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致……………………………………………………………………………17
参考文献………………………………………………………………………18
克酮酸的合成研究
专业班级：
化电05学生：
尧铭
指导老师：
殷伟芬职称：
高级工程师
摘要：
克酮酸是一种重要的化学中间体，用途十分广泛。
现今克酮酸被用于生物分析领域，是与生物分子共价结合的近红外荧光染料。
此外克酮酸染料是一类新型的近红外吸收染料，由于具有良好的光热稳定行和荧光发光性能，因而在光学记录与存储领域有着潜在的应用价值。
研究了克酮酸的新合成路线,以四氯苯醌为原料,经甲氧基化,水解,氧化脱羧三步制得高纯度的克酮酸。
和从乙二醛出发的传统制法相比,该路线原料易得,条件温和,总收率可达35%,高于传统法的收率约10%。
反应以四氯苯醌为原料，合成高纯度的克酮酸（4,5-二羟基-4-环戊烯-1，2，3，-三酮）。
整个反应通过六个步骤的研究，并得到了反应的最佳条件，具体如下：
1）四甲氧基苯醌过程中所用甲醇溶液必须为无水甲醇，在回流反应前溶液冷却后的温度15℃，然后进一步回流反应；
2）甲氧基苯醌水解反应过程中，当氢溴酸与醋酸摩尔比为1:
1时，四羟基苯醌与2mol/L的盐酸溶液中重结晶产品收率最佳；
3）制备克酮酸的过程中加入浓硫酸的量为0.4ml时，产品收率最理想。
经过优化的工艺条件比传统路线反应条件温和，收率高，为克酮酸的制备和工业化生产开辟了一条新的途径。
关键词：
克酮酸；
四氯苯醌；
四甲氧基苯醌；
四羟基苯醌；
合成
StudyontheNewSyntheticProcessofCroconicAcid
Abstract：
Thecrocicacidisinthecenterakindofimportantchemistrybody,theuseisveryextensive.Thecrocicacidisusedforlivingcreatureanalysisrealm,isthenearredandoutsidefluorescencedyestuffthatcombineswiththelivingcreaturemembercovalenceatpresent.Inadditionthecrocicaciddyestuffisatypeofnewnearandredoutsideabsorptiondyestuff,inordertohaving,thegoodlightheatstabilizestogotogiveoutlighttogowithfluorescenceability,asaresultatopticalrecordwithsavingtherealmhavelatentofappliedvalue.Studiedalatelysynthesizingofthecrocicacidroute,taketetrachlorobenzoquinoneasrawmaterial,BeturnedbyANoxygenradicle,watersolution,oxidizetotakeoffZuithreestepsystemsGaoChunDu'
scrocicacid.ThetraditionalmethodformakingsettingoutwithtwoQuansfromBcompares,theroute'
srawmaterialeasilyget,theconditionismoderate,alwaysacceptingaratecansreachto35%,isfarerhighthanabout10%oftraditionalmethod.RespondtosetoutandsynthesizeGaoChunDu'
scrocicacidfromthetetrachlorobenzoquinone.（（or4,5-dihydroxy-4-cyclopentene-1,2,3-trione）Thewholereactionpassessixresearchesofsteps,andgotthebestconditionofreaction,concretelyasfollows:
1）Themethylalcoholaquausedintheetramethoxyprocesshavetoinordertohavenowatermethylalcohol,theaquacoolsoffthetemperatureofempress15℃beforetherefluxresponds,thenthefurtherrefluxresponds;
2）ANoxygenradiclebenzeneMaowatersolutionreactionprocessin,thehydrogenbromineissourwithaceticacidMoErcomparefor1:
betetrahydroxyand2molsat1:
00|weightocrystallizeintheLhydrochloricacidaqua,theproductacceptstoleadsuperiorturn;
3）Theproductacceptstoleadwhilemakingtojointhemeasuringofoilofvitriolas0.4mlsintheprocessofcrocicacidthemostideal.
Afterexcellentcraftconditionforturningcomparetraditionalroutereactiontheconditionismoderateandaccepttoleadhigher,developedanewpathforagreatdealofmakingandindustrializationproductionofcrocicacid.
Keywords：
crocicacid；
tetrachlorobenzoquinone；
etramethoxy-1,4-benzoquinone；
tetrahydroxy-1,4-benzoquinone；
synthesis
引言
克酮酸是海德尔堡大学教授梅林于1825年首先发现的。
它是一种重要的化学中间体，用途十分广泛。
现今克酮酸被用于生物分析领域与生物分子共价结合的近红外荧光染料，吸收波长在800nm左右，与二极管激光器的输出围700-1000nm极为相符。
在生命科学领域，随着当代生命科学的发展，迫切需要超灵敏的生命分析方法。
近红外生物荧光标示技术是在传统的可见荧光标示技术基础上与90年代出现的新技术。
首先合成像克酮酸染料这样的一类新型的近红外吸收染料，其波长在630-850nm围，由于具有良好的光热稳定性和荧光性能，因而在光记录与存储等领域有着潜在的应用价值。
它通过应用近红外染料克酮酸为荧光标示试剂，以二极管激光器为激发光源，通过在这些染料分子引入水溶性基团与活性基团，可以使其更广泛的应用环境下与生物分子结合，在利用现代的分析手段对测定目标分子进行分离和检测，使这一生物分析的灵敏度达到10-15-10-18mol级。
可以大大提高检测的灵敏度，并同时减小设备投资和操作费用，简化操作。
由于该产品在生命科学等领域有着巨大的作用，以及该产品用途的不断扩大，开发克酮酸的合成工艺有着巨大的科学价值和经济价值。
第一章克酮酸的合成综述
1.1克酮酸的简介
克酮酸学名邻二羟基环戊烯（4,5-Dihydroxy-4-cyclopentene-1,2,3-trione），外观为黄色粉末状晶体。
分子式：
C5H2O5；
分子量：
142.066；
熔点：
300℃；
易溶于水、乙醇等有机溶剂，不溶于丙酮和乙醚。
克酮酸染料是一类新型的近红外吸收染料，由于具有良好的光热稳定性和荧光性能，因而在光记录与存储等领域有着潜在的应用价值．但由于合成该类染料所需要的中间体克酮酸的难度大，不易大量制备，因此限制了克酮酸染料的工业化应用。
本文研究了克酮酸的新合成路线，以四氯苯琨为原料，经甲氧基化，水解和氢化脱羧三步制的高纯度的克酮酸。
该路线原料易得，反应条件温和，总收率高于传统的乙二醛制法收率10%。
结构式：
1.2克酮酸的用途
克酮酸是一种重要的化学中间体，用途十分广泛，可以用于制作红外荧光材料、生命科学、影像材料和数字呈像及特殊化学制品。
克酮酸在生命科学领域最主要的用途是制作红外荧光材料。
其中红外荧光材料的制作在进红外生物荧光标示技术中有着重要的地位。
随着生命科学的发展，迫切需要超灵敏度的生命分析方法。
进红外生物荧光标示技术是在传统的可见荧光标示技术基础上与上世纪90年代初出现的新技术。
它通过应用近红外染料为荧光标示试剂，通过在克酮酸染料分子引入水溶性基团与活性基团，可以使其在更为广泛的应用环境下与生物分子结合，在利用现代的分析手段对测定目标分子进行分离和检测。
近红外荧光标示技术具有广阔的应用空间，它可以以更高的分离测灵敏度覆盖并拓展传统的可见生物荧光标示技术，其标示对象可以是蛋白质、核酸、氨基酸、多肽酶和药物等，目前最为深入的应用研究集中在近红外荧光免疫分析及DNA序列测定这两个生命科学领域，该技术将在化学、医学和生物技术等领域发挥重要作用。
因此，它的大量开发和研究将有着巨大的科学价值和经济价值。
克酮酸早在1825年被德国海德尔堡大学教授梅林（L.Gmelim）发现。
目前，在国外，如美国、日本等在19世纪末已成功研究开发了对克酮酸的工业生产技术并利用其开发出许多具有特殊功能的系列产品。
而在国对克酮酸的获得，主要是以乙二醛为原料的生产，反应条件要求比较高，产品的收率比较低，远远不能满足目前市场的需求。
所以开发克酮酸的合成工艺有广阔的发展前景和巨大的市场潜力。
鉴于上述情况，有公司计划开发该产品，并研究其合成新工艺，进而计划使其能工业化生产，这主要是由于克酮酸机器衍生物目前在市场上比较畅销，在医药电子和染料等领域的广泛应用。
因此，我们开展了克酮酸的合成新方法研究，期待得到合适的工艺条件，并付诸于实践，进而使该物质在国外市场上具有更高的价值。
1.3克酮酸的合成方法
现在国外常用的生产克酮酸的方法只要有以下两种：
乙二醛聚合、脱羧法；
四氯苯醌经甲基化、水解、氧化脱羧法。
1.3.1乙二醛聚合、脱羧法
以乙二醛为原料值得克酮酸的方程式如下：
1.3.2四氯苯醌经甲基化、水解、氧化脱羧法
（1）四氯苯醌甲氧基取代反应
在氢氧化钠甲醇溶液里低温下加入四氯苯醌，回流反应，原料逐步发生四取代而得到四甲氧基苯醌晶体。
（2）四甲氧基苯醌水解反应
在氢溴酸和醋酸的混合溶液中，四甲氧基苯醌经酸性水解得到四羟基苯醌。
（3）四羟基苯醌反应制得克酮酸
四羟基苯醌在碱性介质中由氧化铜氧化脱羧，得到克酮酸二钠盐，溶液经过完全酸化后，由氯化钡置换出克酮酸钡盐，再在醇介质中加入浓硫酸回流，滤去硫酸钡沉淀，经过减压蒸馏得到克酮酸。
综上所述，以乙二醛为原料经三聚合，然后脱羧制得克酮酸，该反应由于涉及到聚合反应，反应条件要求高，产品收率低，且生产的产品比较粗糙，生产工艺复杂，不便于实验室生产。
出于对实验难度、反应时间、可操作性和实验室客观条件的考虑，本次实验采用以四氯苯醌为原料经甲基化、水解、氧化脱羧法制得克酮酸。
1.4研究目的及其意义
由于克酮酸在诸多领域的巨大作用，尤其为目前在生命科学领域被广泛用来开发近红外荧光标示技术，市场需求量大，因此不断有厂家计划开发和研究该产品的新工艺。
但由于反应过程中涉及到的工艺条件较多，目前在国外只有几家企业在生产，且工艺不成熟，因此价格比较昂贵，限制了这种产品的工业化生产进程。
所以，对此产品的开发和研究具有及其重要的价值，同时富有巨大的挑战性。
本文在检索资料的基础上，经大量的实验探索，初步确定了克酮酸工艺条件。
第二章实验部分
2.1实验原理
本文研究了克酮酸的新合成路线，以四氯苯醌为原料经甲基化、水解、氧化脱羧三步制得高纯度的克酮酸。
2.2实验仪器、试剂
2.2.1实验仪器
实验仪器见表1。
表1实验仪器
Table1Experimentalapparatus
名称
规格
数量
四口烧瓶
500ml
1
三口烧瓶
250ml
量筒
100ml
50ml
自动搅拌器
_
温度计
0～100℃
球形冷凝管
直形冷凝管
减压泵
电子天平
0～200g
布式漏斗
200目
2.2.2试剂
四氯苯醌：
分子量233.798，黄色粉末状晶体，不溶于水，在空气中易氧化潮解；
硫酸：
H2SO4，分子量98.08，无色透明液体，能与水或乙醇混合，密度1.84g/ml；
盐酸：
HCl，分子量36.46，无色透明氯化氢水溶液，有刺激性气味，密度1.18g/m；
氢氧化钠：
NaOH，分子量40.01，密度2.130g/ml，熔点318.4℃，沸点1390℃，白色半透明晶状固体，极易溶于水；
无水甲醇：
分子量32.04，无色透明液体，能与水或乙醇醚等互溶，密度为0.791-0.793g/ml；
冰乙酸：
分子量60.05，无色透明液体，具有刺激性气味，能与水或乙醇醚等互溶，密度1.05g/ml；
氢溴酸：
分子量70.91，无色或浅黄色液体，液体相对密度2.77（-67℃），熔点-88.5℃，沸点-67.0℃，能与水、醇、乙酸混溶；
氯化钡：
分子量244.26，白色晶体，无臭，溶于水，微溶于盐酸和硝酸，不溶于醇、醚和丙酮，密度3.86g/ml；
硝酸铜：
分子量241.60，蓝色晶体，无臭；
无水碳酸钾：
分子量138.21，白色粉末状或细颗粒状结晶，熔点891℃，相对密度2.428，易溶于水，不溶于乙醇和醚。
2.3实验步骤
以四氯苯醌为原料，在氢氧化钠甲醇溶液中加热回流后经甲氧基化制得四甲氧基苯醌，然后将提纯后的四甲氧基苯醌在乙酸和氢溴酸的混合溶液中加热回流，将得到的暗红色溶液蒸干后得到的黑色固体在盐酸中重结晶得到四羟基苯醌，最后在催化剂的作用下将四羟基苯醌催化氧化脱羧，减压蒸馏后得高纯度的克酮酸。
2.3.1四甲氧基苯醌的合成
1）向500ml四口烧瓶中加入240ml的无水甲醇；
2）根据反应方程式，加入氢氧化钠，微热，搅拌至全溶；
3）将上述氢氧化钠甲醇溶液冷却后，在20min分批加入四氯苯琨；
4）将反应混合物加热回流，注意观察温度计的变化情况并且准确及时的记录相关的数据，实验过程中，测得回流温度70℃；
5）待反应完成后趁热过滤冷却，收集到桔红色针状晶体四甲氧基苯醌，计算其收率。
回流装置图如下图1：
图1回流装置图
Figure1Figurerefluxdevice
2.3.2四羟基苯醌的合成
1）配制100ml乙酸和氢溴酸的混合溶液加入到250ml三口烧瓶中，乙酸和氢溴酸的摩尔比为1:
1；
2）在上述混合液中加入四甲氧基苯醌，加热至溶解，回流反应1h，测得回流温度为92℃；
3）回流结束后真空下将所得的暗红色溶液蒸干得到黑色固体；
4）加入新制得的盐酸，加热至回流，趁热滤去不溶物，冷却过滤出重结晶四羟基苯醌，计算其收率。
2.3.3克酮酸的合成
1）催化剂的制备
本次实验用的催化剂为氧化铜，取氢氧化钠与硝酸铜晶体质量比为2：
3的样品分别放于研钵中研细后，在混合到一起充分研磨到深蓝色粉沫，加入少量的水，出现褐色物质，分多次加入水至全部为灰褐色，过滤，室温晾干后用乙醇洗2次，干燥后得褐色粉沫，密封后放于干燥器中用。
2）取四羟基苯醌、无水碳酸钾和氧化铜的混合物，加入适量的水中，回流反应后，抽滤，用热水洗涤滤饼；
3）将上述的洗液与母液合并，用浓盐酸酸化后加入饱和氯化钡溶液搅拌下升温到90℃后在冷却，过滤，烘干，收集所得金黄色克酮酸钡盐沉淀；
4）在装有一定量无水甲醇溶液的三口烧瓶中加入克酮酸钡盐，再加入适量的浓硫酸加热回流20min，静置，滤去白色的硫酸钡沉淀，用无水甲醇洗涤滤饼；
5）将上述洗液与滤液合并，减压蒸馏得到黄色晶体，分别用乙醚和丙酮洗涤，离心分离，干燥得到无水克酮酸。
减压蒸馏装置图如下图2：
图2减压蒸馏基本装置图
Figure2decompressiondistillationbasicinstallation
第三章结果与讨论
3.1四氯苯醌甲氧基取代反应过程及影响因素
在整个甲氧基化过程中中间体的收率及质量不仅与作用物的化学结构，反应介质的性质有关，还与温度条件有关。
掌握上述种种因素对甲氧基化反应的影响，将有助于控制反应顺利进行，以得到理想的结果。
3.1.1反应中反应液中含水率对反应结果的影响
实验中发现，反应液中含水量对整个产品的收率有着极大的影响。
反应液中水的来源有2种情况：
①甲醇溶液中带有的水量，所以必须选择用新蒸馏的无水甲醇；
②在称取氢氧化钠时因操作使氢氧化钠在空气中吸水带来的水分。
分析发现反应液中含有微量水几乎是得不到目标产物，却可以分离出二氯二羟基苯醌二钠盐。
若使用干燥的新蒸出的无水甲醇反应，则几乎检测不到二氯二羟基苯醌二钠盐的生成，而能得到较高收率的目标产物。
在水参与反应的条件下，OH-参与反应形成的羟基取代物，进一步形成钠盐。
因此此步反应体系中的甲醇必须为无水甲醇，并在反应前须对甲醇进行蒸馏以保证体系中不含有水。
实验过程中可以用金属镁制取无水甲醇的方法来实现甲醇无水。
3.1.2回流反应前反应液冷却温度对结果的影响
反应过程中第一组互为对位的两个氯原子比较活泼，反应初期便迅速形成二甲氧基取代物。
在低温条件下，可使反应停留在此阶段，当温度达到70℃时开始回流，并且温度保持不变至反应结束，图3为回流反应前反应液所达到的冷却温度对实验结果的影响。
表2回流前冷却的温度对结果的影响
Table2beforereturningtheresultofcoolingthetemperatureoftheimpactof
回流前冷却温度/℃
10
15
25
35
45
50
收率/%
33.5
34.8
32.9
31.9
28.9
27.5
图3回流前冷却的温度对结果的影响
Figure3backtopre-coolingtemperatureontheresultsof
结果表明，回流前冷却温度为15℃时为最佳温度，在实验过程中，当在无水甲醇溶液中加入氢氧化钠，然后在搅拌条件下加入四氯苯醌时，应该待溶液温度冷却到15℃时再开始加热，进行回流反应。
在回流条件下，另外两个氯原子也相继被甲氧基取代，生成目标产物。
在回流时，为了防止液体的突然沸腾发生。
有时因加热过快，使溶液的温度超过沸点的温度而溶液却没有沸腾，此时若有其它因素影响，令液体开始沸腾，则在刚沸腾的一瞬间，液体会急速汽化变成蒸汽，造成液体往上喷的现象。
常使用毛细管或沸石可确保不发生突沸现象。
3.2四甲氧基苯醌水解反应过程及其影响因素
在氢溴酸和醋酸的混合溶液中，四甲氧基苯醌经过酸性水解得到四羟基苯醌。
产品在盐酸溶液中重结晶析出，下面着重研究混合试剂的摩尔配比以及盐酸溶液的浓度对实验结果的影响。
3.2.1氢溴酸和醋酸摩尔比对反应结果的影响
氢溴酸和醋酸摩尔比对反应的结果的影响见图4。
表3氢溴酸和醋酸摩尔比对反应结果的影响
Table3hydrobromicacidandaceticacidmolarratioonthereactionresults
氢溴酸/醋酸/mol/mol
0.8
0.9
1.0
1.1
1.2
1.3
58.5
59.5
60.4
61.1
61.3
61.4
图4氢溴酸和醋酸摩尔比对反应结果的影响
Figure3-2hydrobromideandaceticacidmolarratioonthereactionresults
结果表明随着氢溴酸用量的增加，目标产物的收率不断增大，但二者比值大于1.1之后产物收率增加减缓。
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