OX40OX40L信号途径在移植免疫中的作用Word文件下载.docx
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OX40L能够在抗原呈递细胞诱导表达,其功能是调控抗原识别导致的T细胞激活[5]。
受抗原刺激后,OX40迅速在活化的幼稚CD4+和CD8+T细胞诱导表达。
体内、体外实验均表明活化后最初1小时内OX40的表达量比较少,而在受刺激后的24小时到4-5天都有可能出现OX40表达高峰[6]。
OX40功能的行使离不开OX40L,APC细胞(如DC细胞和B细胞)活化后24小时内OX40L就可以被诱导表达[7]。
OX40/OX40L信号途径的作用机制是:
OX40通过结合OX40L活化后,可诱导磷脂酶C2γ等磷酸化、增强三磷酸肌醇活性、升高细胞内Ca2+浓度、活化蛋白激酶C等促进T细胞的活化和Th细胞的分化。
OX40使T细胞大量扩增和存活的原因是OX40信号可以通过增强抗凋亡分子clxL、Bcl-2及BFL1的表达,而发挥抑制凋亡、维持T细胞存活的作用。
1OX40促进效应T细胞增殖和存活
T细胞受到急性抗原刺激发生的反应分为3个阶段:
增殖、分化和产生记忆。
遇到抗原之后原本低增殖的幼稚T细胞分化成大量增殖的效应T细胞。
这种效应细胞的数量远大于原来的细胞群[8],在抗微生物、抗肿瘤、自身免疫疾病、移植物排斥中具有很重要的作用。
OX40在这一过程中发挥了重要的作用,既能够调控CD4+T细胞克隆增殖,也能够调控CD8+T细胞克隆增殖。
对于OX40–OX40L间相互作用最初的研究表明,当OX40L与B7.1共表达时能够给抗原反应性幼稚CD4+T细胞提供协同的共刺激信号,以延长T细胞增殖的时间,并产生更多的细胞因子[9]。
通过OX40基因敲除动物模型的研究表明,OX40基因敲除后,免疫引发的初始效应CD4+T细胞的数量显著减少;
通过在野生型小鼠体内给予OX40激活型抗体可以强效地增加抗原特异性效应T细胞的生成,并能防止T细胞耐受的发生[10]。
对OX40L缺陷小鼠或OX40L抗体封闭小鼠的研究结果发现,CD4+T细胞扩增或功能分化降低[11]。
相反,OX40L转基因小鼠由于DC细胞或者T细胞持续过量表达OX40L,能够显著增加效应性CD4+T细胞的数量[12]。
在对OX40缺陷的TCR转基因CD4+T细胞体内和体外模型进行的研究表明,受到高亲和力抗原肽刺激后,OX40对CD4+T细胞的初始活化和增殖不起控制作用,但是OX40可以产生信号用来保持晚期增殖和延长T细胞在效应期的存活时间[13]。
OX40的这些活性与OX40调控的靶分子有关,这些靶分子包括调节细胞周期进程的因子和抑制凋亡的因子。
当CD4+T细胞被抗原低强度激活时(弱TCR信号),OX40缺陷仍可明显减少CD4+T细胞的早期增殖,这可能与调节性T细胞(Treg)生成增加或IL-4产物减少有关。
OX40信号同样可以直接增加抗原刺激后的CD8+T细胞的增殖和存活时间[14]。
但OX40对CD4+T细胞和CD8+T细胞产生调控作用的时间不同,CD8+T细胞OX40的表达远快于CD4+T细胞。
此外,其他一些因素会影响CD8+T细胞对OX40的反应,如某些病毒(如流感病毒、疱疹性口炎病毒和巨细胞病毒)造成的幼稚CD8+T细胞的早期诱导不依赖OX40[15],相反,牛痘病毒引起的CD8+T细胞反应对OX40有很强的依赖性[16]。
造成这种差别的原因尚不清楚,但推测有可能是炎性细胞因子的产生提供了相似的信号形成了不需要OX40的旁路。
体内注射OX40激活抗体的研究提出了促进CD8+T细胞诱导活化的深层机制,即通过增强CD4+T辅助细胞的活性[17]。
在幼稚CD4+T细胞中,OX40信号活化会通过细胞早期自分泌IL-4有限导致T辅助细胞2(Th2)生成[18]。
然而,抗原和IL-12信号能够克服这种活性限制,使得OX40也能够促进Th1细胞反应[19]。
尽管调节细胞因子的生成是OX40共刺激信号的重要的活性机制,但是,由于T细胞或非T细胞受到其他天然信号的作用仍能产类似的细胞因子,如IL-4、IL-12和IL-6,能够使T细胞强烈分化成不同的细胞系,因而,OX40调节T细胞分化和存活的机制是否主要就是由这些因子产生的就显得比较有争议。
2OX40对天然Treg和诱导型Treg主要发挥抑制作用
最早通过转录本分析发现天然CD4+CD25+调节性T细胞表达OX40,随后通过细胞表面染色得到进一步确认[20]。
一项通过Foxp3GFP转基因小鼠的研究证明,OX40在天然Treg细胞和诱导型Treg细胞上均高表达[21]。
与OX40对T效应细胞的协同刺激作用相反,OX40对Foxp3+Treg细胞产生很强的负调节作用。
应用OX40激活型抗体或OX40L过表达APC细胞刺激CD4+Foxp3+Treg细胞上的OX40,在体外能够持久的消除它们的抑制活性。
这种由OX40共刺激导致的抑制功能的丧失,并不是由于Foxp3+Treg细胞的增殖发生改变或者细胞死亡,而是似乎与Foxp3基因表达受到抑制有关。
此外,效应T细胞受到OX40共刺激后会完全抑制活化的T效应细胞诱导生成新的Foxp3+Treg细胞[22]。
因此,OX40对T细胞的影响可能并不仅仅是通过刺激效应T细胞,还有可能是通过抑制调节性T细胞。
OX40可能控制了抗原特异性Treg细胞在外周被诱导的重要节点而发挥作用。
除了OX40之外,还有很多调节Foxp3+Treg细胞抑制功能的细胞表面分子[23],OX40与它们相比具有以下特殊性:
OX40对于天然Foxp3+Treg细胞的起源和功能是非必须的。
OX40缺陷小鼠的天然Foxp3+Treg无论在表型或是功能上都正常,而CD28或IL-2/IL-2R任一种因子基因缺陷都会导致Foxp3+Treg细胞数量减少或者功能降低。
应当注意的是OX40和CD28对于诱导活化的效应T细胞生成新的Foxp3+Treg细胞的作用是完全相反的。
如果缺少CD28共刺激,只会有很少的效应T细胞转化为Foxp3+Tregs[24],与之相反,OX40主要抑制Foxp3+Treg细胞的诱导生成。
天然Treg细胞上的TNFR家族结合配体后,也会清除细胞的抑制活性,这与Foxp3+Treg细胞的大量增殖后凋亡有关。
有研究显示,TNFR介导的Treg细胞功能的丧失与刺激效应T细胞有关,而不是对Treg的直接刺激[25]。
这提示,OX40并不影响Foxp3+Treg细胞的发育和增殖,而是抑制Foxp3基因转录而发挥作用。
OX40和CTLA-4对Foxp3+Treg细胞的调节机制也有很大差别。
最明显的差异就是CTLA-4缺陷小鼠很容易发生多器官自身免疫并于4周左右死亡,而OX40缺陷小鼠体质健康并不发生任何明显的自身免疫疾病[26]。
此外,封闭CTLA-4不利于Foxp3+Treg细胞的抑制功能,而Foxp3+Treg细胞上的OX40缺陷并不会干扰它们的抑制功能。
这些差别引发人们对于以OX40为标靶的,Treg细胞介导的免疫调节治疗的优越性的极大兴趣。
这些研究结果仍不能清楚的解释OX40是通过什么额外途径促进外周效应细胞反应的。
OX40能够直接作用在效应T细胞上以支持它们的增殖和生存;
OX40也间接地通过抑制Treg细胞介导的效应T细胞抑制作用和通过阻滞从活化的效应T细胞库中生成诱导型Treg细胞发挥作用。
因此,OX40对效应细胞的共刺激效应十分显著。
这有助于解释为何阻滞了OX40的共刺激能够显著地防止非CD28/CD154-依赖的排斥反应。
3OX40促进记忆性T细胞的生成
记忆性T细胞是免疫系统中重要的细胞型,对于对抗抗原侵袭产生保护性免疫有重要的作用,但同时对于移植排斥有不利的影响,它们很容易进攻移植物,使得移植物在移植后受损失去功能甚至完全损坏[27]。
由于记忆性T细胞不像幼稚T细胞那样容易检验,记忆性T细胞在诱导移植耐受方面越来越引起人们的关注。
一直以来,效应T细胞成为记忆性T细胞的能力似乎在T细胞激活的初始阶段无迹可寻。
有研究表明,T细胞共刺激分子,包括OX40,可能对记忆性T细胞产生过程的重要节点发挥调节作用[28]。
事实上大多数共刺激分子都能通过T细胞激活诱导产生,也正是因此,它们在效应T细胞/记忆性T细胞转化阶段对免疫反应调控扮演了重要的角色,而在T细胞激活的初始阶段作用不明显。
有研究表明,OX40在产生免疫记忆唤醒中有特殊重要的作用[29]。
尽管OX40促进记忆反应的确切机制还不明确,但这可能与OX40共刺激信号存在时细胞生存基因的持续表达有关[30]。
有学者应用T细胞增殖稳态模型进行研究发现记忆性T细胞表面持续表达OX40,并且OX40共刺激信号对于记忆性T细胞行使移植物排斥作用具有不可或缺的意义。
阻滞OX40并不能阻止记忆性T细胞的产生,但是如果记忆性T细胞生成时缺乏OX40信号,会导致功能缺陷,在再次受到刺激时不能产生高水平的干扰素γ。
有证据表明,记忆性T细胞在排斥反应中的再次激活需要OX40参与[31]。
在抗原预先致敏的供体小鼠,如果同时阻断OX40/OX40L途径与CD28信号途径,心脏移植物的存活时间明显延长。
尽管这些研究结果对于临床应用有很重要的意义,但研究者尚不能确切的解释OX40是如何与其他共刺激信号途径发生相互作用,协同促进记忆性T细胞产生的。
越来越多的研究正在不断探索揭示这些现象内在的机制,这些研究对未来以记忆性T细胞为标靶的移植排斥的临床治疗提供了有益的信息和基础。
4结论
OX40/OX40L在免疫应答过程中提供重要的共刺激信号,在器官移植术后的宿主抗移植物反应中发挥着重要作用。
增强OX40信号可以促进CD4+T细胞的增殖,抑制CD4+Foxp3+T调节细胞Foxp3的表达,促进CD4+Foxp3+T调节细胞凋亡,减少诱导型CD4+Foxp3+T调节细胞的生成,促进记忆性T细胞的产生并促进其再次激活。
进一步的研究OX40/OX40L共刺激通路的具体作用机制,对未来在器官移植中以CD4+Foxp3+T调节细胞和记忆性T细胞为标靶的的诱导免疫耐受提供帮助。
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[参考文献]
[1]PATERSONDJ,JEFFERIESWA,GREENJRetal.AntigensofactivatedratTlymphocytesincludingamoleculeof50,000MrdetectedonlyonCD4positiveTblasts[J].MolImmunol,1987,24(12):
1281~1290.
[2]GODFREYWR,FAGNONIFF,HARARAMA,etal.IdentificationofahumanOX-40ligand,acostimulatorofCD4+Tcellswithhomologytotumornecrosisfactor[J].JExpMed,1994,180
(2):
757~762.
[3]MALLETTS,FOSSUMS,BARCLAYAN,etal.CharacterizationoftheMRCOX40antigenofactivatedCD4positiveTlymphocytes–amoleculerelatedtonervegrowthfactorreceptor[J].EMBOJ,1990,9(4):
1063~1068.
[4]BAUMPR,GAYLERB,RAMSDELLF,etal.MolecularcharacterizationofmurineandhumanOX40?
OX40ligandsystems:
identificationofahumanOX40ligandastheHTLV-1-regulatedproteingp34[J].EMBOJ,1994,13(17):
3992~4001.
[5]GRAMAGLIAI,JEMBERA,PIPPIGSD,etal.TheOX40costimulatoryreceptordeterminesthedevelopmentofCD4memorybyregulatingprimaryclonalexpansion[J].JImmunol,2000,165(6):
3043~3050.
[6]LEESW,PARKY,SONGA,etal.FunctionaldichotomybetweenOX40and4-1BBinmodulatingeffectorCD8Tcellresponses[J].JImmunol,2006,177(7):
4464~4472.
[7]MURATAK,ISHIIN,TAKANOH,etal.Impairmentofantigen-presentingcellfunctioninmicelackingexpressionofOX40ligand[J].JExpMed,2000,191
(2):
365~374.
[8]BlattmanJN,AntiaR,SourdiveDJ,etal.Estimatingtheprecursorfrequencyofnaiveantigen-specificCD8Tcells[J].JExpMed,2002,195(5):
657~664.
[9]GramagliaI,WeinbergAD,LemonM,etal.OX40ligand:
apotentcostimulatorymoleculeforsustainingprimaryCD4Tcellresponses[J].JImmunol,1998,161(12):
6510~6517.
[10]BANSAL-PAKALAP,JEMBERAG,CROFTM,etal.SignalingthroughOX40(CD134)breaksperipheralT-celltolerance[J].NatMed,2001,7(8):
907~912.
[11]AKIBAH,MIYAHIRAY,ATSUTAM,etal.CriticalcontributionofOX40ligandtoThelpercelltype2differentiationinexperimentalleishmaniasis[J].JExpMed,2000,191
(2):
375~380.
[12]MURATAK,NOSEM,NDHLOVULC,etal.ConstitutiveOX40?
OX40ligandinteractioninducesautoimmune-likediseases[J].JImmunol,2002,169(8):
4628~4636.
[13]SOROOSHP,INES,SUGAMURAK,etal.DifferentialrequirementsforOX40signalsongenerationofeffectorandcentralmemoryCD4+Tcells[J].JImmunol,2007,179(8):
5014~5023.
[14]SONGA,TANGX,HARMSKM,etal.OX40andBcl-xLpromotethepersistenceofCD8Tcellstorecalltumor-associatedantigen[J].JImmunol,2005,175(6):
3534~3541.
[15]HUMPHREYSIR,LOEWENDORFA,DETrezC,etal.OX40costimulationpromotespersistenceofcytomegalovirusspecificCD8TCells:
aCD4-dependentmechanism[J].JImmunol,2007,179(4):
2195~2202.
[16]SALEK-ARDAKANIS,MOUTAFTSIM,CROTTYS,etal.OX40drivesprotectivevacciniavirus-specificCD8Tcells[J].JImmunol,2008,181(11):
7969~7976.
[17]SONGA,SONGngJ,TANGX,etal.CooperationbetweenCD4andCD8Tcellsforanti-tumoractivityisenhancedbyOX40signals[J].EurJImmunol,2007,37(5):
1224~1232.
[18]SOT,SONGJ,SUGIEK,etal.SignalsfromOX40regulatenuclearfactorofactivatedTcellsc1andTcellhelper2lineagecommitment[J].ProcNatlAcadSciUSA,2006,103(10):
3740~3745.
[19]DESMEDTT,SMITHJ,BAUMP,etal.OX40costimulationenhancesthedevelopmentofTcellresponsesinducedbydendriticcellsinvivo[J].JImmunol,2002,168
(2):
661~670.
[20]TAKEDAI,INES,KILLEENN,etal.DistinctrolesfortheOX40–OX40ligandinteractioninregulatoryandnonregulatoryTcells[J].JImmunol,2004,172(6):
3580~3589.
[21]VUMD,XIAOX,GAOW,etal.OX40costimulationturnsoffFoxp3+Tregs[J].Blood,2007,110(7):
2501~2510.
[22]SOT,CROFTM.Cuttingedge:
OX40inhibitsTGF-beta-andantigen-drivenconversionofnaiveCD4TcellsintoCD25+Foxp3+Tcells[J].JImmunol,2007,179(3):
1427~1430.
[23]BAYERAL,YUA,ADEEGBED,etal.Essentialroleforinterleukin-2forCD4tCD25tTregulatorycelldevelopmentduringtheneonatalperiod[J].JExpMed,2005,201(5):
769~777.
[24]LIANGS,ALARDP,ZHAOY,etal.ConversionofCD4+CD25-cellsintoCD4+CD25+regulatoryTcellsinvivorequiresB7costimulation,butnotthethymus[J].JExpMed,2005,201
(1):
127~137.
[25]STEPHENSGL,MCHUGHRS,WHITTERSMJ,etal.EngagementofglucocorticoidinducedTNFRfamily-relatedreceptoroneffectorTcellsbyitsligandmediatesresistancetosuppressionbyCD4+CD25+Tcells[J].JImmunol,2004,173(8):
5008~5020.
[26]MURATAK,ISHIIN,TAKANOH,etal.Impairmentofantigen-presentingcellfunctioninmicelackingexpressionofOX40ligand[J].JExpMed,2000,191
(2):
[27]VALUJSKIKHA,LIXC.Frontiersinnephrology:
Tcellmemoryasabarriertotransplanttolerance[J].JAmSocNephrol,2007,18(8):
2252~2261.
[28]CROFTM.Co-stimulatorymembersoftheTNFRfamily:
keystoeffectiveTcellimmunity[J]?
NatRevImmunol,2003,3(8):
609~620.
[29]PRELLRA,EVANSDE,THALHOFERC,etal.OX40-mediatedmemoryTcellgenera