瘦素与慢性肾功能衰竭.docx

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瘦素与慢性肾功能衰竭

瘦素与慢性肾功能衰竭

　　慢性肾功能衰竭（chronicrenalfailure，CRF）是临床常见病，并发症多，预后差，病理生理紊乱机制复杂。

营养不良、高血压、胰岛素抵抗等都是慢肾衰发展到一定阶段的常见并发症，严重影响患者生活质量和预后。

其中营养不良还可进一步导致免疫功能低下和贫血，是影响尿毒症透析患者长期生存率的主要因素之一，而食欲低下导致营养摄入减少，可能是引起慢性肾衰营养不良的主要原因。

胰岛素抵抗也可加重营养不良，在尿毒症高血压发病中亦起重要作用。

目前的透析治疗对尿毒症营养不良、高血压等尿毒症常见病理生理紊乱的纠正效果不佳。

可能是由于患者血清中还存在分子量较大、不能被常规透析疗法所清除的尿毒症毒素所致［1］。

　　新近发现，脂肪组织可分泌一种称为“瘦素”（Leptin）的蛋白，分子量约16000，具有抑制食欲、增加蛋白质降解和抵抗胰岛素活性的作用［2～4］。

其在尿毒症患者的血清浓度明显升高［5］。

提示Leptin可能在尿毒症营养不良、高血压及高糖血症中起重要作用。

　　本文就Leptin的来源、表达的调节、结构、功能及其在尿毒症营养不良、高血压等常见并发症发病中的作用等方面作一简要综述。

　　1　Leptin表达的调节

　　1994年，Zhang等［2］从肥胖小鼠中克隆到肥胖基因（obese　gene，ob　gene），其编码产物命名为Leptin。

不久，小鼠、大鼠和人类的ob基因相继被克隆并定位。

小鼠ob基因位于第6号染色体，人ob基因位于7q31.3，二者均为单拷贝基因。

ob基因在脊椎动物中具有高度保守性。

在人和小鼠之间，其编码区核苷酸序列有84％同源性。

人和小鼠的ob基因均包含3个外显子及2个内含子，基因跨度分别为18kb和650kb，分别转录3.5kb和4.5kb的mRNA。

　　ob基因编码脂肪组织特异性mRNA，翻译成167个氨基酸的蛋白质，具有分泌蛋白的性质，其N端21个氨基酸为分泌信号肽，血液循环中的Leptin为146个氨基酸的多肽类激素，其活性部位为106～140个氨基酸残基。

Leptin分子量约16　000，通过特异性受体及多重神经肽通路作用于中枢神经系统，抑制食欲，增加能量消耗，具有降低脂肪沉积的作用，在人类肥胖的发展过程中起拮抗和抑制的作用［3］。

　　ob基因只在成熟的脂肪组织中表达，并且不同部位脂肪组织中的表达量各不相同。

多数学者认为皮下脂肪较内脏脂肪的表达低，最高表达部位通常在附睾（男性）和肾周组织。

而Masuzaki等［6］研究发现皮下脂肪组织obmRNA水平较网膜、腹膜后和肠系膜脂肪组织高。

其它组织如脑、心、肺、肝、肾、胃、肠等均未发现有ob基因的表达［2］。

　　人体内Leptin含量存在性别差异，在体重指数相同的情况下，女性Leptin水平高于男性，原因不明。

年龄和种族则对Leptin影响不大。

目前已建立RIA和ELISA等方法测定血Leptin浓度，正常人血浆水平为0～100　μg／L。

Considine等［7］用RIA测定136例正常人（BMI＜23kg／m2），平均血清Leptin浓度为7.5μg／L。

研究发现，血清中的Leptin稳定性较好，且不受标本收集方法、标本溶血、高血脂及反复冻溶等变化的影响。

甚至在20℃全血中，Leptin也能稳定保存48h以上。

　　动物和人血Leptin水平具有明显的昼夜节律。

午夜至早晨较高，中午至下午较低。

肥胖、消瘦及合并糖尿病时这种节律仍存在。

但Leptin脉冲性释放的频率、幅度及昼夜节律与性别、脂胖程度、胰岛素水平有一定关系［8］。

　　ob基因的表达受多种因素的影响。

目前认为，ob基因与神经内分泌之间组成一个闭合环路，Leptin作用于下丘脑、胰腺等处发挥功能，同时又受这些神经内分泌系统的负反馈调节。

另外，Leptin对其自身的表达也有调节作用。

研究发现，胰岛素、葡萄糖等均可刺激ob基因的表达。

有人认为，葡萄糖对ob基因的上调是急性调节，而胰岛素对ob基因的上调是慢性调节。

胰岛素对Leptin的上调作用也可能通过间接作用，因为单独使用胰岛素不能上调完全分化的3T3-L1脂肪细胞的LeptinmRNA的表达。

体内外实验均证实糖皮质激素可使ob基因表达增加，可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴的反馈调节有关。

体外实验还发现，胞内cAMP水平升高可使Leptin表达降低。

交感神经系统兴奋，注射去甲肾上腺素或特异性β-肾上腺素能受体激动剂异丙肾上腺素等均可使脂肪组织obmRNA表达减少，血清Leptin水平快速下降。

一些炎性因子如肿瘤坏死因子（TNF），白细胞介素1（IL-1）等以及大肠杆菌胞壁脂多糖（LPS）也有促进ob基因表达的作用。

动物实验证实，寒冷可抑制ob基因的表达。

下丘脑损伤时的小鼠、大鼠Leptin表达也增加，原因可能是其中枢靶组织破坏后对自身的反馈抑制解除所致。

Leptin的表达还与动物种系有关。

最近发现人类血Leptin水平与遗传因素有关［9］。

　　2　Leptin的生理作用

　　Leptin由脂肪细胞合成后以内分泌、自分泌或旁分泌的形式作用于分布在大脑脉络丛、下丘脑、肝、胰腺、肺及肾脏等部位的Leptin受体，从而发挥一系列效应。

Leptin受体是一跨膜分子，包括细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域，其膜外部分具有Ⅰ型细胞因子受体的许多特性，尤其是与白介素-6受体，粒细胞刺激因子受体和白血病抑制因子受体的gp130信号传导成份相似，跨膜域为23个氨基酸。

Leptin受体存在于动物许多组织，根据细胞内片段的长度和氨基酸组成不同，至少可分成六类。

其中b类受体胞内区为304个氨基酸，71%的氨基酸与人类受体相同，主要分布在下丘脑，可能与Leptin信号传导有关［10］。

　　Leptin的作用主要表现在对体脂及体重的调控，但其生物学功能是多方面的、复杂的。

可分为下列几个方面：

①抑制食欲、减少能量摄取。

动物实验证实，Leptin可使小鼠进食明显减少，体重和体脂含量下降［11］。

进一步研究发现，Leptin与下丘脑部位的受体发生结合后引起神经肽Y（neuropeptide　Y，NPY）合成分泌减少和黑色素细胞刺激激素（melano-cyte-stimulating　hormone，MSH）分泌增加，进而引起食欲降低，能量消耗增加，性生殖功能改变等。

②增加能量消耗。

Leptin可作用于中枢，增加交感神经系统的活性，使大量贮存的能量转变成热能释放，产热增加［12］。

③抑制脂肪合成。

Leptin可直接抑制脂肪组织中脂类的合成。

也有人认为Leptin的作用是促进脂肪细胞的成熟［12］。

④对胰岛素的作用。

胰岛素可促进Leptin的分泌，同时Leptin可反过来对胰岛素的合成、分泌发挥负反馈调节［11］。

Leptin尚可加重胰岛素抵抗［4］，但也有相反意见。

当胰岛素抵抗时，因血中胰岛素水平升高，可间接促使血Leptin水平升高［11］。

⑤对肾脏作用。

肾脏中存在Leptin受体，提示Leptin可直接对肾脏发挥调控作用。

Leptin直接作用于肾小管，引起尿钠排泄增加及尿量增加［13］。

⑥对血压的作用。

长期给予Leptin，可使大鼠心率加快，血压升高［14］。

⑦对性生殖功能的影响。

Leptin可能作用于下丘脑-垂体-性腺轴，促进性成熟，并为受孕做准备。

在人类，进入青春期前的少年，亦可观察到血Leptin浓度有一突然上升的高峰。

⑧对免疫功能的影响。

Leptin可逆转饥饿引起的免疫功能受限，给饥饿小鼠腹腔注射Leptin，可刺激CD4＋T细胞的增生，促进Th1而抑制Th2细胞因子的生成。

提示Leptin可逆转营养不良所致的免疫抑制状态［15］。

⑨对内分泌的影响。

Leptin可影响血中甲状腺激素、皮质酮、生长激素水平。

B10对造血系统的影响。

Leptin可能与促红细胞生成素协同作用，并刺激造血干细胞的增生，主动参与造血。

这意味着在贫血或红细胞生成素不足时（如尿毒症），其它一些造血因子（例如Leptin）刺激造血的作用也许会代偿增强。

　　3　Leptin与慢性肾功能衰竭

　　Leptin生物学功能的多样性，与许多疾病都有着千丝万缕的关系。

　　3．1　CRF患者体内Leptin水平的变化　Leptin与慢性肾功能衰竭的关系也很密切。

研究发现，大鼠血循环中的Leptin主要由肾脏排泄，人类30%由肾脏排出［16］。

许多CRF患者，均合并高Leptin血症［5，17］。

在儿童CRF患者中，情况亦是如此［18］。

有人用RIA法测定了144例CRF患者的血清Leptin浓度，男女患者血Leptin水平分别为26.8±5.7和38.8±5.6　μg／L。

明显高于正常人群（男性、女性正常者血Leptin水平分别为11.9±3.1和21.2±3.0μg／L，P＜0.001），且CRF患者体内浓度增高的Leptin仍以原形存在，并不降解［5］。

　　研究发现，并非所有的CRF患者均伴有血Leptin水平的升高，25%的CRF患者，尤其是那些身体质量指数（BMI）＜24kg／m2的患者，血Leptin浓度常维持在正常水平［19］。

原因尚不清楚，可能是由于这些患者的非肾脏组织，Leptin受体介导的Leptin清除功能代偿性增强所致。

　　3．2　CRF患者体内Leptin水平变化的发生机制　CRF患者的高Leptin血症，其确切原因目前尚未完全阐明。

一些资料显示，高Leptin血症与CRF时肾小球滤过率下降有关［16，17］。

进一步研究发现，正常人肾脏的摄取量占全身血循环Leptin总量的12%，而在CRF患者，其肾脏Leptin摄取量几乎为零［17］。

因而肾脏清除率下降可能是CRF患者高Leptin血症的主要原因。

另一方面尿毒症对Leptin生成的影响及对Leptin非肾脏途经代谢的影响，可能也是CRF患者高Leptin血症的重要因素。

调查发现，CRF患者接受肾移植术后，Leptin水平明显降低。

此外，高胰岛素血症可能也是CRF时影响Leptin血浓度的因素。

肾功能衰竭可引起外周组织对胰岛素敏感性的改变及高胰岛素血症，两者均可影响血Leptin水平［11］。

尿毒症或非尿毒症患者，体内胰岛素水平均与Leptin浓度直接相关。

慢性炎症刺激可能也是CRF时血Leptin水平升高的因素之一。

　　有人发现，CRF接受透析治疗的患者，在纠正了体脂含量、年龄、性别等影响因素的差异后，腹透患者血Leptin水平要比血透患者血Leptin水平高得多［20］。

进一步研究发现，血透对患者血Leptin浓度无影响，而腹透则可使其进一步升高［20］。

因为常规血透不能清除Leptin［5，17］，而腹透使患者糖负荷加重，胰岛素分泌增多，从而促进Leptin的分泌，使其血浓度进一步升高。

另外，有人发现CRF患者，在接受人基因重组促红细胞生成素治疗后，血Leptin水平可明显下降，原因不明［21］。

　　3．3　CRF患者体内Leptin水平升高对机体的影响　营养不良是CRF的重要并发症，并可加重免疫功能低下及贫血等，是影响尿毒症长期透析患者生存率的主要因素之一。

而食欲低下引起的患者营养摄入减少，可能是导致CRF时营养不良的主要原因，透析治疗只能部分改善厌食症状，许多学者认为尿毒症毒素的潴留可能是引起CRF厌食的重要因素。

Young［1］等发现在CRF透析患者中，血Leptin／体脂含量比值与患者蛋白质摄入量呈明显负相关。

提示在CRF时，高Leptin血症引起食欲低下，可能是导致营养不良的重要因素。

大量研究发现，CRF时血Leptin水平与患者身体脂肪含量呈正相关，而与血浆白蛋白、蛋白质分解率（PCR）呈负相关［20］，但与瘦体（lean　mass）含量无关。

提示Leptin可能促使尿毒症患者的脂肪沉积而增加肌肉消耗，在营养不