时变换部位的多重病灶，诱发早后除极。

早后除极的意义、临床相关性

   动力学不稳定的早后除极行为潜在的意义在于：

1）不稳定的动力控制无规律的早后除极，为在良好配对的组织中，发生早后除极的细胞克服局部的起源错配，从而避免电紧张抑制，提供了自然的同步化机制的解释。

2）动力学不稳定的早后除极的同步化放大了动作电位时程的离散度，产生了传导阻滞和折返的高度易损作用物。

3）当早后除极足够稳定，以便从早后除极岛触发动作电位的上升支，这一动作电位扩散进入没有发生早后除极的邻近区域（即早后除极斜率的下降支），产生一个局灶活化模式。

4）早后除极触发动作电位增殖，进入邻近的区域，可以在这些区域诱发次级的早后除极，及后触发新的动作电位的扩散，等等。

这些往复的早后除极触发的动作电位通过转换局部活化，产生了具有特征的心律失常，比如多形性室速或者Tdp。

5）区域性的早后除极也导致了局部的传导阻滞和折返的诱发。

   临床相关性：

早后除极同步化的一个显著的特点是，为致死性心律失常同时创造了触发机制和底物的自身组织机制。

二者都能够完全通过系统动力学产生。

它们一旦出现，就会变得完全同质。

在心率较慢或者正常节律时，触发底物联合组织中的自身组织结构产生这一结果，直到一个触发的动作电位突然出现，引发潜在的致死性心律失常。

早后除极通过同步化机制介导的心律失常的机制，在多形性室速和Tdp的发生中非常重要。

一些研究[24]报道，中层心肌的M细胞可能排列成岛屿状，而不是连续的一层将心外膜和心内膜层隔开。

M细胞比心内膜或者心外膜更倾向于发生早后除极。

如果M细胞岛在一个临界心率时全部发生早后除极，它们将足以克服起源错配，并且扩散到邻近的再极化组织。

治疗学推断和展望

   大量证据表明，可能动力学不稳定的早后除极的同步化是持续性心律失常发生的主要原因。

尽管以上观察主要描述室性心律失常，早后除极和触发活动也会牵中有，但是在另外一些搏动中没有[18,19]。

在用重氧、甲基、或者低钾血症[20,21]诱导离体兔心室肌细胞产生早后除极的研究中，我们注意到这些无规律运动取决于心率：

在心率慢时，每一次动作电位都会产生早后除极；心率在中等水平时，早后除极不规则；心率快时早后除极完全被抑制。

传统上，不规则的早后除极被归于随机因素，比如L型钙通道的随机性[22]。

观察表明，早后除极只有在心率超过有限的范围时才会不规律，这让我们禁不住去想：

是不是这种不规律可能是由动力学不稳定导致的，而不是随机发生的。

良好配对的心脏组织中的起源错配

   如果在同一次心搏时大多数相邻的细胞对产生早后除极不易感，这些心肌细胞就会占优势，迫使早后除极易感性肌细胞随着邻近的不易感的肌细胞再极化。

换句话说，就是存在起源错配，来自易感肌细胞的去极化早后除极电流被稀释到许多不易感的邻近的肌细胞中，产生明显的延迟。

这一概念广泛应用于任意配对组织的去极化电流起源，包括延迟后除