一次性使用输注器具产品注册技术审查指导原则之欧阳德创编Word文件下载.docx
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3．产品命名
产品名称的命名应以发布的国家标准、行业标准以及《医疗器械产品分类目录》中的产品名称和产品的技术性能为依据。
产品名称不得中英文混用。
4．原材料控制
提交各组件全部组成材料（包括主材及其所有辅材）的化学名称、化学结构式/分子式、分子量分布、商品名/材料代号、组成比例、供应商名称、符合的标准等基本信息。
说明原材料的选择依据及其来源。
原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量，需提供原材料生产厂家的资质证明及外购协议。
对外购组件也应当提交供方名录、相关资质证书及外购协议。
对原材料应当进行质量控制并符合相关材料标准要求。
原材料的生物学性能应符合GB/T16886．1《医疗器械生物学评价第1部分：
评价与试验》相关用途及使用部位的具体要求并提交生物学评价报告。
对于生产企业自己研制生产的原材料粒料，生产企业应提供详细的配方研制报告，其中包括符合GB15593《输血（液）器具用软聚氯乙烯塑料》、YY/T0242《医用输液、输血、注射器具用聚丙烯专用料》、YY/T0114《医用输液、输血、注射器具用聚乙烯专用料》、YY/T0031《输液、输血用硅橡胶管路及弹性件》等相关标准要求的验证报告。
如果器具生产企业使用的是外购粒料，则应要求供方提交符合GB15593、YY/T0242、YY/T0114等相关标准的验证报告。
对不同批次进料，供方都应提供符合GB15593标准4．1和4．2条，YY/T0242标准4．1、4．2、4．3条，YY/T0114标准3．1、3．2、3．3条,YY/T0031标准4．1、4．2、4．3和4．4条要求的出厂检验报告，器具生产企业则应对每批进料按上述条款进行进货检验。
应明确材料中的金属成分，因为金属成分可能会影响器械在核磁环境中的安全性。
当材料中含有可能影响器械在核磁环境中的安全性的金属成分时，申报企业应提供器械在核磁环境中的安全性的验证资料。
应明确每种原材料，包括添加剂、润滑剂、粘结剂或其他添加物（如：
色料添加剂、标记物、不透射线的物质）的成分、使用量、溶出物。
以DEHP增塑的聚氯乙烯（PVC）作为原料的，需说明DEHP的含量，提交产品中DEHP释放量范围的研究报告以及人体可接受的剂量范围和依据。
用于检测DEHP释放量的测试液、试验条件、检测方法等应当采用经过科学验证的方法。
如采用了可降低DEHP释放的工艺，应当进行相关的验证。
对于预期用于输注药物的器具，企业需提交所输注药物与器具的相容性研究报告，至少应包括所申报的器具对所输注药物的吸附情况的实验研究的数据与结论。
同时，提交国内外关于所申报器具对药物吸附情况的综述报告。
对于首次用于医疗器械方面的新材料，应提供该材料适合用于人体的预期使用部位的相关研究资料。
5．生产工艺
详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制标准及其可靠性论证；
确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、机械性能、生物性能的影响；
确认生产工艺的稳定性。
对生产加工过程中所使用的所有辅剂、助剂、粘合剂等添加剂均应说明使用剂量、对残留量的控制措施和接受标准以及安全性验证报告。
6．产品包装
产品包装验证可依据有关国内、国际标准进行（如GB/T19633、ISO11607、ASTMD-4169等），提交产品的包装验证报告。
包装材料的选择应至少考虑以下因素：
包装材料的物理化学性能；
包装材料的毒理学特性；
包装材料与产品的适应性；
包装材料与成型和密封过程的适应性；
包装材料与灭菌过程的适应性；
包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；
包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；
包装材料与标签系统的适应性；
包装材料与贮存运输过程的适合性。
7．产品灭菌
提交产品灭菌方法的选择依据及验证报告。
器械的灭菌应通过GB18278、GB18279或GB18280确认并进行常规控制，无菌保证水平应保证（SAL）达到1×
10－6。
灭菌过程的选择应考虑以下因素：
产品与灭菌过程间的适应性；
包装材料与灭菌过程的适应性。
8．产品稳定性要求（有效期验证）
包括产品有效期和产品包装有效期。
产品稳定性验证可采用加速老化或实时老化的研究，实时老化的研究是唯一能够反映产品在规定储存条件下实际稳定性要求的方法。
加速老化研究试验的具体要求可参考ASTMF1980。
在进行加速老化试验研究时应注意：
产品在选择的环境条件的老化机制应与在实时正常使用环境老化条件下真实发生产品老化的机制一致。
对首次注册未提交实时老化研究资料的，企业在重新注册的资料中应提交实时老化研究资料以确定产品的实际稳定性。
9．一般性能要求
主要包括物理性能、化学性能、生物性能等方面的要求及其制定依据。
应包括但不限于以下内容：
（1）物理性能
注射器类产品主要包括产品外观、结构、各组件的颜色、尺寸（内径、外径、长度、容量等）、润滑剂（用量/cm2）、标尺、标尺的刻度容量线、标尺的计量数字、标尺的印刷、按手间距、活塞、锥头、滑动性能、器身密合性、容量允差、残留容量、承受压力，注射针针尖构型、刚性、韧性、耐腐蚀性、圆锥接头、针座的颜色、连接牢固性、畅通性、保护套等。
输液器类产品主要包括外观、结构、各组件的颜色、尺寸（内径、外径、长度、容量）、预充容量、滴数/ml、滴定管容量、微粒污染、泄漏、拉伸强度、透明度、穿刺无落屑、管路长度、过滤器孔径、滤除率、输液流速、给液参数、残留液体体积、流量与时间的曲线图（输注泵）、注射件、圆锥接头、输液针流量、润滑剂、输液针构型、穿刺力、色标、保护套等。
（2）化学性能
主要包括酸碱度、还原物质（易氧化物）、金属离子、蒸发残渣、紫外吸光度、环氧乙烷残留量、醇溶出物、二氯乙醇、可沥滤物、材料表征等。
（3）生物性能
生物学性能应符合GB/T16886．1对相关用途、使用部位及接触时间的具体要求。
产品接触时间是该产品对人体的最大累积作用时间。
输注器具类产品的生物学评价项目一般应包括：
无菌、热原、细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、急性全身毒性、血液相容性等。
10．特殊性能要求
（1）自毁性能
对于设计为自毁性能的注射类产品，申报企业应对其自毁性能予以验证。
自毁性能的生效时间可以因设计而不同，主要有以下几种情况：
从注射开始时起，自毁特性自动生效并保持有效;
当输送完预定的固定剂量的50%时，自毁特性自动生效并保持有效;
当输送完预定的固定剂量时，自毁特性自动生效。
在所有情况下，自毁特性一旦生效，注射器和针就不能被重复使用。
（2）无针输注系统
无针输注系统可能会增加患者感染微生物的风险，因为产品的设计有可能导致微生物进入无菌的液体通路。
企业应对此开展研究，对这类器械进行微生物侵入试验，试验应当模拟临床上重复多次使用的情况。
应当在模拟临床使用的状态下进行试验，如：
试验中所使用的微生物的种类和数量应当和临床上所使用器械接入部位可能感染微生物的状态相似。
这项试验旨在证明临床使用过程中所用的消毒操作程序是安全有效的。
由于各个企业产品的设计、预期用途、留置期限也不相同，申报企业应根据产品特点来制定适合所申报产品的试验方法，在制定试验方案的过程中，应至少考虑以下内容：
试验步骤；
试验用微生物的数量和种类（建议采用2种革兰氏阴性细菌和2种革兰氏阳性细菌，至少应是1种革兰氏阴性细菌和1种革兰氏阳性细菌，所选择用于试验的微生物应是临床输液感染常见的微生物，可参考《血管内导管相关感染的预防与治疗指南（2007）》（中华医学会重症医学分会发布）进行选择；
试验用微生物的准备（如：
使用2种革兰氏阴性微生物和2种革兰氏阳性微生物）；
微生物接种方法；
无针输注系统使用步骤；
时间和微生物培养程序；
试验用微生物作为接种物的合理性解释（如：
数量上最低每套器械为103），试验环境，试验过程中使用的阳性（未执行消毒操作程序的器械）和阴性对照（未接种细菌的器械）；
试验样本大小；
插入和重新插入无针接口的消毒程序的验证（运用微生物学技术）。
（3）防针刺设计
为了减少注射针/输液针的针刺伤害，越来越多的具有防针刺性能的输注器具应用于临床，防针刺器械产品的一般要求是使用者能够容易地区分产品的防针刺性能是否激活，而且一旦激活，其防针刺性能应能一直保持有效直到其被销毁。
（4）其他特殊性能
对于生产企业采用新材料制造的产品以及具有其他特殊性能的产品，企业应根据产品特点制定相应的物理、化学、生物性能要求。
（二）产品的风险管理资料
按照YY0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》标准的要求，对产品生命周期全过程实施风险管理。
无论是首次注册还是重新注册，都应提交风险管理资料。
产品首次注册时，企业在产品准备注册上市前，应对风险管理过程进行评审。
评审应至少确保：
风险管理计划已被适当地实施；
综合剩余风险是可接受的；
已有适当方法获得相关生产和生产后信息。
评审结果应形成风险管理报告。
产品重新注册时，企业应对产品上市后生产和生产后风险管理活动进行评审，并形成总结报告。
当原材料、原材料供方、关键工艺、产品标准等方面的变化，如果有先前没有认识的危害或危害处境出现，或已估计的风险，经评价不再是可接受的，应重新提供以下1、2、3、4项风险管理资料并形成风险管理报告。
风险管理资料应至少包括以下信息：
1．可能影响产品安全性的特征问题清单
企业应参考YY0316附录C的要求判定医疗器械与安全性有关特征的问题。
2．产品有关危害的清单
企业应详细列出与产品有关的已知和可预见危害的清单，以及对每个危害如何造成损害的分析（包括可预见的事件序列、危害处境和可能发生的损害）。
对该类产品进行危害判定时，至少应有但不限于以下几方面：
（1）原材料的生物学和化学危害
如材料的生物不相容，材料变更等产生的风险。
同时还应特别关注如：
可抽提物的成分与潜在的生物学危险。
包括和可能输注药物的相互作用、和血液成分的相互作用、生物学评价（按GB/T16886．1规定进行）等。
可抽提物不仅仅是水的抽提物，还应包括植物油、聚乙二醇400和其他提取剂的抽提物。
例如：
聚氯乙烯（PVC）常用的增塑剂DEHP与脂溶性溶液接触后容易浸出，应对使用DEHP进行风险评估等。
用于药物输注的器材还应排除由于器具对药物的吸附而导致药物浓度不足对治疗的影响。
（2）生产加工过程可能产生的危害
包括生物学、化学、使用功能、信息等方面的危害。
如：
微粒污染、热原反应、断针、漏液、功能失效、标识不清等。
热原反应。
热原反应是一次性医用器具（耗材）最严重的不良反应之一。
应注意两点：
a）热原是用灭菌的方法无法消除的；
b）除内毒素外化学致热物质亦可引起热原反应。
因此，不能以单纯检测内毒素的存在与否来判定有无热原反应的潜在风险，必须从生产工艺及过程控制来保证防止热原物质侵入产品。
同时要采用批批检验的方法来及时发现可能出现的热原物质。
洁净生产环境。
工艺用水。
添加剂。
（3）产品包装可能产生的危害
如包装破损、标识不清等。
（4）灭菌过程可能产生危害
如灭菌方式对产品不适宜、产品未完全灭菌、灭菌过程产生的有害物质（如环氧乙烷）等。
（5）产品的不正确使用所产生的可能的危害
如无针接头每次使用前未正确消毒，防针刺产品未正确启动其防针刺装置等。
3．产品风险评价
估计每一危害处境下的风险，并对照风险可接受准则做出风险评价。
4．风险控制措施及剩余风险评价
描述每一不可接受的风险所采取的风险控制措施的方案及相关文档（如：
设计图纸、工艺文件、管理规定等）清单。
（许多标准阐述了产品的某些固有安全性、防护措施和安全性信息，对于那些采用了相关国家标准、行业标准中给出的方法的风险控制措施，可以认为相关的剩余风险是可接受的。
）
（三）产品的标准
直接采用国家标准、行业标准作为注册产品标准的，企业应提供所申报产品采纳国家标准、行业标准即可保证产品安全、有效的声明及承担上市后质量责任的声明，同时提交有关产品型号、规格的说明。
企业也可以根据产品特点制定注册产品标准，技术指标应当不低于国家标准、行业标准要求，对企业宣称的所有技术参数和功能，应在注册产品标准中予以规定。
注册产品标准中应明确规格型号及各规格型号的区别、适用范围、产品结构及其示意图、产品各组件的材料，产品性能指标及试验方法，产品灭菌方法、有效期，产品包装方法、标志、运输和储存要求。
引用标准应当为现行有效版本。
申报产品型号、规格划分尽量采用国家标准、行业标准的表示方法，应能涵盖所有产品的组件、材料，一一对应关系明确，不用“系列”、“等”含糊用词。
（四）产品的注册检测
注册检测资料应包括注册检测报告及相关的说明文件。
注册检测报告应由认可的检测机构出具，产品在检测机构承检范围内，分包项目优先委托具有受检目录的检测机构进行检测。
此外还应注意如下几点：
1．典型样品的选择
所检测型号产品应当是本注册单元内能够代表申报的其他型号产品安全性和有效性的典型产品。
其中使用不同原材料的产品均须分别检测；
相同原材料但产品结构组成不同，应当检测结构最复杂、能够覆盖其他型号的产品，如果每个规格都不能代替其他规格产品，则需要分别单独检测；
一次性使用注射器检测最大、中、最小规格产品，至少一个规格产品为全部性能；
对于输注泵产品应检测不同给液参数。
2．生物学评价
根据国家标准GB/T16886．1《医疗器械生物学评价第1部分：
评价与试验》,建议根据器械不同的接触时间和接触方式来选择合适的生物学试验方法。
符合国食药监械〔2007〕345号和国食药监械〔2008〕409号文件的应提交相关的证明文件。
（五）产品的临床资料
对需要进行临床试验的产品，应按照《医疗器械临床试验规定》（局令第5号）提交临床试验方案、临床试验报告、分中心小结、统计分析总报告及伦理委员会批件，同时，应提交临床试验原始数据光盘（以Excel、ACCESS或SAS格式等）。
临床试验时应注意如下几方面：
1．试验设计类型
如随机对照设计、非随机对照设计、交叉设计、析因设计、目标值法的单组设计等。
2．比较的类型
如优效性检验、非劣效检验、等效性检验，并说明选择的依据。
3．样本量确定依据
样本量的大小应根据受试产品的具体特性、主要疗效（或安全性）评价指标及其估计值、显著性水平、研究把握度以及临床试验比较的类型来确定。
应在临床试验方案中明确给出具体的计算公式及其出处，说明计算过程中所采用的所有参数及其估计值。
根据下列五个方面确定所需要的样本含量，即
（1）拟采取的试验设计类型（常分为单组设计、配对设计、成组设计、单因素多水平设计、交叉设计、析因设计、重复测量设计）；
（2）拟采取的比较类型[常分为差异性检验（又分为单、双侧检验）、等效性检验、优效性检验和非劣效性检验]；
（3）允许犯假阳性错误的概率（通常不超过0．05）和犯假阴性错误的概率（通常不超过0．2，1-被称为检验效能）；
（4）主要评价指标的性质[通常分为定量的、定性的（又分为二值的和多值有序的）]和有关的基础数据及有临床意义的界值；
（5）应考虑20%以内的脱落率。
对于非劣效和等效性试验，还应给出具有临床意义的非劣效界值和/或等效性界值。
对各临床试验中心的入选受试者进行分组时，应尽可能基于重要的非试验因素进行分层随机化。
对于具有防针刺功能的产品和无针输注系统，计算样本量时应主要从安全性角度考虑。
可采用单组目标值法的试验设计。
通过临床试验证明研究受试产品的不良事件发生率低于临床允许的最高水平。
对于微量给液的输注器具，计算样本量时应主要从有效性角度考虑。
可采用随机对照的非劣效试验设计。
通过临床试验证明受试产品的有效性，与同类已上市产品实质等同。
4．统计分析方法
应在方案中明确写出将要采用的统计分析方法。
所有统计分析均应在ITT（意向性治疗）分析集进行，对于未能观察到安全性或有效性终点的受试者，必须进行灵敏度分析，并按照失败或者无效计算。
（1）描述性分析
计数资料采用频数和百分比描述，计量资料采用均数、标准差、最大值、最小值、中位数、第25及第75分位数描述。
（2）基线人口统计学分析
对于按照单组目标值法设计的试验，基线统计按照上述描述性分析方法进行；
对于按照随机对照设计的试验，基线统计除按上述描述性分析外，对计数资料组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法，正态分布的计量资料组间比较采用成组t检验，非正态分布的计量资料组间比较采用Wilcoxon秩和（WilcoxonRankSum）检验。
（3）疗效指标分析
单组目标值法设计的试验，其主要终点不良事件的发生率，需给出发生率及其95%可信区间的估计；
其余终点指标将按照描述性分析方法进行。
随机对照设计的试验，其主要终点有效率的组间比较，采用调整中心效应的CMH（CochranMantel-Haenszel）卡方检验，需给出试验组与对照组有效率的差值及其95%可信区间，其余终点指标将参照基线分析进行。
（4）安全性评价
实验室指标：
报告实验室指标治疗前正常、治疗后异常的例数及所占比例，并进行组间比较。
不良事件：
报告不良事件发生例数及所占比例，并进行组间比较。
同时，详细描述各组病例出现的全部不良事件的具体表现、程度及其与所使用的研究产品的关系。
5．试验样品的信息
应具体说明临床试验样品的详细信息：
产品规格型号、批号、对照品的详细信息（生产厂家、产品规格型号、批号、医疗器械注册证号等）、使用方法、输注的药物等信息。
6．试验对象的选择
详细说明试验对象的范围、入选标准和排除标准，对照组的设置情况。
7．试验时间
应说明临床试验持续时间、间隔和次数及其确定的理由。
8．评价指标
明确临床性能评价指标，评价的指标应合理并便于临床观察，评价指标应至少包括安全性（包括不良反应和禁忌症）指标和有效性（针对受试产品的特性确定评价标准）指标，对不良反应和禁忌症应有处理和预防措施，以减少患者的风险。
9．其他
明确适用范围、禁忌症、使用方法等。
必要时提供新产品临床前研究资料，如材料质量检验、动物实验等内容。
（六）产品说明书、标签和包装标识
按照《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（局令第10号）的要求提供产品说明书。
同时应注意：
1．清楚地标明器械的产品名称、预期用途、禁忌症和目标人群。
2．正确书写产品规格型号、性能结构。
同时应列出产品的主要技术参数，如产品尺寸（长度、内径、外径、容积等）、滴数/ml、预充容量、过滤器的过滤介质孔径、给液参数、残留液体体积、流量与时间的曲线图（输注泵产品）、能承受的压力值。
3．详细描述产品的使用方法，并包括：
（1）使用器械的步骤，尤其是对产品的特殊使用性能，如自毁、防针刺等性能的激活方法应有详细的说明；
（2）对于无针输注系统，说明书中应给出临床使用中推荐的消毒操作程序，且推荐的消毒操作程序应与微生物侵入试验和临床试验所用的消毒操作程序一致；
（3）特殊情况的指导（如家庭使用时）；
（4）推荐的更换静脉输注器具或无针接入器械的频率；
（5）用于输注脂肪乳、血液和血制品时的持续使用时间和更换频率；
（6）每次使用时更换无菌保护帽的指南（仅适用无针输注器械），若有保持保护帽无菌的方法则除外；
（7）使用过的器械如何丢弃的指导；
（8）对输注的环境或输注药物是否有特殊限制的说明（如环境温度、压力、液体粘度等）。
可以使用注解、图表及其他可视的帮助信息来增强对使用方法的理解。
4．明确产品灭菌方法及有效期。
产品无菌、无热原的文字说明或图示。
5．警示和注意事项
（1）说明书中明确标示“产品使用必须符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求，仅限于经培训的医生或护理人员使用”或类似的警示性语言。
（2）针对产品特点的特殊注意事项，如胰岛素注射器应注明仅能注射相应浓度的胰岛素，对含有天然橡胶的产品应注明对天然橡胶过敏者禁用。
（3）对配套使用的产品应写明相关配套产品的警示信息,如写明胰岛素笔、采血笔“仅供个人专用，须一人一笔，不得多人共用”。
（4）明确禁止使用的范围，如标明禁止用于高压输注系统。
（5）药物相容性信息应写明以下信息：
企业已研究药物的相容性信息；
“企业未作其他药物的相容性试验，用本产品输注其他药物时的相容性信息是未知的”；
“禁止用于输注与本产品不相容的药物”。
6．可能发生的不良反应与处理方法。
7．以DEHP增塑的聚氯乙烯（PVC）作为原料的产品，产品说明书中应有以下内容：
（1）明确标识该产品含有DEHP；
（2）警示信息写明以下内容：
DEHP的相关毒性；
“本产品不宜贮存和输注脂肪乳等脂溶性液体和药物”；
“新生儿、青春期前的男性、怀孕期和哺乳期的妇女不宜使用本产品输注药物”。
四、其他需要注意的事项
（一）企业在递交申报资料前应对申报资料的内容认真复核，所有申报资料内容应当前后一致，如申请表、标准、说明书中产品结构组成、规格型号、适用范围应当
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