药物通过渗透血脑脊液血脑屏障进行中枢神经系统感染的治疗Word文档格式.docx

药物通过渗透血脑脊液血脑屏障进行中枢神经系统感染的治疗Word文档格式.docx

《药物通过渗透血脑脊液血脑屏障进行中枢神经系统感染的治疗Word文档格式.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物通过渗透血脑脊液血脑屏障进行中枢神经系统感染的治疗Word文档格式.docx（21页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

通过这些区域，大的亲水性分子不能穿透紧密连接和细胞膜，进入脑和脑脊液的间隙空间。

大脑毛细血管不包括紧密连接大致是大脑总毛细管表面的1/5000，血-脑脊液屏障的形态关联是脉络丛的圆柱状上皮细胞通过紧密连接连接成的。

综上所述，中枢神经隔室与至少由一种脂质膜排除几个泄漏区组成的扩散屏障相接壤，其允许甚至更强的亲水性分子，如免疫球蛋白，进入脑和脑脊液的胞外空间。

因此血脑/血脑脊液屏障与第二细胞膜包围的整个中枢神经系统相比较。

然而将血脑/血脑脊液屏障视为围绕在中枢神经系统周围的一个简单的脂质膜，过于简单。

为了保证中枢神经系统的正常功能，各种小分子在一定程度上能够穿透脂膜，

例如，儿茶酚胺和神经肽，必须灭活。

具有低分子量的几种化合物在血脑/血脑脊液发生酶促裂解。

这些酶活性促成酶学血-脑/血脑脊液屏障概念的形成。

尤其是用于脑代谢特定底物的其它化合物，更容易以浓度梯度扩散进入大脑。

通过血-脑屏障易化扩散的重要实例是葡萄糖，氨基酸，以及前体药物L-3,4-二羟基苯丙氨酸（L-DOPA）,青霉素G是一种高亲和性转运系统的配位体，便于其进入颅内室，因为是低容量的配位体，因此具有次要的临床重要性。

相反，一些活性药物转运蛋白对血液/血脑脊液屏障的功能具有较强的贡献。

生理学的血缘和不同的舱室颅内药物的交流

颅内空间和椎管不能被看作一个单一的生理区室：

它分为脑脊液空间和脑和脊髓的胞外和胞内（图1）（42，43）的空间。

相同的隔室的各个部分内，浓度往往不同（43）。

静脉注射后，大多数药物在腰的浓度比在心室脑脊液的浓度更高。

药物注射到腰椎脑脊液后，在脑池或心室脑脊液不经常产生治疗浓度（104，227）。

注射腰椎的消除半衰期比注射脑室脑脊液的较长：

注入腰椎脑脊液空间的亲水放射性化合物（111铟二亚乙基三胺五乙酸[铟-111-DTPA]）的脑脊液消除半衰期估计为12.4至131.1ħ（中位数，31.7H）（167）。

相反，较强的亲水性药物万古霉素经脑室注射后消除半衰期的范围是从3.0到20.5小时（中位数，5.2H）（191,192，204）。

图。

1.颅内流体室。

连续的箭头代表脑脊液流动的方向。

中断箭头表示水或溶质的扩散可在大脑毛细血管、脑脊液、神经组织之间发生：

（1）穿过血脑屏障；

（二）穿过脉络丛上皮；

（三）穿过室管膜；

（四）穿过脑和脊髓的表面上的软胶质膜；

（e和f）穿过神经元和神经胶质细胞的细胞膜。

粗线表示硬脑膜和周边系统蛛网膜。

（从42引用丘吉尔利文斯通的许可转载。

）

神经组织和脑脊液的间隙之间不存在扩散的屏障。

甚至大分子可以从脑脊液空间（202）通过扩散进入神经组织的间隙空间。

脑脊液空间和大脑的间隙空间之间的交换的研究用于患者心室内接受两性霉素B：

脑脊液空间，大约139毫升，而神经组织分布的体积大约为677毫升，两个空间之间的转移常数为0.78/小时，两个隔室（14）之间交换的半衰期相应于0.9小时。

大约三分之二脑脊液的是由脉络丛作为具有低浓度的最血液-衍生的蛋白质和药物的超滤液形成。

脑脊液的三分之一从大脑和脊髓的细胞外空间起源;

即，在大脑和脊髓的细胞外空间中，存在一个连续的流，阻止脑脊液空间和神经组织的细胞外液通过扩散形成相等的药物浓度。

人类和动物的区别很大程度上与它们的脑脊液的产率和脑脊液空间的体积的关系相关（在小动物中两个参数的比率大大增加，所示脑脊液的周转率约0.4%/分钟为人类，0.7至1.9%/分钟为大鼠和小鼠）（42，43）。

出于这个原因，动物的定量数据难以涉及在人类中。

目前，对于许多化合物，是未知的，全身给药后，神经组织的间隙空间中的药物浓度与脑脊液浓度有关。

两种浓度应该是相同的数量级顺序的。

脑组织中的药物浓度不反映在细胞外空间的浓度，而是反映平均浓度为几个间隔取决于组织匀浆的制备、利益如何药物进行提取，并用什么方法定量浓度的测定。

微透析技术已被用来量化在人类的脑细胞外间隙的抗感染药物浓度（150）。

它依赖于重复采样，可用于研究脑组织细胞外空间的药代动力学。

在大脑中，它是一种侵入性手术，需要导管的外科手术。

通过微透析技术来测定探针和灌注液性能手术创伤术后间隔和组织的完整性对药物浓度的影响。

对于这些

原因，脑胞内的药物浓度空间（CES）的灌注后，通常会把估计用不同浓度的药物溶液微透析探针和药物在这些损失或增益的计算由无净流的方法（150）的解决方案。

因为人类脑组织的局限性，在方法提取脑匀浆的问题，和由微透析精确测量人类药物浓度的障碍（45，150），目前，在我们看来脑脊液浓度仍代表了最接近人类中枢神经隔室的胞外空间大部分药物。

最近通过老鼠比较绑定脑浓度研究脑匀浆法，脑微透析，并通过脑脊液浓度测定，得出的结论，脑脊液浓度可被用作一个替代的方法来预测药物（128）的脑组织间液的浓度。

根据脑脊液“下沉动作”的概念，在大脑和髓磷脂的间隙空间的药物浓度要比在邻近脑脊液（43）稍高；

这个概念表明脑脊液具有类似于在其他组织中的淋巴系统的功能。

神经组织的细胞外液排水由蛛网膜颗粒的方式通过脑脊液空间进入静脉血，沿脑神经和脊神经根。

蛛网膜颗粒为单向阀，输送到静脉血脑脊液而不过滤；

即大分子甚至细菌或红细胞和白细胞可通过这些阀门（43、124）。

为了描述药物进入中枢神经隔间，并从这些隔间去除它们，可被定义为静间隙（CLin与CLout）（68，215）。

CLout的影响力由两部分组成：

通过蛛网膜颗粒（ⅰ）通过血脑屏障和血脑脊液屏障的扩散（CLrev）和（ii）通过蛛网膜颗粒和脑神经和脊神经根的大脑和脑脊液进入静脉血间质流体的体积流量（CLb）（215）。

这两个组件都不能区分对人类没有侵入性的方法。

当脑脊液的产生和吸收的影响不严重，脑脊液体积平均每小时可生产（CLb）约20至30毫升（39，61，180255）。

脑脊液的产生率是受年龄、脑灌注压力和几种药物影响的，包括常用的化合物，例如，利尿剂（43）。

脑脊液生产显示了昼夜变化，18小时最低产量为12±

7毫升/小时，夜间峰值产量2小时约为42±

2毫升/小时（180）。

对上述患者接受两性霉素B脑室内脑脊液，平均产量估计为32.4毫升/小时（14）。

对于通过不主动转运通过血脑脊液和血脑屏障的化合物，通过扩散，CLin与CLout近似相等：

CLin=CLrev=CLdiff

CLout=CLin+CLb

CLout=CLdiff+CLb

这意味着，在没有主动转运的情况下，CLout总是大于CLin约20~30毫升/小时。

这也意味着，抗感染药物居多，稳态脑脊液浓度大大低于相应的血浆浓度：

在没有主动转运时，对于扩散性能很弱的药物通过脂膜，CLout比CLin大得多。

对于容易穿透脂膜，并且不会从脑脊液和大脑除去的药物，CLout与CLin是相似的，因为CLout和CLin相比于CLb都较大。

对于CLin的精确测定，静脉药物注射后早期脑脊液药物浓度的重复测量是必要的（215）。

CLout可以通过在脑脊液（AUCCSF）的药物注入脑脊液后，药物浓度-时间曲线下的面积除以剂量精确地测量得到:

Clout=注入脑脊液的计量/AUSCSF

人们研究的这些数据仅适用于某些药物。

在向内和向外的间隙为药物的比率是通过在脑脊液其浓度-时间曲线的面积的比率来确定，并且在血清静脉内注射（166）之后：

CLin/CLout=AUCCSF/AUCS.

在没有主动运输的，CLin（=CLdiff）的粗略估计可通过方程来获得，

（CLdiff+25mL/h）/CLdiff=1+25mL/h/CLdiff=AUCS/AUCCSF

CLdiff=25mL/h/（AUCS/AUCCSF－1）

对于人们来说，AUCCSF/AUCS.的比例或者脑脊液-血清药物浓度处于稳定状态是表征药物渗透到脑脊液最准确的参数。

除了宿主条件（年龄，脑膜炎和脑脊液流动的影响程度），脑脊液内的药物浓度取决于药物的理化性质（见下文）。

生理学上，脑脊液与血清白蛋白比值反映血脑屏障，脑脊液渗透率高的新生儿，最小的4岁左右，然后随着年龄的增加，可能是因为脑脊液在健康老龄化的减少周转（22，143）。

在脑膜炎不存在并且相等的血浆浓度时，婴幼儿和老年人的脑脊液中药物浓度往往比儿童和年轻成人高。

根据负责病原体和疾病的严重程度，中枢神经系统（CNS）的感染引起的血液-CSF/血脑屏障和/或脑脊液流动（216）的降低的渗透性的增加，经常导致炎症期间在中枢神经隔间增加药物浓度。

根据不同的病原体和疾病的严重程度，中枢神经系统（CNS）感染引起血脑脊液/血脑屏障渗透增加，或脑脊液流动的减少（216），常常导致在炎症期间中枢神经隔间的药物浓度增加。

研究人类中枢神经系统药物浓度的方法

最简单的方法是，药物进入中枢神经系统，在连续输注药物期间测量由单个腰椎穿刺采集的腰椎脑脊液的药物浓度。

当药物被施用至中央室，平衡已经达到时，脑脊液到血清稳态浓度比率可以通过血清和脑脊液中的药物浓度的单一测量来确定。

这种类型的研究可以很理想的表征进入和退出的关系，或CLout和与CLin之间的关系。

连续输液，然而，难以自圆其说的重症例，除非数据对于药物的研究表明，连续输注有相同或更好的药效作用（例如，在时间依赖性抗生素[案例见下图]）相比，大剂量输注。

大剂量注射后或短时间持续药物输注到后中央室，药物动力学数据表征，药物从脑脊液的入口和出口的时间过程可以产生。

为了这个目的，脑脊液和血清浓度在输液与腰椎穿刺之间以不同的时间间隔，已经开始在相对大的人群患者间进行研究，以推断浓度与时间脑脊液曲线。

脑脊液浓度测量在一个单一的时间点注入药物或短期注射，可能导致错误的结论主要取决于药物灌注和脑脊液退回的时间间隔:

由于脑脊液中的浓度时间曲线相比于血清中的相应曲线的滞后，在个别时间点，血清浓度比脑脊液更依赖于给药间隔之间的循环和脑脊液和血清样本（179）（图2A和B）。

即使从艾滋病患者最新的治疗和样品采集开始已经过了8周，脑脊液对血清的药物浓度比（中位数[范围]）从单个成对脑脊液和血清（血浆）样品，显示出非常高的变化（阿巴卡韦，0.039[0.0〜2.36;

茚地那韦，0.111[0.0〜0.47];

拉米夫定，0.229[0.0〜4.90];

奈韦拉平，0.626[0.41至0.77];

利托那韦，0.0[0.0〜0.52];

司他夫定，0.204[0.0〜0.204];

齐多夫定，0.020.0〜6.74]）（12），其中的部分原因是由于不同的间隔加药及脑脊液采样。

出于这个原因，在表S1中的补充材料，脑脊液浓度绝对不是原来研究的浓度比报告，除非原来的研究已经明确达到稳定状态。

对于患者的外部脑室，脑脊液及血清药物浓度可反复确定。

这些数据可用于CSF和血清（图2）之间的药物交换的药代动力学参数的详细计算和稳态CSF浓度的估计（171）。

对患者微透析的限制如上所述。

在将来，越来越多标记的抗感染剂（例如，见参考文献117）将用于药物进入中枢神经系统，通过磁共振成像（MRI）或正电子发射断层扫描（PET）的非侵入性特征适用于人们。

外科手术的目的允许脑组织和脓肿中的药物浓度进行单一测量。

当解释组织的浓度时，必须被认为脑组织并不代表一个单一的隔室。

脑脓肿的药物浓度数据对本病的治疗有重要的应用价值。

本评价合适的出版物通过使用下列算法PUBMED搜索被确定：

抗菌素的名称和（脑脊髓或脑）与（浓度或浓度）和人名。

此外，我们联系了提供渗透到脑脊液中的相应药物的信息的制造商。

关于进入中枢神经系统一些药物（例如，广谱头孢菌素类）的渗透，信息已公布过多，我们无法列举所有相关文献。

对于其中一些由该方法确定的出版化合物，通过省略单个病例研究来降低大量信息，除非他们包含详细的药代动力学数据。

我们为可能发生的同等重要的出版物的任何偏差或遗漏而道歉。

药代动力学数据是从英文或德文刊物全文提取。

对于非英语和非德国的出版物，只有英文摘要被用来提取信息。

当这个搜索没有找到合适的出版物，其他搜索策略被应用。

当在原始出版提出的数据允许进一步分析，药代动力学参数通过非房室模型方法被评估。

在血清（KS）和脑脊液（KCSF）的消除速率常数通过对数线性回归估算，在血清和脑脊液中的终端半衰期计算为In2/K。

在血清/血浆（AUCS）和脑脊液（AUCCSF）中的浓度–时间曲线下的面积由线性梯形法则估算。

从最后测量的浓度外推到无穷大，根据在血清和脑脊液中的最后测量浓度进行，分别被除以KS和KCSF。

脑脊液渗透的评估中，AUCCSF被除以AUCS。

静脉滴注或清除后的清除率被除以口服后的生物利用度（CL/F），清除率（CL）通过AUCS随着剂量来估算。

表观分布容积（Vd的）通过剂量/（AUCS∙KS）来估算。

在未发生脑膜炎抗感染药物进入脑脊液及脑组织的渗透情况

在未发生脑膜炎测量的药物浓度可代表在早期中枢神经系统感染过程中或它的解析过程中的最低浓度。

出于这个原因，人们非常希望在中枢神经系统隔间药物浓度能够有效发挥作用，不仅伴有发炎而且脑膜并未发炎。

进入脑脊液和大脑细胞外空间的药物的进入，包括抗生素，由以下因素决定。

分子大小

在液体中的扩散系数与化合物的流体动力学半径成反比，流体力学半径近似与分子量的平方根成正比；

即，化合物进入中枢神经系统依赖于分子量（67）的平方根。

虽然大的亲水性化合物进入脑脊液的渗透性低，但没有绝对的中断。

分子和IgM一样大的抗体以他们血药浓度的约1/1,000存在于正常的脑脊液中。

亲油性

由于中枢神经隔室被至少一层的细胞层包围，即每层细胞膜具有双脂膜，主要由紧密连接，整个中枢神经系统可以被看作由脂质层围绕。

化合物的亲脂性能够促进其渗透这些膜的能力。

一种药物的亲脂性的特征可以通过正辛醇-水分配系数或更容易的色谱保留参数的反相高效液相色谱法测定系统来表征，通常表示为logP（123，184，198，225，245）抗感染药物的logP值在在补充材料的表S3中给出。

头孢菌素类，对于大鼠，穿过血脑屏障的亲脂性和扩散之间有显著关系。

头孢菌素类表现出中度的亲脂性，扩散进入到脑脊液中（198）。

因为非常亲脂性的化合物往往能够高度结合蛋白，能够结合脂质膜，理想的正辛醇-水分配系数在PH为7.4时从血浆扩散到脑脊液大约为1至10，对应的logP值为0到1（178）。

能够在任何离子或非离子形式存在的化合物，渗透到中枢神经隔间是因为pH值依赖性：

他们相比其离子化形式，以非离子形式能够更容易地穿透脂质膜。

由于健康人的血液的PH值高于脑脊液（PH值7.4与7.3；

在细菌性脑膜炎期间，这种差异可能会促进脑脊液PH值下降到7以下），对于弱酸如青霉素类和头孢菌素类药物，部分未电离的在脑脊液高于在血浆中。

这意味着，在严重的脑膜炎，β-内酰胺抗生素从中枢神经隔间更容易扩散至血液，反之亦然（240）。

血浆蛋白的结合

血浆蛋白结合对药物进入中枢神经隔间也具有较大的影响。

人们普遍认为，在一个完整屏障的情况下，只有未结合部分血浆可自由渗透，因为结合蛋白只在很小的程度下（特别是白蛋白和球蛋白）通过血-脑/血-脑脊液屏障（183）。

在人们进行的比较研究中，作为估计头孢曲松钠的脑脊液渗透（血浆蛋白结合，90％至95％）通过AUCCSF/AUCS比来估算，比头孢噻肟低1个数量级（血浆蛋白低于40％结合）（175，178）。

基于分子大小，亲脂性，血浆蛋白的结合，药物进入中枢神经系统的渗透可被估算。

我们已经公布了此目的的初步列线图（178）。

主动转运

抗生素的脑脊液浓度和脑脊液对血清AUC的比值不仅取决于它们的物理化学性能，并且取决于它们具有不同的亲和性转运系统（图3）。

抗感染药物是几个主动运输系统负责从中枢神经系统中去除有毒化合物的配位体（233），这些系统对颅内隔室的药物浓度的影响是可变的。

神经毒性的抗寄生虫药物双氢除虫菌素（用于人类盘尾丝虫病和丝虫病的治疗）的去除，是一种在中枢神经系统内药物浓度的主动转运系统受很大影响的著名例子。

主要从中枢神经系统通过在血脑屏障存在非常丰富的转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）（MDR3）。

当P-gp缺陷型小鼠被治疗螨虫时，结果显示，相比于野生型对照小鼠，双氢除虫菌素的毒性作用（100倍）敏感性增加（218219）。

在一个完整的P-gp系统下治疗病人，以体重/每天0.2毫克/公斤皮下注射双氢除虫菌素，药物及其代谢产物均低于脑脊液检测限（244）。

P-gp具有极广范的亲脂性化合物的配体。

泵处理载体量质量约从300至4000（图3B）（149）。

P-gp的分子机制最近通过X射线结构分析来解释（6）。

血-脑屏障的一些抗感染药的公布可能使P-gp上调：

在体外，治疗人类的脑微血管内皮细胞的利福平、HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦或利托那韦引起P-gp的表达水平分别增加1.8，6-，和2倍（271）。

此外流出泵系统尤其会影响中枢神经系统内的几个HIV蛋白酶抑制剂和大环内酯类药物的浓度。

有机阴离子转运蛋白3（Oat3）和肽转运蛋白2（PEPT2）主要位于脉络丛（116）。

几种青霉素类和头孢菌素类配体是OAT3（161），一种为弱有机酸的主动向外转运的系统能够降低这些化合物的脑脊液浓度，特别是具有完整血-脑脊液/血脑屏障的条件下，被丙磺舒抑制。

一些临床观察表明，头孢噻吩、强配体OAT3，由于其快速从脑脊液清除而不适合细菌性脑膜炎的治疗（233）。

在实验动物中，在脑膜发炎的情况下，脑痴内注射后，丙磺舒能够增加青霉素G3~15个因子的脑脊液浓度（图3a），在连续静脉注射过程中能够使脑脊液血清浓度比增加2到3倍（40，234，253）。

这种效果趋于脑膜炎（40）较弱的情况。

头孢菌素头孢羟氨苄和头孢氨苄是PEPT2的配体。

弱有机酸的转运系统在中枢神经系统中对大多数β-内酰胺类抗生素的影响是中等的（例如，参见参考文献37和232）。

头孢曲松、头孢噻肟、其他较大的头孢菌素类和碳青霉烯类对Oat3和PEPT2有最小的亲和力，头孢曲松、头孢噻肟和美罗培南属于社区和医院后天细菌性脑膜炎的标准疗法。

详细回顾近期报道，对于位于血脑脊液/血脑屏障的不同转运系统的抗感染药物及其他药物的亲和力（129，149，233）。

目前，根据理化性质，很难预测药物是否是P-gp的一个强大的配体（6）。

图。

2.血液和脑脊液之间的药物交换。

（A）静脉注射适度进入中枢神经系统的小的亲水性化合物。

示出的是，以10g的剂量静脉注射后，磷霉素在血清（空心圆）和心室脑脊液（实心圆）中的半对数浓度-时间曲线。

AUCCSF/AUCS比为0.138。

脑脊液中的浓度滞后于血清，脑脊液中的消除半衰期相对比在血清中长，这表明该药物消除主要是通过总体流动。

（转载自参考115，从城市和沃格尔，慕尼黑，德国的许可。

）（B）双对数磁滞回线显示的是，以200mg的剂量静脉注射超过24小时后，相对亲水氟喹诺酮类的脑脊液对血清浓度比。

在3个患者中（开放式输液、闭合式正方形、闭合三角形），在输注、脑脊液和血清采样之间，间隔的浓度比的增加。

请注意，该比例几乎能达到任何值，取决于输液和测量之间的时间间隔。

（转载自牛津大学出版社的经批准的173）。

（C）相对低分子量易穿过血-脑脊液屏障的中等亲脂性氟喹诺酮类的静脉注射。

显示的是以400mg的剂量静脉注射后，氧氟沙星及其代谢产物在血清和心室脑脊液的浓度-时间曲线。

请注意初始分布相，血清（红色实心圆）和脑脊液（红色圆圈），氧氟沙星浓度后几乎平行，相比穿透血-脑脊液屏障的扩散脑脊液总体流动可忽略不计。

氧氟沙星整体渗透到脑脊液比其更亲水的代谢物氧氟沙星-N-氧化物（血清，蓝色实心圆；

CSF，蓝色空心圆）、N-去甲基氧氟沙星（血清，绿色实心圆CSF，绿色空心圆）更容易。

（AUCCSF0-24h/AUCS0-24hof0.62±

0.09相对于0.14±

0.10和0.37±

0.35;

P＜0.05）。

（转载参考169。

）（D）全身给药时以低渗透进入注射中枢神经系统的大的亲水性化合物的脑室内注射（万古霉素）。

小时0立即表示，脑室内（重新）注射10mg万古霉素前的时间点。

列代表来自三个患者的数据的标准偏差（SD）。

请注意，治疗脑脊液水平遇到超过24小时。

（转载自参考191与芝加哥大学出版社的许可。

图3药物外排泵抑制剂对抗生素进入中枢神经系统的渗透的影响。

（A）在控制和丙磺舒预处理的犬中，给药后，在小脑延髓池（CM）和底池（CB）中放射性标记的青霉素浓度（BP）。

随着时间（分钟）青霉素在CM和CB中的浓度（方法±

方法的标准误差[SEM]；

n=4），表示药物给药后，5分钟后在CM中的浓度的百分比。

通过丙磺舒，外排泵的抑制作用将脑脊液浓度增加了3至15个因子（转载自参考253ElsevierB.V.许可）。

（B）在P-糖蛋白基因敲除小鼠药物浓度的增加（149）。

在大脑和血浆中，申克尔和同事通过研究不同的药物发现（通过野生型小鼠浓度分成基因敲除小鼠的浓度）在大脑（深蓝色条）和血浆（浅蓝色柱）中百分比增加。

相反脑水平，血浆浓度基本上不变化，说明了在血-脑/血-脑脊液屏障中P-gp的关键作用。

（转载自参考149与美国社会的批准药理学和实验疗法。

CNS内的新陈代谢

脉络丛和中枢神经系统的其它区域能够代谢一些药物如苯巴比妥和地塞米松（82）。

孤立性脉络丛能将头孢菌素代谢为去乙酰头孢霉素（182）。

据我们所知，在中枢神经系统内头孢噻肟和许多其他抗生素的代谢尚未进行系统的研究。

脑膜炎症存在时抗感染药物进入脑脊液及脑组织的渗透

在细菌性脑膜炎，血-脑脊液/血脑屏障是日益通过特别是在小静脉（197）的血管壁的细胞间紧密连接的开口泄漏。

此外，脑脊液外流阻力增大，导致脑脊液产生和吸收率适度减少（216），P-gp的活性可通过促炎性细胞因子（254）被抑制。

这三种机制（通过还原脑脊液主