19自测用血糖监测系统注册申报资料指导原则食药监办械438号文档格式.docx

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该产品可以由专业人员、熟练掌握该项操作的患有糖尿病的非专业人员或其家属在家中或医疗单位进行血糖监测。

必须明确写明产品只用于监测糖尿病人血糖控制的效果，而不能用于糖尿病的诊断和筛查，也不能作为治疗药物调整的依据。

可否用于静脉血、动脉血、新生儿的血糖检测，如可以应给出具体的验证数据、结果及临床意义。

3.产品组成

（1）注明试纸中的各项主要成分的名称、浓度，并标注国际单位。

（2）检测还需有血糖仪、质控品、采血笔、采血针参与，则应写明血糖仪的具体型号，质控品的主要组成内容、主要基质等，共有几个水平的质控液，配合使用的采血笔、采血针的型号。

4.检测的主要原理

应详细描述产品检测的基本原理、反应过程、信号处理、如何检测及与葡萄糖浓度的关系等。

5.溯源性

血糖监测系统不用进行定标操作，但是每一盒血糖试纸内会提供一个批特异性的代码卡，依靠此卡进行定标，校准程序应该在工厂内进行，并将校准信息录入代码卡，如血糖监测系统无批特异性的代码卡，请详细描述产品如何定值，并保持不同批次血糖试纸检测值的延续性。

申请人/制造商应对产品的溯源情况进行详细描述，建议产品应溯源至国际标准品（应注明国际标准物质代码）或有证标准物质，并对溯源的具体步骤，量值传递的方式，每步的不确定度等进行详细描述。

6.质控品的定值

质控品的定值过程应在工厂内进行，详细描述质控品的定值方法及定值过程。

并给出不同浓度质控品的靶值范围，详细描述质控品的基质及其它相关信息。

（二）产品说明书

血糖试纸说明书的内容及格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。

血糖试纸说明书编写及内容的具体要求见附录1。

血糖仪说明书编写请参照GB/T19634-2005中的6.2的要求，应符合《医疗器械说明书、标签、包装标识管理规定》（局令第10号）的规定。

（三）拟订产品标准及编制说明

1.拟定产品标准应符合《办法》和《关于发布体外诊断试剂注册申报资料形式与基本要求的公告》（国食药监械[2007]609号）的相关要求。

2.标准格式应符合GB/T1.1-2000的要求。

3.标准内容应符合GB/T19634-2005及其修标单的要求。

（四）注册检测报告

根据《办法》要求，首次申请注册的第二类产品应该在国家食品药品监督管理局认可的、具有相应承检范围的医疗器械检测机构进行注册检测。

（五）分析性能评估资料

自测用血糖监测系统的性能评估应将血糖仪、血糖试纸、质控品等作为一个整体进行评价，评估整个系统的性能是否符合要求。

性能评估应至少包括精密度、准确度、方法学比较、线性范围/可报告范围、检测限、分析特异性、试纸条批间差、其它影响检测的因素及用户性能评价等。

具体评价方法：

1.精密度评价

（1）请参照GB/T19634-2005及其修标单以及ISO15197的相关要求进行，结果应符合标准要求。

（2）请按照下述方法进行精密度（总不精密度）研究。

选择6个浓度的足量的适当样本，可以是经处理的静脉血（也可采用企业内部质控品进行），6个血糖浓度应尽可能均匀分布在产品的线性范围内（血糖浓度参见GB/T19634-2005）。

选择两个不同批号的血糖试纸分别进行试验。

同一批号试纸，每天做2次测试（上午一次，下午一次），每次测试时对同一份样本做双份测试。

共进行20天。

每一次测试时应同时检测质控品，以保证检测结果的准确。

检测质控品时其检测顺序应与待检样本进行先后顺序的更换。

数据获得后，先评价是否存在离群点，从已收集的40对均值的数据计算出总均值和标准差，出现下列任何一种情况都可认为是离群值：

（a）任何一对均值和总均值的差超过4倍平均绝对差值

（b）任何一对中二个结果的绝对差值超过4倍平均绝对差值

如有离群点，应将此点剔除后再按原方案补充相关数据。

如离群点>

2.5％，说明测试的精密度存在问题，应寻找产品可能产生此种情况的具体原因，排除问题，再重新进行整个试验。

每个浓度的血糖检测试验应分别进行统计，每一批号的血糖试纸统计数据包括：

检测批内精密度、检测批间精密度（日内精密度）、日间精密度，然后根据上述三个数值计算试验的总不精密度，计算方法可参照相关标准。

具体评价方法请参照《体外诊断试剂分析性能评估指导原则》。

（3）有关评估的下述内容应在报告中体现：

检测样本的葡萄糖浓度，并说明葡萄糖浓度是用何种方法确定的。

检测的样本类型（样本基质、来源、抗凝剂、样本制备、质控品等）。

检测的样本个数。

使用的血糖仪及血糖试纸的型号、血糖仪机号、试纸批号、数量等。

评价的时间及时间间隔。

实验人员的数量及资质。

使用的统计学方法。

评价结果及对评价结果解释。

对评价过程中的离群点及其它问题进行解释。

2.准确性评价

请参照GB/T19634-2005及ISO15197的相关要求进行，评估报告中的内容请参照精密度的要求。

3.方法学比较

应将申报产品与已上市产品及制造商常设测量程序（临床实验室测量程序，该程序应是获得境内批准的已上市产品）分别进行比较研究，应使用精密度、准确性已被很好验证的上市产品进行比较，建议所选择的已上市产品是检测原理、性能指标与申报产品相近的产品，如相近的产品不易获得也可采用不同检测原理的产品进行比较。

建议选择50名糖尿病患者和健康人（血糖浓度尽量覆盖产品的线性范围，参见GB/T19634-2005），由专业人员及非专业人员分别进行指尖采血检测，检测结果应转化为血浆血糖值。

（1）首先由非专业人员（用户）使用申报产品检测自己的血糖水平。

（2）即刻再由专业人员使用申报产品及比对产品（已上市产品）分别检测非专业人员（用户）的血糖水平（建议在同一部位另外采集血样）。

（3）5分钟内对非专业人员（用户）采集另外一份血样（静脉血或手指血），10分钟内分离血浆，应保证采血量满足制造商常设测量程序检测的用血量。

（4）30分钟内对非专业人员（用户）的这份血样进行检测，以确定参考血糖值。

（5）结果分析

以制造商常设测量程序的结果为X轴，以非专业人员（用户）使用申报血糖仪检测结果为Y轴做图，并进行回归及相关分析。

给出回归散点图、带有置信区间的回归方程、相关系数、两组数据的均值比较结果。

以制造商常设测量程序的结果为X轴，以专业人员使用申报血糖仪检测结果为Y轴做图，并进行回归及相关分析。

参照GB/T19634-2005及ISO15197中对准确性的相关要求评价上述两组检测结果，并给出准确性结果。

以专业人员使用对照血糖仪检测结果为X轴，以专业人员使用申报血糖仪检测结果为Y轴做图，并进行回归及相关分析，给出回归散点图、带有置信区间的回归方程、相关系数、两组数据的均值比较结果。

此项统计结果仅作为参考结果。

（6）报告中应明确的内容

检测的葡萄糖浓度范围，建议参照ISO15197的要求。

对照产品和申报产品的相关信息：

型号、批号、溯源性、数量等。

制造商常设测量程序（实验室参考测量程序）的相关信息：

仪器及试剂的批号、型号溯源性等。

收集的样本类型：

采血部位、基质、抗凝剂等。

为获得极端浓度样本所进行的处理情况。

非专业人员（用户）的纳入及排除标准。

非专业人员（用户）人口统计学描述（年龄、性别、教育、种族等情况）。

血糖仪检测的环境情况描述（温度、湿度等）。

使用的统计方法及异常值的鉴别情况。

4.线性范围/可报告范围

申请人应将最终的评价方法及评价结果在文件中描述清楚。

如：

采用两台血糖仪和两个批号血糖试纸分别进行评价。

评价所采用的样本是如何制备的，样本基质是否发生了改变，建议采用高值与低值样本混合的方法制备样本，每个样本（至少6个浓度，且应覆盖医学决定水平）的标准血糖浓度值（参考值）是多少，标准血糖浓度值（参考值）是通过何种标准测量程序进行确定的，建议采用参考方法确定标准血糖浓度值。

然后每份样本用血糖监测系统测定两次，计算平均值。

以标准血糖浓度值（参考值）为X轴，以血糖监测系统测定的均值为Y轴做图，并进行线性回归分析：

给出回归方程，线性相关系数及相应散点图。

最后给出具体的线性范围或可报告范围（检测的高限及低限）。

线性范围的具体评价方法请参照《体外诊断试剂分析性能评估指导原则》。

5.线性范围/可报告范围的上限和下限

产品的最低及最高检测限为线性范围/可报告范围的上限及下限，应对产品的检测上限及下限进行研究，给出当检测结果高于或低于何值时血糖仪只显示“高”或“低”。

此项研究可以与线性范围/可报告范围的研究同时进行，研究后一并给出评价结果。

6.分析特异性

（1）干扰物质

申请人应描述各种主要影响检测过程的内源性及外源性物质对检测的影响程度，及其允许的浓度范围。

建议检测物质应包括：

对乙酰氨基酚、抗坏血酸、多巴胺、布洛芬、左旋多巴、水杨酸、肌酐、尿酸等。

制备上述物质的储存溶液对样本进行处理，得到不同浓度的样本，然后与对照样本进行比较得出相对偏差，与可接受的标准进行比较。

如超出标准，则说明此浓度的干扰物质对检测可能会产生较大影响。

申请人应在产品说明书中明确注明何种物质或何种物质在何种浓度会对检测产生不利影响。

推荐的评价方法见附录2。

（2）可采用回收实验对不同浓度的溶血、黄疸、脂血对血糖检测的影响进行评价，干扰物浓度的分布应覆盖人体生理及病理状态下可能出现的物质浓度。

待评价样本的血糖浓度至少应为高、中、低（包括医学决定水平）三个水平。

（3）红细胞压积

红细胞压积的变化可能对整个血糖监测系统产生影响，因此要对不同压积的全血样本进行相应的研究，建议至少制备3个血糖浓度水平，每个水平7－9个不同压积的静脉血样本进行评价（制备程序应规范）。

评价后应给出血糖监测系统的允许压积范围，红细胞压积过大或者过小对于全血血糖的监测均会产生一定的影响，因此应评估血糖监测系统受红细胞压积变化的影响程度。

制备同一血糖浓度的不同红细胞压积水平的全血样本，然后用血糖仪和实验室参考方法分别检测样本，按下表计算偏差，一般相对于40％红细胞压积的偏差应<

10％。

表格1XXX血糖浓度下压积对血糖检测的影响

红细胞压积百分比

血糖监测系统检测血糖值（检测全血，给出血浆结果）

制造商常设测量程序检测血糖值【血浆（血清）结果】

相对于制造商常设测量程序的偏差％

相对于40％红细胞压积的偏差

20%

30%

40%

0％

50%

60%

70%

80％

制造商常设测量程序：

经过一个或多个制造商的工作校准液或更高类型的校准品校准过并验证了其预期用途的测量程序。

（GB/T19634-2005）

相对于制造商常设测量程序的偏差％：

（血糖监测系统检测血糖值－制造商常设测量程序检测血糖值）/制造商常设测量程序检测血糖值％

相对于40％红细胞压积的偏差：

相对于制造商常设测量程序的偏差％－40%压积下的相对于制造商常设测量程序的偏差％

建议至少进行高、中、低（包括医学决定水平）三个血糖浓度水平静脉血样本红细胞压积影响程度的评价。

7.其它影响检测的因素

（1）湿度对监测系统的影响

应选择适当的评价方法研究湿度对血糖检测的影响，并给出监测系统工作的允许湿度范围。

推荐的评价方法见附录3。

（2）温度对监测系统的影响

应选择适当的评价方法研究温度对血糖检测的影响，并给出监测系统工作的允许温度范围。

评价方法可参照“湿度”的评价方法。

（3）样本体积对监测系统的影响

应选择适当的评价方法研究样本体积对血糖检测的影响，并给出监测系统工作的允许样本体积范围。

（4）产品如采用葡萄糖氧化酶的方法还应进行海拔高度（或氧分压）对监测系统影响的评价。

应选择适当的评价方法研究海拔高度对血糖检测的影响，并给出监测系统工作的允许海拔高度。

如未进行相关的评价，在说明书中必须注明该产品只能在海拔高度附近使用。

（5）对不同检测部位的基质效应进行评价

如申报产品可用于人体其它部位血糖检测，则需进行此项研究，研究应以指尖采血检测结果为基准，申请人需提供不同检测部位与指尖采血检测结果的一致性资料。

如果申报的血糖监测系统可用于指尖、手掌、前臂等不同身体部位进行采血的检测，则需对不同采血部位的结果进行相关性比较。

选择身体状态稳定的糖尿病患者同时进行指尖、手掌、前臂采血检测。

以指尖采血检测结果为X轴，以手掌采血检测结果为Y轴做图，并进行回归及相关分析。

给出回归散点图、回归方程、相关系数。

以指尖采血检测结果为X轴，以前臂采血检测结果为Y轴做图，并进行回归及相关分析。

分别比较另外两种采血部位与指尖采血检测结果之间是否存在显著差异。

存在的差异是否可被接受。

8.用户性能评价

推荐的评价方法见附件4。

9.如性能评估或临床试验中进行方法学比对时采用与已上市产品进行比对实验，申请人应将作为比对的产品与申报产品的异同点明确标注，主要内容应至少包括以下方面：

例：

血糖仪

项目

对比产品（型号、生产厂家）

申报产品（型号、生产厂家）

检测方法

电流分析法

所用酶

葡萄糖氧化酶

介质

铁氰化钾

电极

样本类型

湿度范围

电池

电池寿命

测量范围

红细胞压积范围

测试时间

样本量

温度范围

采血部位

结果储存量

仪器尺寸

重量

质控液

对比产品

申报产品

用途

所含分析物

容器

溶液颜色

装量

基质及组成成分

目标使用人群

以上的性能评价内容的有些评价过程可以同时或分批进行，此评价过程可以是在产品研发的早期、中期或研发结束后进行，通过性能评价的结果对产品的不足之处进行相应的修改或改进，进一步完善产品各方面的性能以达到临床使用的要求，使产品更加安全有效。

此评价内容只是建议的评价内容，申请人/制造商亦可按自身产品特点进行具有针对性的评价研究，但进行的评价研究应有一定的科学性，并能充分验证产品的各方面性能。

（六）参考值（参考范围）确定

参考值（范围）确定所采用的样本来源、确定方法、详细的试验资料、统计方法等，通过对非糖尿病患者的研究，给出以下情况下的参考值：

早餐前（空腹）的正常血糖值

餐后1小时的正常血糖值

餐后2小时的正常血糖值

此参考值范围可参考文献资料，但应当进行验证。

（七）稳定性研究

稳定性研究主要包括实时稳定性、加速稳定性、运输稳定性、开瓶稳定性等，稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体方法及过程。

对于实时稳定性研究，应提供至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。

（八）临床试验资料

下面仅对临床实验中的基本问题进行阐述，具体临床试验应按照《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》的要求进行。

1.对照产品的选择

（1）建议采用临床实验室参考测量程序或使用临床实验室与参考测量程序进行过很好的比对且验证了精密度和准确性的临床实验室测量程序进行比对，该对照产品应是已批准上市的产品。

（2）建议应尽量选择溯源性相同，灵敏度、检测范围、检测原理、参考范围等相近的产品进行对照研究。

（3）对照产品也可选择已批准上市的血糖监测系统（血糖仪），但应详细比对申报产品与对照产品的各方面性能，尽量选择设计相近的产品进行比对实验。

（4）两家临床试验机构的对照产品应一致。

2.病例选择

（1）病例的选择建议参照GB/T19634-2005及ISO15197中关于准确性的相关要求进行，病例数至少200例，血糖浓度的分布应尽可能满足ISO15197中对准确性进行评价的要求，如极高或极低浓度的新鲜毛细血管全血样品数量不足，可使用其它方法对血糖浓度进行调整，但应详细描述血糖的调整方法及定值过程，血糖浓度的调整过程不应影响样本的基质，不能带来新的干扰物质。

实验方案中应根据生产商的要求，明确病例的入选和排除标准（如红细胞压积等）。

（2）病例人群的选择应尽可能覆盖各个年龄（并明确年龄段）、各种类型的糖尿病患者，病例的选择应具有代表性。

（3）病例选择过程中还应注意选择一部分可能存在干扰因素的病例，以进一步评价产品的性能。

3.检测的样本类型

（1）无论选择临床实验室测量程序作为对照，还是选择已上市的血糖监测系统（血糖仪）作为对照，作为对照的血糖监测系统（血糖仪）和申报的血糖监测系统（血糖仪）均应采用新鲜毛细血管全血样本作为检测样本。

（2）如对照产品选择临床实验室测量程序，可根据测量程序的检测样本类型选择新鲜毛细血管全血或静脉全血样本作为检测样本（也可以为血浆）。

但申报血糖监测系统（血糖仪）的检测样本必须为新鲜毛细血管全血样本，如申报血糖仪还可用于静脉血、动脉血、新生儿血检测，应当根据具体情况分别进行不同样本类型的检测。

4.预实验

建议在实验开始前先进行小样本量的研究，在评价结果符合既定的要求后再进行大样本量的临床实验。

5.实验结果的评价

（1）实验前对参与评价的血糖监测系统均应进行质控品的检测，并记录检测结果，如对照产品为临床实验室测量程序，应将质控图、校准图一并提交，如有质控结果未在靶值范围内的情况出现，应先解决问题，待问题解决后再进行实验。

（2）实验结果建议按照GB/T19634-2005及ISO15197中关于准确性的相关要求进行系统准确度评价，并将评价结果进行详细的表述。

（3）以临床实验室测量程序的检测结果作为标准值，将申报产品的检测值与临床实验室测量程序的检测值进行比较研究。

（4）如对照产品为其它血糖监测系统，则以血糖监测系统的检测结果作为标准值，将申报产品的检测值与血糖监测系统的检测值进行比较研究。

（5）对实验中出现的严重不符的结果应进行进一步的验证及说明，并找出不符的原因。

四、名词解释

非专业人员：

没有经过相应领域或学科正规培训的个人（GB/T19634-2005）。

专业人员：

经过相应领域或学科正规培训的个人。

经过一个或多个制造商的工作校准液或更高类型的校准品校准过并验证了其预期用途的测量程序（GB/T19634-2005）。

专业医护定点机构：

医院或诊所等。

对照血糖仪：

已在中国境内上市的血糖仪，作为实验对照产品使用。

申报血糖仪：

申请人提出注册申请的血糖仪。

新鲜毛细血管全血样本：

现场采集的指尖毛细血管全血。

五、参考文献

1.AssessingtheSafetyandEffectivenessofHome-UseInVitroDiagnosticDevices（IVDs）:

DraftPointstoConsiderRegardingLabelingandPremarketSubmissions

2.Point-of-CareBloodGlucoseTestinginAcuteandChronicCareFacilities；

ApprovedGuideline–SecondEdition。

3.LabelingofHome-UseInVitroTestingProducts;

ApprovedGuideline.

4.ISO15197:

2003.

5.TotalProductLifeCircleforPortableInvasiveBloodGlucoseMonitoringSystems.

6.PointtoConsiderforportableBloodGlucoseMonitoringDeviceIntendedforBedsideUseinTheNeonateNursery.

7.PointtoConsiderforCollectionofDatainSupportofIn-VitroDeviceSubmissionsfor510（k）Clearance.

8.EvaluationoftheLinearityofQu