肖志坚-新版GMP质量管理体系培训.ppt

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-海南海口海南海口201108新版GMP质量管理体系培训1内容内容27日上午肖志坚n新版GMP特点概述n风险管理n无菌附录27日下午华蕾nGMP认证检查（包括自检）n变更控制n微生物室管理28日季铁军n固体制剂n偏差n年度质量回顾2肖志坚肖志坚新版GMP特点概述3要点要点n质量管理体系n注重与注册法规的衔接n引入质量受权人，强调人员资质要求n引入风险管理理念n新增委托加工/检验的要求n无菌附录1在硬件和软件上要求提升很高4什么是什么是质量管理体系？

量管理体系？

n为保证产品、过程或服务满足质量要求，把企业的组织机构、职责和权限、工作方法和程序、技术力量和业务活动、资金和资源、信息等协调统一起来所形成的一个有机整体，称之为企业的质量管理体系。

5FDA模式模式6质量保证（举例）组织和人员管理职责审计/检查风险管理培训文件管理变更控制不合规情况可预见的偏差改正措施和预防措施投诉/不良事件召回产品处理再加工/返工验证计算机相关体系合同商管理7GMPICHQ10药品质量管理系统药品质量管理系统药品研发药品研发商业化生产商业化生产生命周期结束生命周期结束技术转移技术转移试验样品试验样品管理层职责管理层职责工艺过程的表现及产品质量监控工艺过程的表现及产品质量监控纠正纠正/预防措施预防措施（CAPA）变更控制变更控制管理层审核管理层审核质量管理系统质量管理系统要素要素知识管理知识管理质量风险管理质量风险管理保证措施保证措施生生产环节流程模式流程模式8质量管理体系量管理体系供应商管理API制剂生产非无菌无菌包装QC检验微生物检验和保证QA放行产品质量回顾，持续稳定性考察偏差管理CAPA变更控制风险管理管理与注册法与注册法规的的衔接接n至少21处提及n涉及从物料、工艺到成品放行n体现与注册的衔接9引入受引入受权人，明确人人，明确人员职责和和资质n企业负责人n生产管理负责人n质量管理负责人n质量受权人10风险管理管理n至少24处提及n目前GMP中仅引入概念，如何实施尚未有指导原则11委托加工委托加工/检验n明确委托方和受托方的职责n适应委托加工/检验的行业趋势12肖志坚肖志坚质量风险管理13本节内容本节内容n风险管理的背景n风险管理概念n风险管理在质量管理中的应用什么是风险什么是风险n个人n是对预计损失的认识和情感的反应n技术术语n风险概率X发生后的代价nICHQ9n出现坏结果的几率和严重程度的综合风险风险VS收益收益低风险低风险高风险高风险低收益低收益高收益高收益没劲!

没那么便宜!

没头脑!

常识!

风险管理风险管理n有什么风险?

n从哪儿来?

n对什么有影响?

n严重程度怎样?

n我们如何应对?

严重程度严重程度严重轻微几率低几率高发生的可能性发生的可能性应急方案过程控制积极管理忽略风险管理的特点风险管理的特点n很重要n很困难n不精确相对于获得精确的答案相对于获得精确的答案,全面的考量全面的考量,选用足够知选用足够知识和判断力的人员然后有识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重效管理主要风险是更为重要的要的!

为什么要风险管理为什么要风险管理?

n业务,变化,人生风险无处不在n帮助进行战略决策n决策的正确性n方法的正确性n帮助计划性n在充分认识风险的基础上进行有效的计划n实现合理的资源分配n保证实施药品生命周期中的风险管理药品生命周期中的风险管理研究研究临床前临床前临床临床上市上市质量质量ICHQ9安全安全有效有效生产和销售生产和销售GLPGCPGMPGDP生命周期中止生命周期中止为什么药品质量需要引入风险为什么药品质量需要引入风险管理的概念管理的概念?

nFDA首开先河，2002年8月提出“科学的基于风险评估的产品质量管理理念”鼓励制药业采用最新科研技术的成果促进制药业应用现代的质量管理技术确保法规的检查是基于制药业最新的技术发展确保FDA的资源最大限度地发挥作用近二十年制药业环境的变化近二十年制药业环境的变化n日益增加的药品数量以及对公众健康的影响nFDA的法规检查数量呈下降趋势nFDA对规范产品质量的经验和教训的积累n制药科学和生产技术有了快速的发展n生物技术药物的出现和质量管理科学的发展新理念的发展新理念的发展风险管理的应用程序风险管理的应用程序风险回顾风险回顾风险评估风险评估风险评价风险评价不接受不接受风险控制风险控制风险分析风险分析风险消减风险消减风险确认风险确认事件的回顾事件的回顾风险的接受风险的接受开始风险管理程序开始风险管理程序风险管理的结果风险管理的结果风险评估的工具风险评估的工具风险信息的交流风险信息的交流ICHQ9风险管理的应用范围风险管理的应用范围流程材料设计生产销售病人设施在各个环节都能应用风险管理的模式G.-Claycamp,FDA,June2006新版新版GMP的要求的要求n第四节质量风险管理n第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。

n第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。

n第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。

2627生产中的质量风险管理应用生产中的质量风险管理应用n验证n使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）n确定后续工作程度（如取样、监控和再验证）n对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。

n生产过程中取样与检验n评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：

受控的情况下减少测试）。

n结合参数和实时释放来评估和过程分析技术（PAT）的使用提供依据。

28质量管理中的质量风险管理应用质量管理中的质量风险管理应用n稳定性研究n结合ICH其它指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异（如：

冷链管理）带来的对产品质量的影响。

n偏差和超标结果n确定偏差和OOS的严重程度，确定可能的根本原因和纠正措施，并对受影响的产品进行评价n再试验期/失效期n对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。

29主要的主要的风险管理工具管理工具n基本的风险管理的简明方法n流程图n检查表n过程图n因果分析图n失效模式与影响分析（FMEA）n失败模式，影响和关键点分析（FMECA）n过失树枝分析（FTA）n危害源分析和关键控制点（HACCP）n危害源可操作性分析（HAZOP）n初步危害源分析（PHA）n风险评级和过滤n支持性统计学分析工具30质量风险管理工具：

流程图质量风险管理工具：

流程图n用图表现一个过程n在选择步骤断开流程流程图活活动开始开始判断判断结果果活活动活活动NoYes31质量风险管理工具：

检查表质量风险管理工具：

检查表n呈现有效信息、清晰的格式n可能完成一个简单的列表检查表表失控工艺调查常见问题是否是否使用了不同测量精度的仪器或方法？

是否是否不同的方法由不同人使用？

是否是否环境影响了工艺？

例如温度、湿度是否是否定期的因素影响了工艺？

例如工具磨损是否是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？

是否工艺输入是否有变更？

是否是否人员疲劳影响工艺？

32RNP:

风险优先数质量风险管理工具：

失效模式与影响分析（FMEA）工工艺艺步步骤骤潜潜在在失失效效模模式式潜潜在在失失效效影影响响严严重重性性潜潜在在原原因因发发生生概概率率现现有有控控制制可可控控制制性性优优先先数数职职责责与与目目标标日日期期采采取取措措施施后后严严重重性性发发生生概概率率可可检检测测性性风风险险优优先先性性应用领域：

风险优先划分风险控制活动效果监控设备与设施分析制造工艺来识别高风险步骤或关键参数33FMEA矩阵法矩阵法风险因素发生几率严重程度可预知性各种原辅料微生物状况3513X5X115中等风险中间产品存放时间1511X5X15低风险低风险：

（18）,中等风险（836），高风险（36125）.34质量风险评估质量风险评估功能或需求潜在问题结果或危害s分类原因o现行措施DRPN改进措施责任原材料各种原辅料微生物状况微生物负荷超标5中等物料微生物限度不合格3增加物料微生物限度标准115物料存放中间产品存放微生物负荷超标5中等存放时限或条件不能满足产品需要1存放时限验证SOP规定存放时间15应用应用示例示例1.口服制剂的微生物限度检查2.工厂停电应对方案3.偏差分级4.验证5.项目实施风险评估就像。

实施风险评估就像。

最薄弱的环节不再是问题。

机遇和优势机遇和优势n鼓励透明决策n使决策更科学n帮助交流n多方面团队合作n赢得各方的信任n采用预防措施n主动控制风险n共享知识n行为改变n更好理解风险决策n接受风险肖志坚肖志坚新版GMP无菌附录及无菌工艺验证38无菌药品修订重点无菌药品修订重点n无菌药品附录n篇幅：

约1万多字，与WHO、欧盟相近n使我国洁净级别的划分与国际标准一致n增设了“吹-灌-封及隔离操作技术”二章n培养基模拟试验取国际统一的标准n明确无菌生产轧盖要求n强化了无菌生产的全过程监控n为实施国际化标准，保证安全用药创造条件39邓海根对新版GM要求的理解洁区的划分区的划分40洁净洁净级别级别悬浮粒子最大允许数悬浮粒子最大允许数/米米3静态静态动态动态Grade0.5m5.0m0.5m5.0mA352020352020B3520293520002900C3520002900352000029000D352000029000不作规定不作规定不作规定不作规定A、B级区的粒子分级标准级区的粒子分级标准n目前目前ISO14644“洁净室和相关控制环境洁净室和相关控制环境”是国际标准是国际标准nEU，FDA，PIC/S，WHO修订稿均采用其分级方法修订稿均采用其分级方法n我们应遵循现行国际标准，采用相同的分级限度值，我们应遵循现行国际标准，采用相同的分级限度值，5m粒粒子限度子限度29来源于来源于ISO14644中的分级公式：

中的分级公式：

Cn=10N（0.1/D）2.08,Cn是限度值，是限度值，N是级别，是级别，D是粒径，是粒径，即对于即对于ISO5级，按级，按5m粒子计算：

粒子计算：

105（0.1/5）2.08=29.3ISO级别级别最高允许粒子计数值（粒子数最高允许粒子计数值（粒子数/立方米）立方米）0.5m5mISO5级级352029ISO7级级3520002930ISO8级级35200002930041为什么为什么A级区级区5m粒子限度是粒子限度是20？

n是人为设置，以示与是人为设置，以示与B级区的区别，级区的区别，ISO14644允许设置中间级允许设置中间级别；相当于别；相当于ISO4.8级级洁净洁净级别级别悬浮粒子最大允许数悬浮粒子最大允许数/米米3静态静态动态动态Grade0.5m5.0m0.5m5.0mA352020352020B3520293520002900C3520002900352000029000D352000029000NotdefinedNotdefined42洁净区划分和监测洁净区划分和监测n两者不同两者不同n划分：

划分：

nISO14664规定了级别限度和三个测试状态，由规定了级别限度和三个测试状态，由各个应用领域自己规定分级方法和测试状态各个应用领域自己规定分级方法和测试状态nEU附录一规定，在静态和动态下测试，必须达附录一规定，在静态和动态下测试，必须达到各自状态下的限度标准到各自状态下的限度标准n监测：

监测：

n针对生产活动针对生产活动n用风险评估决定取样位置、取样时间和取样量用风险评估决定取样位置、取样时间和取样量43FDA不要求静态测试？

不要求静态测试？

n此说法是一种误解此说法是一种误解nFDA“无菌生产指南无菌生产指南”第第5页第一段：

页第一段：

“洁净区内的洁净区内的控制参数应由确认过程中所获得的微生物及微粒数控制参数应由确认过程中所获得的微生物及微粒数据来考核和确定。

据来考核和确定。

洁净厂房的初始验证至少包括空洁净厂房的初始验证至少包括空态、静态条件下对空气质量的评估意见。

态