生物医药行业CART疗法分析报告.docx

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生物医药行业CART疗法分析报告

2017年生物医药行业CAR-T疗法分析报告

2017年8月

目录

2017年7月12日，FDA肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）以10：

0全票推荐批准诺华CAR-T疗法Tisgenlecleucel（CTL-019）的上市，FDA将在10月3日前依据专家意见做出最终审批决定，CTL019将大概率成为全球首个获批上市的CAR-T产品。

8月9日，Kite高层透露FDA不会对其CAR-T产品axicabtageneciloleucel进行外部专家的小组审评，该产品有望早于预期（2017年11月29日）获批上市。

这些结果意味着CAR-T疗法将真正从临床试验阶段走向产业化阶段，我们通过SWOT分析对国内CAR-T疗法产业化之路从临床治疗、生产流程、应用前景和审批监管四个维度进行深入分析，认为实现生产流程的标准化和规模化、有效规避安全性问题、具备专利先发优势以及合理的定价策略、符合国家审批监管政策的公司将会在国内CAR-T疗法产业化竞争中胜出。

诺华和Kite的CAR-T产品大概率将于下半年获批上市，CAR-T产业化将拉开序幕。

1）CAR-T疗法是一种肿瘤免疫细胞治疗，CAR通过体外转染技术转到患者的T细胞内，使患者的T细胞表达CAR形成CAR-T细胞。

从产生至今已经有二十八年的历史，目前已经更新换代到了第四代；2）诺华和KiteCAR-T产品获FDA认可将助力国内CAR-T的研究和审评，加快CAR-T在国内的产业化进程。

CAR-T疗法将真正从临床试验阶段走向产业化阶段。

我们通过SWOT分析对国内CAR-T疗法产业化之路从临床治疗、生产流程、应用前景和审批监管四个维度进行深入分析：

临床治疗SWOT分析结论，安全性问题是CAR-T临床治疗的关键：

CAR-T优势是个性化靶向治疗，对复发难治肿瘤疗效好；劣势是适应率低，竞争替代激烈；机会是靶点的多样化；挑战是解决大规模临床安全性问题；

生产流程SWOT分析结论，标准化和规模化在CAR-T生产过程中缺一不可：

CAR-T优势是技术壁垒高，规避竞争；劣势是生产过程繁琐，生产制备周期长；机会是生产的标准化和模块化；挑战是生产工艺的质量控制；应用前景SWOT分析结论，专利是CAR-T应用的保障，定价是CAR-T应用的关键：

CAR-T优势是在血液瘤适应症上的市场空间巨大；劣势是疗法价格昂贵；机会是在实体瘤中的疗效突破；挑战是CAR-T的专利保护和价格策略；审批监管SWOT分析结论，细胞治疗政策完善有利于产业化进程：

CAR-T优势是国家积极支持细胞治疗的临床应用；劣势是国内对疗法审批缺乏经验，没有先例；机会是国内可以学习美国细胞治疗的分层监管模式；挑战是细胞治疗相关政策的不确定性和不连续性。

实现生产流程的标准化和规模化、有效规避安全性问题、具备专利先发优势以及合理的定价策略、符合国家审批监管政策的公司将会在国内CAR-T产业化竞争中胜出。

一、CAR-T是一种肿瘤免疫细胞疗法

1、肿瘤免疫治疗是治疗癌症的新方法

传统的癌症治疗方法包括手术、放疗、化疗、靶向治疗，但这些传统的方法均具有不同程度的局限性，只能延缓并不能阻止病情的发展。

手术治疗只适用于肉眼可见的肿瘤组织，放疗与化疗能杀死大量的肿瘤细胞，但由于其特异性不足，大量的正常组织细胞也会被破坏，产生很强的副作用。

靶向药物由于肿瘤细胞的异质性和耐药性问题，并不能发挥长期抗肿瘤功效。

肿瘤病人中，肿瘤细胞能规避免疫系统的识别和清除从而成功实现免疫逃逸，肿瘤免疫治疗是通过免疫学的原理和方法，提高机体免疫系统功能来抑制肿瘤生长、杀伤肿瘤，主要包括提高肿瘤细胞的免疫原性以及增强机体自身免疫细胞的肿瘤杀伤作用两大类。

最近几年免疫治疗在黑色素瘤、非小细胞肺癌等肿瘤中的疗效逐渐获得肯定，甚至被医学界认为是肿瘤治疗领域中最具前景及最有可能治愈癌症的方向。

2、CAR-T肿瘤免疫疗法的原理

肿瘤免疫治疗包括非特异性刺激、免疫疫苗、免疫检查点单抗、过继细胞免疫治疗。

其中过继性细胞治疗是指向肿瘤患者输注在体外培养扩增或者激活具有抗肿瘤活性的免疫细胞，通过增强机体抗肿瘤免疫能力来达到治疗肿瘤的目的。

随着肿瘤免疫治疗的研究进展，细胞操作技术的进步，过继性细胞治疗作为一种极具潜力的具有抗肿瘤活性的过继细胞免疫疗法，已成为研究热点。

CAR-T是一种能够表达CAR的T细胞，全称是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。

T淋巴细胞在肿瘤的免疫应答中发挥重要作用，对肿瘤细胞具有极强的杀伤力。

正常的T细胞发挥功能需要识别靶细胞表面的主要组织相容性复合物（MHC），肿瘤细胞能够降低表面MHC的表达从而逃脱T细胞的识别。

CAR（ChimericAntigenReceptor）是嵌合抗原受体，能够以非MHC限制性方式识别肿瘤细胞表面的抗原。

CAR的组成是一个单链抗体（可特异性识别肿瘤细胞表面抗原），跨膜区（保证单链抗体在T细胞表面表达），共刺激信号片段（保证CAR-T细胞长期扩增活性，如CD28和CD137），还有T细胞激活片段CD3-ζ（保证信号传导激活T细胞）。

CAR通过体外转染技术转到患者的T细胞内，使患者的T细胞表达CAR形成CAR-T细胞。

经过改造后的T细胞能够非MHC依赖的特异性识别肿瘤表面相关抗原，同时保证处于激活扩增状态，长期对肿瘤细胞产生杀伤，从而达到抑制肿瘤生长、杀伤肿瘤的目的。

3、CAR-T技术的研发进展

CAR-T技术从产生至今已经有二十八年的历史，目前已经更新换代到了第四代。

（1）1989年以色列科学家研发出第一代CAR-T，第一代CAR没有共刺激信号片段，它没有解决CAR-T细胞长期在体内存活的问题，导致它在临床没有什么疗效。

（2）第二代CAR成功的原因在于装上了第二信号通路的分子——来自抗原递呈细胞的共刺激信号的刺激。

激活信号加上共刺激信号两条通路被激活，T细胞才有长期抗肿瘤的活性。

（3）第三代的CAR-T细胞有两个共刺激分子，为OX40和4-1BB，在体内试验显示出活性增强。

然而两个共刺激分子引发T细胞活性的过度刺激可诱导细胞因子的分泌急剧增加。

（4）第四代CAR-T是在原有的CAR-T技术上加入自杀基因的可调控元件增加安全性与靶向性，或者加入外源IL-12的分泌刺激，以解除体内免疫抑制微环境。

二、CAR-T临床治疗SWOT分析

CAR-T疗法从2010年开始进入临床，目前全球临床试验正如火如荼，美国在CAR-T临床实验上始终处于世界前列。

根据美国临床试验数据库（ClinicalTrails.gov）的数据，对于CAR-T细胞临床试验，截止2017年7月31日，美国以136项研究位列第一位，东亚地区则以131项排名第二（中国123项、日本5项、中国台湾2项、韩国1项）。

2010年时，全球所有的CAR-T临床试验都集中在美国，我国的CAR-T疗法临床试验是从2013年开始起步，2015年中国注册的CAR-T临床数目占当年的新注册数目的一半，目前共有123项CAR-T临床试验在进行中，数量上仅次于美国。

虽然国内的CAR-T研究起步较晚，但是发展势头令人期待。

CAR-T疗法主要的临床治疗流程：

1、预处理治疗：

通常对病人进行化学疗法预处理，减少体内的免疫抑制细胞（Tregs和MDSC），最常用的是美国国立卫生研究院（NIH）制定的氟达拉滨和环磷酰胺。

2、回输CAR-T治疗：

将改造扩增好的CAR-T细胞回输到患者体内进行治疗，需要严密监控患者的身体反应情况。

1、CAR-T临床治疗的优势：

个性化靶向治疗，对复发难治肿瘤疗效好

CAR-T疗法是利用患者自身的T细胞进行改造回输，这就意味着每次治疗都是因人而异，需要做一套单独的T细胞改造生产方案，因此CAR-T疗法是一款定制疗法，每名患者的治疗方式都属于个体化治疗范畴。

个体化治疗有助于提高疗效，减少不必要的毒副作用。

与此同时，由于对T细胞进行了CAR的转染改造，因此理论上来说CAR-T可以设定成任意靶点，具有高度靶向性，避免激活的T细胞对正常组织细胞造成伤害，因此CAR-T疗法也属于靶向治疗的范畴。

目前CD19是CAR-T疗法中最热门的靶点，CD19是急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）中肿瘤细胞表面普遍表达的抗原。

自2012年以来,靶向CD19的CAR-T疗法在急性淋巴白血病患者的治疗中取得了良好的治疗效果。

目前三大CAR-T研发药企（诺华、Juno和Kite）在靶向CD19的CAR-T在治疗白血病上均有较好疗效，同时三者竞争同样激烈。

二代CAR-T技术能使T细胞表达促进自身增殖活化的基因，T细胞进入体内后保持增殖分化能力，可以保证T细胞的长期存活，使患者具有长期的免疫功能，疗效更为持久。

从已公布的临床数据来看，CAR-T疗法的治疗效果令人满意。

我们以CAR-T三巨头的产品为例：

诺华公司的Tisgenlecleucel（CTL-019）、Kite的axicabtageneciloleucel和Juno的JACR017。

在CTL-019的临床试验中，一共63例急性淋巴细胞白血病（ALL）患者在美国完成了CAR-T的制备和输注。

该试验的客观应答率（ORR）为82.54%，完全缓解（CR）的有40例，成功率达到63.5%。

52例产生应答患者的中位随访时间为4.8个月，目前尚未获得中位应答持续期数据。

在axicabtageneciloleucel的临床试验中，研究入组治疗的一共101例非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者包括77例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和24例原发性纵隔B细胞淋巴瘤/转化的滤泡性淋巴瘤（PMBCL/TFL）。

该试验的客观缓解率高达82％，在8.7个月的中位随访时间内，44%的患者维持缓解，而且有39%为完全缓解。

依据这些临床结果，KitePharma公司于7月31日向欧盟提交了KTE-C19的上市申请，获得加速审批资格。

在JACR017的临床试验中，适应症为复发性和难治性（r/r）侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

患者分为两组：

核心分析组（n=44，原发或由FL转化而来）和全分析组（n=54，包括全部r/rNHL）。

核心分析组的客观反应率率为86%（38/44），完全缓解率为59%（26/44），全分析组最佳ORR为76%（41/54），CR为52%（28/54）。

最有意义的是在试验中，JACR表现出良好的安全性，核心分析组66%（29/44）的患者未发生任何不良反应，全分析组的这一比率为60%（33/55）。

在这三个临床实验中，大部分是多次复发难治的ALL或者NHL患者，能取得这样的治疗效果可以说是癌症治疗上的一大突破。

2、CAR-T临床治疗的劣势：

适应率低，竞争替代激烈

CAR-T疗法属于靶向治疗，那么同样需要面对靶向药物的一大难题：

适应症窄。

CAR-T疗法目前只针对特定靶点，只能用于该靶点表达异常的肿瘤，因此CAR-T疗法的适应症就比较窄。

美国是最早开启CAR-T疗法临床试验的国家，发展至今美国已经拥有最好的CAR-T产品和成熟的CAR-T临床治疗方案，针对的肿瘤类型也主要集中于白血病，骨髓瘤以及淋巴瘤。

此外，由于CAR-T疗法兴起后引起了众多生物医药企业的追捧，然而许多公司都将血液瘤作为主要适应症，这可能会造成对于特定疾病市场的供大于求，从长远角度来看，在CAR-T疗法商业化道路上有所建树的公司必须理性选择合适的适应症才能保持可持续发展。

CAR-T疗法属于过继性细胞免疫治疗，在这一治疗范畴内还包括淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、树突状细胞（DC）、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、自然杀伤细胞（NK）、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和基因修改T细胞受体（TCR）等。

经过数十年的研究，虽然LAK、DC、CIK等已被证实效果有限，但是CAR-T、TC