离子通道病.ppt

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第八章第八章离子通道病离子通道病IonIonChannelpathiesChannelpathies定定义义:

离离子子通通道道结结构构的的缺缺陷陷所所引引起起的的疾疾病病.又又称称离子通道缺陷性疾病离子通道缺陷性疾病。

与与信信号号传传导导相相关关的的离离子子通通道道获获得得性性或或遗遗传传性性的的结结构构和和功功能能改改变变,均均可可能能导导致致响响应应的的信信号号传传导导异异常常,引引起起某种疾病或参与疾病的发病过程。

如；某种疾病或参与疾病的发病过程。

如；肌肉型肌肉型nAch受体自身免疫性损害受体自身免疫性损害-重症肌无力重症肌无力；CI-通道通道CIC1基因缺陷基因缺陷-先天性肌强直先天性肌强直：

Ryarodine受体缺陷受体缺陷-恶性高热易感性恶性高热易感性细细胞胞膜膜上上电电压压调调控控性性钠钠、钙钙、钾钾和和氯氯离离子子通通道道功功能能改改变变与与先先天天性性和和后后天天性性疾疾病病发发生生之之间间的的关关系系，对对于于离离子子通通道道基基因因缺缺陷陷、功功能能改改变变与与某某些些疾疾病病关关系系的的研研究究，将将可可更更新新在在离离子子通通道道生生理理学学、病病理理学学和和分分子子遗遗传传学学等等方面的知识，有助于开辟离子通道病治疗新途径。

方面的知识，有助于开辟离子通道病治疗新途径。

通道病类型通道病类型部位部位基因表达基因表达病名病名钠通道病钠通道病心脏心脏hH1第第3型先天性型先天性Q-T延长综合症延长综合症骨骼肌骨骼肌高血钾周期性麻痹高血钾周期性麻痹SKm-1钾恶化性肌强直钾恶化性肌强直先天性肌强直先天性肌强直钙通道病钙通道病中枢神经系统中枢神经系统P型型脊髓小脑共济失调脊髓小脑共济失调Q型型家族性半身不遂伴偏头痛家族性半身不遂伴偏头痛骨骼肌骨骼肌L型型Ca2+通道通道低血钾周期性麻痹低血钾周期性麻痹钾通道病钾通道病心脏心脏KvLQT1和和HERG第第1、2型先天性型先天性Q-T延长综合延长综合症症神经系统神经系统KCNA1发作性共济失调伴痉挛发作性共济失调伴痉挛氯通道病氯通道病骨骼肌骨骼肌CIC-1隐性和显性先天性肌强直隐性和显性先天性肌强直病病肾脏肾脏CIC-5先天性钙质沉淀症先天性钙质沉淀症配体门控配体门控nACh受体自身免疫性损害受体自身免疫性损害重症肌无力重症肌无力通道疾病通道疾病Ryanodine受体缺陷受体缺陷恶性高热易感性恶性高热易感性90年代以来发现的主要离子通道病年代以来发现的主要离子通道病第一节第一节钠通道病钠通道病钠钠通通道道基基因因突突变变所所引引起起的的心心律律失失常常，其其原原因因可可分分为：

为：

基于基于通道活动的失活异常通道活动的失活异常（不完全失活）；（不完全失活）；基于基于通道激活异常通道激活异常（InaIna降低）；降低）；基基于于细细胞胞膜膜上上通通道道的的数数量量减减少少（合合成成、运运输输及及表达障碍。

表达障碍。

钠钠通通道道分分子子结结构构上上的的有有关关部部门门位位点点发发生生突突变变时时，就就会会严严重重影影响响钠钠通通道道的的正正常常活活动动，而而出出现现致致命命性性心心律失常。

律失常。

所所有有钠钠通通道道基基因因突突变变所所引引起起的的疾疾病病主主要要与与-亚亚单单位位的的基基因因改改变变有有关关。

在在心心肌肌细细胞胞，位位于于染染色色体体3p21-24上上的的SCN5A基基因因与与钠钠通通道道（hH1）的的组组成成有有关关。

该该基基因因突突变变是是造造成成人人类类第第3型型长长Q-T综综合合症症（LQT3）的的根根本本原原因因。

先先天天性性长长Q-T综综合合症症是是一一种种罕罕见见且且致致死死的的心心脏脏电电复复极极化化过过程程异异常常延延长长性性心心律律失失常常，心心电电图图上上QT间间期期延延长长，出出现现室室性性心心律律失失常常、晕晕厥厥和和瘁瘁死死的的一一种种综综合合症症。

与与正正常常结结构构相相比比，在在由由突突变变SCN5A形形成成的的钠钠通通道道亚亚单单位位上上，位位于于和和结结构构域域之之间间的的4和和5号号片片段段有有脯脯氨氨酸酸、赖赖氨氨酸酸和和谷谷氨氨酰酰胺胺缺缺失失现现象象。

破破坏坏了了通通到到连连接接攀攀与与通通道道的的相相互互作作用用，使使部部分分通通道道变变为为非非失失活活的的形形式式，通通道道失失活活的的延延迟迟导导致致持持续续的的Na+内内流流，延长心肌复极时间，导致延长心肌复极时间，导致QT间期延长。

间期延长。

LQTLQT与一些基因的突变或缺失有关，这些基因分与一些基因的突变或缺失有关，这些基因分别命名为别命名为LQT1-LQT4LQT1-LQT4。

LQT1LQT1，LQT2LQT2是主要的心脏钾通道病。

是主要的心脏钾通道病。

LQT3LQT3是心脏的钠通道病。

是心脏的钠通道病。

LQT4LQT4已已经经定定位位，但但尚尚未未克克隆隆成成功功。

该该基基因因缺缺陷陷会会引引起起心心肌肌细细胞胞复复极极异异常常，伴伴有有明明显显的的窦窦性性心心动动过过缓缓。

LQT4LQT4与与一一种种Ca2+Ca2+或或钙钙调调蛋蛋白白的的蛋蛋白白酶酶有有关关，后后者者在在胞胞浆浆中中Ca2+Ca2+升升高高时时被被激激活活。

发发生生遗遗传传性性变变异异后后可可改改变变复极时的正常电流，导致复极时的正常电流，导致LQTLQT综合征。

综合征。

LQT亚型亚型染色体染色体变异基因变异基因通道蛋白质通道蛋白质遗传形态遗传形态LQT111p15.5KVLQT1K+通道通道常染色体显性常染色体显性LQT27q35-36HERGK+通道通道常染色体显性常染色体显性LQT33q21-24SCN5ANa+通道通道常染色体显性常染色体显性JLN?

常染色常染色体隐性体隐性遗传性遗传性LQTS的分类与特性的分类与特性IKsminkHERGIKr肌强直和周期性麻痹肌强直和周期性麻痹myotoniaandperiodicparalysis肌肌强强直直与与周周期期性性麻麻痹痹（myotoniaandperiodicparalysis）是是一一组组遗遗传传性性肌肌病病，其其先先天天性性功功能能缺缺陷陷为为肌肌纤纤维维的的电电生生理理改改变变。

骨骨骼骼肌肌钠钠离离子子亚亚单单位位的的突突变变会会引起肌强直和周期性麻痹。

引起肌强直和周期性麻痹。

肌强直和周期性麻痹肌强直和周期性麻痹根据发作时的血清钾浓度，临床上将周期性麻痹分为：

根据发作时的血清钾浓度，临床上将周期性麻痹分为：

高钾性周期性麻痹高钾性周期性麻痹（HyperPP）：

临床表现多样。

）：

临床表现多样。

低低钾钾性性周周期期性性麻麻痹痹（HypoPP）：

因因编编码码DHP受受体体亚亚单单位位的的基基因点突变引起，与肌强直无关。

因点突变引起，与肌强直无关。

先先天天性性肌肌强强直直（paramyotoniacongenita,PMC）的的特特征征为为因因重重运运动动而而加加剧剧的的肌肌强强直直以以及及因因寒寒冷冷而而恶恶化化的的肌肌僵僵硬硬，属属于于HyperPP-PMC综综合合症症。

原原因因：

SCN4A或或邻邻近近的的某某些些基基因因的的遗遗传缺陷所致。

传缺陷所致。

第二节第二节钙通道病钙通道病钙钙通通道道广广泛泛存存在在于于机机体体的的不不同同类类型型组组织织细细胞胞中中，通通常常由由1、2、五五个个亚亚单单位位构构成成。

钙钙通通道道病病了了解解较较多多的的是是先先天天性性低低血血钾钾性性周周期期性性肌肌麻麻痹痹症症。

患患者者染染色色体体12P13.2-pter上上CACNL1A1基基因因突突变变，1亚亚单单位位中中结结构构域域的的S4片片段段（4）和和结结构构域域的的S4片片段段（I4）上上原原有有的的精精氨氨酸酸被被组组氨氨酸酸所所取取代代，最最终终造造成成由由该该突突变变基基因因所所形形成成的的L型型钙钙通通道道的的失失活活功功能能异异常常而而引引起起骨骨骼骼肌肌兴兴奋奋-收收缩缩偶偶联联过过程程减减弱弱，产产生生肌肌肉肉收收缩缩无力而麻痹。

无力而麻痹。

第三节第三节钾通道病钾通道病在在先先天天性性心心肌肌复复极极延延长长综综合合症症（LQ-T综综合合症症）中中，第第1型型和和第第2型型（LQT1或或LQT2）病病人人心心肌肌细细胞胞中中，位位于于染染色色体体11p15.5和和7q35-36上上的的KvLQT1基基因因和和HERG基基因因发发生生突突变变，分分别别与与IKr和和IKs两两种种延延迟迟型型整整流流外外向向钾电流的通道功能低下有关。

钾电流的通道功能低下有关。

LQT1和和LQT2是是主主要要的的心心脏脏钾钾通通道道病病。

在在心心肌肌复复极极化化过过程程过过度度延延长长时时，心心脏脏可可出出现现一一种种由由早早后后去去极极化化异常电活动而诱发的致死性异常电活动而诱发的致死性转型室性心律失常。

转型室性心律失常。

发发作作性性共共济济失失调调伴伴肌肌阵阵挛挛是是迄迄今今已已知知的的神神经经系系统统钾钾离离子子通通道道病病。

由由细细胞胞染染色色体体12p13上上形形成成Kv1.1有有关关的的KCNA1基基因因缺缺陷陷所所致致。

在在神神经经元元细细胞胞，Kv1.1功功能能低低下下或或丧丧失失可可使使膜膜复复极极电电流流减减弱弱，细细胞胞容容易易出出现现反反复复放电，从而造成神经放电，从而造成神经-肌肉运动失调。

肌肉运动失调。

11、LQT1LQT1KVLQT1KVLQT1和和MinKMinK（膜膜上上存存在在的的钾钾通通道道调调节节蛋蛋白白，本本身身不不产产生生钾钾电电流流成成分分）两两基基因因共共同同调调控控心心室室肌肌复复极极化化过过程程中中起起重重要要作作用用的的延延迟迟整整流流钾钾电电流流（IIKK）的的缓缓慢慢激激活活成成分分IIKsKs。

LQT1LQT1是是由由于于KVLQT1KVLQT1基基因因突突变变，使使心心肌肌KVLQT1KVLQT1蛋蛋白白失失去去和和MinKMinK蛋蛋白白的的相相互互作作用用，心心室室复复极减慢，造成极减慢，造成QTQT延长。

延长。

22、LQTLQT22与与LQT1LQT1同同属属钾钾通通道道病病，但但由由HERGHERG基基因因突突变变引引起起，与与心心室室肌肌主主要要复复极极钾钾电电流流IIKrKr通通道道形形成成有有关关。

LQT2LQT2病病人人心心肌肌HERGHERG基基因因突突变变引引起起IIKrKr通通道道蛋蛋白白质质分分子子结结构构异异常常，结结构构域域跨跨膜膜段段S1S1和和S3S3上上多多个个氨氨基基酸酸缺缺失失，造造成成心心肌肌复复极化过程延长。

极化过程延长。

继发性继发性LQTSLQTS：

继继发发性性LQTSLQTS和和遗遗传传性性LQTSLQTS有有相相同同的的发发病病机机制制：

即即由由任任何何导导致致外外向向延延迟迟钾钾电电流流减减小小和和/或或内内向向钠钠电电流流增增强的因素所致。

强的因素所致。

临临床床上上，类类抗抗心心律律失失常常药药物物索索他他乐乐尔尔、E-4031E-4031，类类抗抗心心律律失失常常药药物物奎奎尼尼丁丁、普普鲁鲁卡卡因因酰酰胺胺，其其主主要心肌不良反应，可能导致后天获得性要心肌不良反应，可能导致后天获得性QTQT延长综合症。

延长综合症。

KVLQT1KVLQT1、HERGHERG、SCN5ASCN5A基基因因突突变变的的分分子子机机制制不不同同，但但在在心心肌肌细细胞胞上上产产生生的的结结果果是是相相同同的的。

不不适适时时钠钠通通道道再再次次开开放放（增增强强内内向向电电流流）和和延延迟迟整整流流钾钾电电流流下下降降都都导导致致心心肌肌细细胞胞复复极极化化过过程程延延迟迟。

因因此此，先先天天性性LQTSLQTS是是由由于于多多基基因因突突变变导导致致心心肌肌细细胞胞膜膜离离子子通通道道功功能能障障碍碍而而产生的心室复极延长的一组症侯群。

产生的心室复极延长的一组症侯群。

先先天天性性LQTSLQTS致致病病基基因因的的发发现现，为为在在分