版中国重症肌无力诊断和治疗指南全文版Word文件下载.docx

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颈肌受累可出现抬头困难或不能。

肢体无力以近端为著，表现为抬臂、梳头、上楼梯困难，感觉正常。

呼吸肌无力可致呼吸困难。

发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力；

脑神经支配肌肉较脊神经支配肌肉更易受累。

肌无力常从一组肌群开始，逐渐累及到其他肌群，直到全身肌无力。

部分患者短期内病情可出现迅速进展，发生肌无力危象。

1.2美国重症肌无力基金会（MGFA）临床分型 

旨在评估疾病严重程度，指导治疗及评估预后（表1）。

疾病严重程度可根据定量MG评分（quantitativeMGscore，QMGS）评估（表2）。

1.3MG亚组分类及临床特点 

MG临床表现具有极大异质性，以血清抗体及临床特点为基础的亚组分类，对MG个体化治疗及预后评估更具指导意义（表3）。

1.3.1OMG：

MGFAI型，可发生于任何年龄阶段。

我国儿童及JMG以眼肌型为主，很少向全身型转化。

成人发病的OMG，在眼肌症状出现2年内容易向全身型转化，亚裔人群2年自然转化率为23％-31％，低于西方人群（50％-80％）；

合并胸腺瘤、异常重复神经电刺激（RNS）结果、AChR抗体阳性、病情严重的OMG更易发生转化。

早期免疫抑制治疗减少OMG继发转化，部分儿童及青少年OMG可能会自行缓解。

1.3.2AChR-全身型MG（generalizedMG，GMG）：

该类患者血清AChR抗体阳性，无影像学怀疑或病理确诊的胸腺瘤；

依据发病年龄可分为早发型MG（early-onsetmyastheniagravis，EOMG）及晚发型MG（late-onsetmyastheniagravis，LOMG）。

EOMG是指首次发病在50岁之前，女性发病略高于男性，常合并胸腺增生，胸腺切除可获益，与HLA-DR3、HLA-B8以及其他自身免疫性疾病风险基因相关；

LOMG是指首次发病在50岁以后，男性发病略高于女性，胸腺萎缩多见，少数伴胸腺增生的患者胸腺切除可能获益。

1.3.3MuSK-MG：

大约在1％-4％的MG患者血清中可检测到MuSK抗体，与AChR抗体（IgG1和IgG3）不同，绝大多数MuSK抗体属于IgG4亚型，其与AChR-IgG极少同时出现。

MuSK-MG受累肌群较局限，以球部、颈部及呼吸肌受累为主，其次为眼外肌、四肢肌，主要表现为球麻痹、面颈肌无力。

MuSK-MG与HLA-DQ5相关，通常不伴胸腺异常。

1.3.4LRP4-MG：

在1％-5％的MG以及7％-33％的AChR、MuSK抗体阴性MG患者可检测出LRP4抗体。

LRP4-MG的临床特点尚不完全明确，有研究表明该亚组患者临床症状较轻，部分患者可仅表现为眼外肌受累，很少出现肌无力危象；

也有研究发现，LRP4抗体阳性患者均为GMG，表现为严重的肢带肌无力和/或进行性延髓麻痹。

目前研究尚未发现LRP4-MG伴有胸腺异常。

1.3.5抗体阴性MG：

极少部分患者血清无上述可检测到的抗体，包括AChR、MuSK及LRP4抗体，称为抗体阴性MG。

1.3.6胸腺瘤相关MG：

约占MG患者的10％-15％，属于副肿瘤综合征，任何年龄均可发病，相对发病高峰在50岁左右。

绝大多数胸腺瘤相关MG可检测出AChR抗体，除此之外，多合并连接素（Titin）抗体及RyR抗体，胸腺瘤相关MG病情略重，需要更长疗程免疫抑制治疗。

二、MG辅助检查

2.1药理学检查 

甲硫酸新斯的明试验：

成人肌肉注射1.0-1.5mg，同时予以阿托品0.5mg肌肉注射，以消除其M胆碱样不良反应；

儿童可按体重0.02-0.04mg/kg，最大用药剂量不超1.0mg。

注射前可参照MG临床绝对评分标准，选取肌无力症状最明显的肌群，记录1次肌力，注射后每10min记录1次，持续记录60min。

以改善最显著时的单项绝对分数，按照下列公式计算相对评分作为试验结果判定值。

相对评分＝（试验前该项记录评分-注射后每次记录评分）/试验前该项记录评分×

100％。

相对评分≤25％为阴性，25％-60％为可疑阳性，≥60％为阳性。

2.2电生理检查2.2.1RNS：

采用低频（2-3Hz）重复电刺激神经干，在相应肌肉记录复合肌肉动作电位（compoundmuscleactionpotentials，CMAP）。

常规检测的神经包括面神经、副神经、腋神经和尺神经。

持续时间为3s，结果以第4或第5波与第1波的波幅比值进行判断，波幅衰减10％以上为阳性，称为波幅递减。

部分患者第4波后波幅不再降低和回升，形成U字样改变。

服用胆碱酯酶抑制剂的患者需停药12-18h后进行检查，但需充分考虑病情。

与突触前膜病变鉴别时需要进行高频RNS（30-50Hz）或者大力收缩后10s观察CMAP波幅变化，递增100％以上为异常，称为波幅递增。

2.2.2单纤维肌电图（SFEMG）：

使用特殊的单纤维针电极测量同一神经肌纤维电位间的间隔是否延长来反映NMJ处的功能，通过测定“颤抖”（Jitter）研究神经-肌肉传递功能。

“颤抖”一般为15-35μs，超过55μs为“颤抖增宽”，一块肌肉记录20个“颤抖”中有2个或2个以上大于55μs则为异常。

检测过程中出现阻滞（block）也判定为异常。

SFEMG并非常规的检测手段，敏感性高。

SFEMG不受胆碱酯酶抑制剂影响，主要用于OMG或临床怀疑MG但RNS未见异常的患者。

2.3血清抗体检测2.3.1抗AChR抗体：

约50％-60％的OMG、85％-90％的GMG血清中可检测到AChR抗体。

需注意的是AChR抗体检测结果为阴性时不能排除MG诊断。

放射免疫沉淀法（radioimmunoprecipitationassay，RIA）是AChR抗体的标准检测方法，可进行定量检测。

ELISA法较RIA法敏感性低。

2.3.2抗MuSK抗体：

在10％-20％的AChR抗体阴性MG患者血清中可检测到MuSK抗体，标准检测方法为RIA或ELISA。

2.3.3抗LRP4抗体：

在7％-33％的AChR、MuSK抗体阴性MG患者中可检测出LRP4抗体。

2.3.4抗横纹肌抗体：

包括抗Titin和RyR抗体。

Titin抗体通常采用ELISA法检测，RyR抗体可采用免疫印迹法或ELISA法检测。

2.4胸腺影像学检查 

约80％左右的MG患者伴有胸腺异常，包括胸腺增生及胸腺瘤。

CT为常规检测胸腺方法，胸腺瘤检出率可达94％；

MR有助于区分一些微小胸腺瘤和以软组织包块为表现的胸腺增生；

必要时可行CT增强扫描；

PET-CT有助于区别胸腺癌和胸腺瘤。

2.5合并其他自身免疫性疾病检测 

MG患者可合并其他自身免疫病，如自身免疫性甲状腺疾病，最常见的是Graves病，其次为桥本甲状腺炎。

OMG合并自身免疫性甲状腺疾病比例更高，因此，MG患者需常规筛查甲状腺功能及甲状腺自身抗体、甲状腺超声检查观察有无弥漫性甲状腺肿大，以及其他自身免疫性疾病相关抗体检测。

三、MG诊断与鉴别诊断

3.1诊断依据 

在具有典型MG临床特征（波动性肌无力）的基础上，满足以下3点中的任意一点即可做出诊断，包括药理学检查、电生理学特征以及血清抗AChR等抗体检测。

同时需排除其他疾病。

所有确诊MG患者需进一步完善胸腺影像学检查（纵隔CT或MRI），进一步行亚组分类。

3.2鉴别诊断3.2.1与OMG的鉴别诊断：

（1）眼睑痉挛：

发病年龄较大，表现为过度瞬目动作，可伴有眼部干燥、刺激感（需排除干燥综合征），可能会出现长时间闭眼，误认为是上睑下垂；

强光刺激可加重眼睑痉挛，患者需长期戴墨镜；

触摸眼角、咳嗽和说话时眼睑痉挛可得到意外改善。

氟哌啶醇、阿立哌唑或者氯硝西泮治疗有效。

（2）Miller-Fisher综合征：

属于Guillain-Barré

综合征变异型，表现为急性眼外肌麻痹、共济失调和腱反射消失，也可表现为单纯的眼外肌麻痹型，易误诊为MG；

肌电图检查示神经传导速度减慢，脑脊液检查可见蛋白-细胞分离现象，部分患者血清可检测出抗GQ1b抗体或GT1a抗体。

（3）慢性进行性眼外肌麻痹（chronicprogressiveexternalophthalmoplegia，CPEO）或Kearn-Sayre综合征（KSS）：

属于线粒体脑肌病，CPEO表现为双侧进展性无波动性眼睑下垂、眼外肌麻痹，可伴近端肢体无力。

若同时合并视网膜色素变性、小脑萎缩以及心脏传导阻滞，即为KSS综合征。

肌电图检查示肌源性损害，少数患者可伴有周围神经传导速度减慢。

血乳酸轻度增高，肌肉活检和基因检查有助于确诊。

（4）眼咽型肌营养不良（oculopharyngealmusculardystrophy）：

为常染色体显性遗传，存在家族史；

表现为老年起病的无波动性对称性眼睑下垂，斜视明显，但无复视，逐渐出现吞咽困难、构音障碍。

肌电图检查提示肌源性损害。

血清肌酶多正常或轻度增高，肌肉活检和基因检测有助于诊断。

（5）脑干病变：

包括脑干缺血性卒中、肿瘤、副肿瘤综合征、Wernicke脑病、视神经脊髓炎谱系疾病、Bickerstaff脑干脑炎及其他感染性脑炎，均可以急性双睑下垂为首发症状，易于与MG混淆，结合病史、头颅MRI以及特异性抗体检测有助于明确诊断。

（6）眶内占位病变：

如眶内肿瘤、脓肿或炎性假瘤等，可表现为眼外肌麻痹并伴结膜充血、眼球突出、眼睑水肿。

眼眶MRI、CT或超声检查有助于诊断。

（7）脑神经麻痹（III、IV、VI）：

一侧海绵窦感染、肿瘤、非特异性炎症、颈内动脉海绵窦瘘均可表现为单侧眼睑下垂、眼外肌麻痹伴疼痛，头颅MRI及脑脊液检查有助于鉴别诊断。

此外，糖尿病也可引起单纯动眼神经或外展神经麻痹。

（8）Graves眼病：

属于自身免疫性甲状腺疾病，表现为自限性眼外肌无力、眼睑退缩，不伴眼睑下垂。

眼眶CT或MRI检查显示眼外肌肿胀，甲状腺功能亢进或减退，抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺微粒体抗体或抗促甲状腺激素受体抗体阳性。

（9）先天性肌无力综合征（congenitalmyasthenicsyndromes，CMS）：

是一组罕见的由编码NMJ结构及功能蛋白的基因突变所致NMJ传递障碍的遗传性疾病，依据突变基因编码蛋白在NMJ的分布，CMS可分为突触前、突触以及突触后突变。

CMS临床表现异质性很大，极易被误诊为抗体阴性的MG、线粒体肌病等。

多在出生时、婴幼儿期出现眼睑下垂、睁眼困难、喂养困难及运动发育迟滞等症状。

青春期逐渐出现眼球固定，与MG在临床及电生理表现类似，鉴别主要依靠血清学抗体检测及全外显子测序。

3.2.2与GMG的鉴别诊断：

（1）Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）：

是免疫介导的累及NMJ突触前膜电压门控钙通道（voltage-gatedcalciumchannel，VGCC）的疾病，属于神经系统副肿瘤综合征，多继发于小细胞肺癌，也可继发于其他神经内分泌肿瘤。

临床表现：

四肢近端对称性无力，腱反射减低，以口干为突出表现的自主神经症状，极少出现眼外肌受累，腱反射在运动后可短暂恢复，其他自主神经症状如便秘、性功能障碍、出汗异常较少见。

RNS为低频刺激（2-3Hz）出现CMAP波幅递减大于10％；

高频刺激（20-50Hz）或者大力收缩后10sCMAP波幅递增大于60％或100％。

血清VGCC抗体多呈阳性，合并小细胞肺癌的LEMS可同时出现SOX-1抗体阳性。

（2）运动神经元病（进行性延髓麻痹）：

尤其需与MuSK-MG相鉴别，患者均以延髓症状为突出表现，进行性延髓麻痹可出现上运动神经元损害证据；

若患者病程较长，病程中出现眼睑下垂及复视，缺乏上运动神经元损害的证据，需警惕有无MuSK-MG的可能，建议行MuSK抗体检测。

（3）CMS：

CMS临床表现异质性大，DOK7、RAPSN、CHAT以及GFPT1突变所致CMS几乎不出现眼外肌麻痹。

GFPT1突变所致CMS可表现为四肢肌易疲劳，肌活检可见管聚集或空泡样改变，GMPPB突变所致CMS血清肌酶明显升高，肌活检提示为肌营养不良样改变；

CMS肌电图可表现为肌源性损害。

因此，肌肉活检及高通量全外显子测序有助于确诊。

（4）肉毒中毒：

由肉毒杆菌毒素累及NMJ突触前膜所致，表现为眼外肌麻痹以及吞咽、构音、咀嚼无力，肢体对称性弛缓性瘫痪，可累及呼吸肌。

若为食物肉毒毒素中毒，在肌无力之前可出现严重恶心、呕吐。

瞳孔扩大和对光反射迟钝、四肢腱反射消失、突出的自主神经症状有助于将肉毒中毒与MG鉴别。

电生理检查结果与LEMS相似：

低频RNS可见波幅递减，高频RNS波幅增高或无反应，取决于中毒程度。

对血清、粪便及食物进行肉毒杆菌分离及毒素鉴定可明确诊断。

（5）Guillain-Barré

综合征：

为免疫介导的急性炎性脱髓鞘性周围神经病，表现为弛缓性肢体无力，感觉丧失、腱反射减低或消失。

肌电图示运动感觉神经传导末端潜伏期延长，传导速度减慢，传导波幅降低；

脑脊液检查可见蛋白-细胞分离现象。

咽颈臂丛型Guillain-Barré

综合征（PCB）以球麻痹、抬颈及双上肢近端无力为主要表现，易误诊为MG，尤其是MuSK-MG。

PCB多有前驱感染病史，查体可见双上肢腱反射减低或消失，脑脊液可出现蛋白-细胞分离现象，血清抗GT1a抗体可呈阳性，与Fisher综合征共病时，GQ1b抗体也可呈阳性。

（6）慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病：

免疫介导的慢性运动感觉周围神经病，表现为弛缓性四肢无力，套式感觉减退，腱反射减低或消失。

肌电图示运动、感觉神经传导速度减慢，波幅降低和传导阻滞。

脑脊液可见蛋白-细胞分离现象，周围神经活检有助于诊断。

（7）炎性肌病：

多种原因导致的骨骼肌间质性炎性病变，表现为进行性加重的弛缓性四肢无力和疼痛。

肌电图示肌源性损害。

血肌酶明显升高、肌肉活检有助于诊断。

糖皮质激素治疗有效。

（8）代谢性肌病：

如肌肉代谢酶、脂质代谢或线粒体受损所致肌肉疾病表现为弛缓性四肢无力，不能耐受疲劳，腱反射减低或消失，伴有其他器官损害。

血肌酶正常或轻微升高。

肌活检及基因检测有助于诊断。

MG治疗

4.1治疗目标及相关定义4.1.1治疗目标：

依据MGFA对MG干预后状态（post-interventionstatus）的分级（表4），达到微小状态（minimalmanifestationstatus，MMS）或更好，治疗相关副作用（commonterminologycriteriaforadverseevents，CTCAE）≤1级。

4.1.2相关定义：

（1）MMS：

没有任何因肌无力引起的功能受限，经专业的神经肌病医生检查可发现某些肌肉无力。

（2）CTCAE1级：

该治疗未引起临床症状或症状轻微，不需要干预。

（3）危象前状态（impendingmyastheniccrisis）：

MG病情快速恶化，依据临床医生的经验判断，数天或数周内可能发生肌无力危象（manifestmyastheniccrisis）。

危象前状态的及时识别、干预可避免肌无力危象的发生。

（4）肌无力危象：

MG病情快速恶化，需要立即开放气道，辅助通气；

或者MGFA分型为V型。

（5）难治性MG（refractoryMG）：

对于难治性MG尚无统一的标准，基于现有研究证据定义为：

传统的糖皮质激素或者至少2种免疫抑制剂（足量、足疗程）治疗无效，干预后状态为无变化或者加重；

不能耐受免疫抑制剂的副作用或有免疫抑制剂使用禁忌证，需要反复给予IVIG或者PE以缓解病情；

或病程中反复出现肌无力危象。

4.2急性加重期治疗 

IVIG与PE主要用于病情快速进展、危及生命的情况，如肌无力危象、严重的球麻痹所致吞咽困难、肌无力患者胸腺切除术前和围手术期治疗，可使绝大部分患者的病情得到快速缓解。

为达到持续缓解，可同时启动免疫抑制治疗（非激素类免疫抑制剂），因激素早期可一过性加重病情，甚至诱发肌无力危象，于IVIG与PE使用后症状稳定时添加激素治疗。

IVIG多于使用后5-10d左右起效，作用可持续2个月左右。

在稳定的中、重度MG患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的用量。

（1）IVIG使用方法：

按体重400mg/（kg·

d）静脉注射5d。

副作用包括头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等，伴有肾功能损害的患者禁用。

（2）PE使用方法：

剂量为1.0-1.5倍总血浆容量，在10-14d内进行3-6次置换，置换液可用健康人血浆或白蛋白。

多于首次或第2次PE后2d左右起效，作用可持续1-2个月。

副作用包括血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。

伴有感染的患者慎用PE，宜在感染控制后使用；

如PE期间发生感染则要积极控制感染，并根据病情决定是否继续进行PE。

IVIG与PE在严重MG中的疗效相当，但需注意的是使用IVIG治疗后4周内不建议进行PE，这可能影响IVIG的效果。

IVIG在轻型MG或OMG患者中的疗效不确定，对于MuSK-MG，推荐使用PE。

此外，IVIG还可用于难治性MG或者免疫抑制剂治疗有禁忌的MG患者。

4.3药物治疗4.3.1胆碱酯酶抑制剂——症状性治疗：

最常用的是溴吡斯的明，其是治疗所有类型MG的一线药物，可缓解、改善绝大部分MG患者的临床症状。

溴吡斯的明应当作为MG患者初始治疗的首选药物，依据病情与激素及其他非激素类免疫抑制联合使用。

用法：

一般成年人服用溴吡斯的明的首次剂量为60mg（儿童根据具体年龄使用），口服，3-4次/d，全天最大剂量不超过480mg。

应根据MG患者对溴吡斯的明的敏感程度进行溴吡斯的明剂量的个体化应用，达到治疗目标时可逐渐减量或停药。

溴吡斯的明的副作用包括恶心、流涎、腹痛、腹泻、心动过缓及出汗增多等。

妊娠期使用溴吡斯的明是安全有效的。

4.3.2免疫抑制治疗：

免疫抑制药物包括糖皮质激素和其他口服非激素类免疫抑制剂，如硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、他克莫司（tacrolimus，FK-506）、吗替麦考酚酯（mycophenolatemofetil，MMF）、环孢素、甲氨蝶呤（methotrexate）及环磷酰胺（cyclophosphamide）。

非激素类免疫抑制剂在糖皮质激素减量以及预防MG复发中发挥重要作用。

值得注意的是：

目前尚无临床研究比较不同非激素类免疫抑制剂的疗效，因此，药物选择尚无统一标准，更多依赖于临床医生的经验。

（1）糖皮质激素：

目前仍为治疗MG的一线药物，可使70％-80％的患者症状得到明显改善。

主要为口服醋酸泼尼松以及甲泼尼龙。

醋酸泼尼松按体重0.5-1.0mg/（kg·

d）清晨顿服，最大剂量不超过100mg/d（糖皮质激素剂量换算关系为：

5mg醋酸泼尼松＝4mg甲泼尼龙），一般2周内起效，6-8周效果最为显著。

75％轻-中度MG对200mg泼尼松具有很好反应，以20mg起始，每5-7d递增10mg，至目标剂量。

达到治疗目标后，维持6-8周后逐渐减量，每2-4周减5-10mg，至20mg后每4-8周减5mg，酌情隔日口服最低有效剂量，过快减量可致病情复发。

为避免口服大剂量激素，治疗初期与其他非激素类口服免疫抑制剂联用，可更快达到治疗目标。

使用糖皮质激素期间必须严密观察病情变化，约40％-50％的患者在服药2-3周内症状一过性加重并有可能诱发肌无力危象，尤其是晚发型、病情严重或球部症状明显的患者，使用糖皮质激素早期更容易出现症状加重，因此，对上述患者应慎用糖皮质激素，可先使用IVIG或PE使病情稳定后再使用糖皮质激素，并做好开放气道的准备。

长期服用糖皮质激素可引起食量增加、体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、白内障、青光眼、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死、消化道症状等，应引起高度重视。

及时补充钙剂和双磷酸盐类药物可预防或减轻骨质疏松，使用抑酸类药物可预防胃肠道并发症。

（2）AZA：

与糖皮质激素联合使用，有助于激素减量以及防止疾病复发，作为GMG及部分OMG的一线用药。

AZA起效较慢，多于服药后3-6个月起效，1-2年后可达全效，可使70％-90％的MG患者症状得到明显改善。

使用方法：

从小剂量开始，50mg/d，每隔2-4周增加50mg，至有效治疗剂量为止[儿童按体重1-2mg/（kg·

d），成人2-3mg/（kg·

d），分2-3次口服]。

如无严重或/和不可耐受的不良反应，可长期服用。

主要副作用包括骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）、肝功损害、脱发、流感样症状及消化道症状等，多发生在启动治疗的6周左右。

硫代嘌呤甲基转移酶（thiopurinemethyltransferase）表型或基因型检测可预测服用AZA过程中白细胞减少的风险。

长期服用AZA，应密切监测血常规和肝肾功能，服药第1个月，每周监测血常规及肝肾功能；

服药后前6个月，应每个月监测血常规及肝肾功能；

此后每3个月监测血常规及肝肾功能。

若白细胞计数低于4.0×

10^9/L，应将AZA减量；

若白细胞计数低于3.0×

10^9/L或肝功能检测指标为正常值上限的3倍，应立即停药。

（3）他克莫司：

与环孢素作用机制相似，通过抑制钙神经素发挥免疫调节作用，耐受性较好，肾毒性小。

他克莫司适用于不能耐受激素和其他免疫抑制剂副作用或对其疗效差的MG患者，特别是RyR抗体阳性者。

他克