一次性使用真空采血管产品注册技术审查指导原则Word文档下载推荐.docx

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a）静脉血样采集系统b）通过硬连接采血针向采血管内采集血样

图2真空采血管及相关配套产品及使用

不同用途的采血管中含有不同的添加剂或附加物，其具体工作原理见附录2。

（四）产品的作用机理

本产品作用机理与工作原理基本相同。

（五）产品应适用的相关标准

表1相关产品标准

标准编号

标准名称

YY0314-2007

一次性使用静血样采集容器

GB18278-2000

医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求工业湿热灭菌

GB18279-2000

医疗器械环氧乙烷灭菌确认和常规控制

GB18280-2000

医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求　辐射灭菌

GB19973.1-2005

医用器材的灭菌微生物学方法第一部分:

产品上微生物总数的估计

GB19973.2-2005

医用器材的灭菌微生物学方法第二部分：

确认灭菌过程的无菌试验

YY0615.1-2007

标示“无菌”医疗器械的要求第1部分：

最终灭菌医疗器械的要求

YY/T0316-2008

医疗器械风险管理对医疗器械的应用

GB/T14233.2-2005

医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：

生物试验方法

上述标准包括了注册产品标准中经常涉及到的标准。

有的制造商还会根据产品的特点引用一些行业外的标准和一些较为特殊的标准。

产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。

首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写注册产品标准时与产品相关的国家、行业标准是否进行了引用，以及引用是否准确。

可以通过对注册产品标准中“规范性引用文件”是否引用了相关标准，以及所引用的标准是否适宜来进行审查。

此时，应注意标准编号、标准名称是否完整规范，年代号是否有效。

其次对引用标准的采纳情况进行审查。

即，所引用的标准中的条款要求，是否在注册产品标准中进行了实质性的条款引用。

这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多内容复杂的可以直接引用标准及条文号，比较简单的也可以直接引述具体要求。

注意“规范性引用文件”和编制说明的区别，通常不宜直接引用或全面引用的标准不纳入规范性引用文件，而仅仅以参考文件在编制说明中出现。

如有新版强制性国家标准、行业标准发布实施，产品性能指标等要求应执行最新版本的国家标准、行业标准。

（六）产品的预期用途

真空采血管与一次性使用无菌静脉血样采集针配套使用，采集静脉血样进行临床检验。

含有不同添加剂或附加物的真空采血管用途有所不同，具体用途见附录3。

（七）产品的主要风险

1.风险分析方法

（1）在对风险的判定及分析中，要考虑合理的可预见的情况，它们包括：

正常使用条件下；

非正常使用条件下。

（2）风险判定及分析应包括：

对于患者的危害；

对于操作者的危害；

对于环境的危害。

（3）风险形成的初始原因应包括：

人为因素包括不合理的操作；

产品结构的危害；

原材料危害；

综合危害；

环境条件等。

（4）风险判定及分析考虑的问题包括：

产品原材料生物学危害；

产品质量是否会导致使用中出现不正常结果；

操作信息，包括警示性语言、注意事项以及使用方法的准确性。

2.风险分析清单

真空采血管产品的风险管理报告应符合YY/T0316-2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的有关要求，审查要点包括：

（1）产品定性定量分析是否准确；

（2）危害分析是否全面；

（3）风险可接收准则，降低风险的措施及采取措施后风险的可接收程度，是否有新的风险产生。

根据YY/T0316-2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》对真空采血管已知或可预见的风险进行判定，产品在进行风险分析时至少应包括以下的主要危害，企业还应根据自身产品特点确定其他危害。

针对产品的各项风险，企业应采取应对措施，确保风险降到可接受的程度。

产品主要风险见附录4。

表2产品的主要危害

危害的分类

危害的形成原因

可能的后果

生物学危害

产品未进行灭菌或灭菌不彻底

造成产品污染，在使用过程中如发生血液逆流导致病人发生败血症。

产品不经灭菌或未达到预期的灭菌效果

工艺和生产环境不当

所用的溶解水纯度没达到要求

采血管内液体发生霉变

产品未在清洁环境中生产

引入细菌内毒素或微粒物质

原材料质量不合格

产品内壁发生水解而产生脱落

与产品使用相关的危害

添加剂分布不均匀

对血样产生影响而导致检验结果不准确

不正常使用或采血管发生破裂

血液发生逆流给患者造成伤害

给操作者带来意外伤害

环境压力变化

导致采血量不准确或不足

采血器材（采血针）消耗过多真空度

导致采血量不足

预抽真空不准确或泄漏

导致采血量不准确

（八）产品的主要技术性能指标

1．生产环境要求

采血管自末道清洗到装入小包装的生产过程应至少在30万级净化条件下进行。

2．YY0314中对真空采血管的技术要求

YY0314规定了可通过对产品检验来证实的产品技术指标得到满足的要求。

主要包括以下要求：

公称液体容量（抽吸体积）、刻度标志和充装线（准确性）、设计（密封性）、结构（管塞强度、抗离心、外观）、无菌状态、添加剂、制造商提供的信息、采血管和添加剂的识别。

除此之外，对于采血管中的添加剂和附加物，还应检验下列项目：

a）促凝剂管：

促凝效果、促凝剂的量；

b）分离胶管：

分离胶重量、分离胶比重、分离效果；

c）分离胶和促凝剂管：

分离胶和促凝剂重量、促凝效果、分离胶比重、分离效果。

（九）产品的检测要求

1．型式检验

（1）型式检验为除YY0314中规定的适用性能外,还应包括对添加剂和附加物（如果有）的检验。

（2）由于真空采血管中添加剂的多样性和复杂性，YY0314-2007未给出每种添加剂的测定方法，因此制造商需要根据所生产产品添加剂的种类建立检验方法。

（3）在标准没有规定检验数量时，每种采血管各性能都随机抽检至少5支，应全部合格。

否则，制造商应进行相应的改进，对于改进后重新生产的产品，应对全性能重新进行检验。

2.出厂检验

在注册标准中明确出厂检验项目和相应的抽样方案，对于未设在出厂检验中的项目，应在标准编制说明中提供相应的说明和理由。

对于不能在最终产品上进行或产品标准中没有规定但又有必要控制的项目（如清洗、硅化量、添加剂装量等质量控制指标），应考虑作为过程检验项目加以控制。

（十）产品的临床要求

1．如果真空采血管中使用的添加剂的种类和与血液混合的浓度在公认的范围内（见YY0314-2007附录NC），不要求提供临床试验资料。

2．不符合上述的,应提供相应的临床资料,临床资料的提供应符合国家有关规定。

应注意：

适用于不同海拔高度的真空采血管，可能需要针对具体适用地的海拔高度开展“性能评价”，来确定在生产地的实际真空度。

这项工作可在上市后开展，不视为“临床试验”。

（十一）该类产品的不良事件历史记录

据报道，1974年加拿大2个医院发生了5例使用非无菌真空采血管血液逆流导致病人发生败血症的事件。

我国未见相关报道。

（十二）产品说明书、标签和包装标识

产品说明书、标签和包装的标识应符合YY0314中11章的要求。

以下需要特别强调：

产品的警示应包括防逆流的警示说明。

还应包括以下方面的说明：

a）适用的采血系统和采血方法的说明；

b）添加剂符号和色标的说明；

c）采血时防逆流的说明；

d）添加剂与采集血液混合（机械和手工）的方法；

e）如果用于检验血液中的某一物质，则采血管中该物质的限量应进行说明。

在YY0314中规定，在某些情况下标签标上应标“性能评价”。

当使用地区与生产地区具有不同海拔高度时，为了确定真空采血管在使用地所需抽吸体积对应于生产地的实际真空度，制造商应对此专门开展评价，在发往使用地的一定数量的评价样品上给出的专门的标识。

“性能评价”与上市前的“临床试验”是有区别的。

按产品说明书操作真空采血管时应做到：

采血时对患者健康的危害为最小；

在血样采集、混合、化验和后处理过程中，操作者和相关设备受血液病毒感染和污染的风险为最小；

有利于无公害化处理。

（十三）注册单元划分的原则和实例

本类产品作为一个注册单元，按装有不同添加剂和附加物分为不同的规格。

如EDTA盐可细分为EDTA钾（2K、3K）盐和EDTA钠（2Na）盐，每一种视为一个规格。

（十四）同一注册单元中典型产品的确定原则和实例

每一规格任选一种公称液体容量的产品作为典型产品。

如可选公称液体容量为2ml的肝素钠采血管作为肝素钠采血管的典型产品，也可选公称液体容量为5ml的肝素钠采血管作为肝素钠采血管的典型产品。

三、审查关注点

（一）灭菌

尽管目前有很多医疗机构不要求采血管无菌供应，但注册审评必须要求无菌供应（除非指定的采血针上有防逆流装置），并达到我国相关法规对无菌医疗器械的生产要求，同时，还需关注所采用灭菌方法与产品的适宜性。

（二）添加剂

不同的添加剂决定了真空采血管不同的临床使用，应对各种添加剂的配方、来源、装量和混合方法等给予关注。

（三）防逆流

正确的使用方法对于采血中防逆流从而确保产品的安全使用至关重要，制造商普遍对防逆流的认识的不足。

在审查制造商使用说明书中，不仅要关注是否有防逆流的说明，还要注意其说明是否确实能做到防逆流。

（四）对声称检验特定物质的采血管

对于声称检验血液中含有某类物质的采血管，应关注是否按YY0314标准规定的要求，对采血管中本身所含有的这些物质的限量进行规定和控制。

（五）注册产品标准

注册产品标准应依据YY0314编写，并规定添加剂的技术要求。

对于YY0314中规定但产品不适用的要求，应在编制说明中给出不适用的说明。

为了便于审评和修改，建议将添加剂的要求列在一个独立的规范性附录中。

（六）有效期的确定

采血管内部无菌及真空度的保持是确定其有效期的主要考虑因素。

由于真空度的保持性没有公认的加速试验的方法，目前只能以实际时间数据为依据进行确定。

附录1产品主要组成部分介绍

1．采血容器（试管）

常见的采血容器材料有玻璃和PET（聚苯二甲酸乙二醇酯）两种。

玻璃容器应以制作分析玻璃仪器用优质硅硼玻璃为材料，常由玻璃管加工而成。

由于玻璃容器易碎，临床上有较大的安全隐患。

玻璃容器在生产中需要进行酸洗、碱洗和内部进行硅化处理，使其具有良好的化学惰性和生理惰性（以保证对血样分析的准确性）。

对清洗用水的质量和硅油的质量有较高的要求。

据有关反映，玻璃管存在辐照后会变色等缺点。

PET容器因具有良好的疏水性，不易碎，使用安全，所以PET试管替代玻璃管将成为一种趋势。

PET材料由于具有好的耐辐射性，因此，能对抽真空后的采血管进行辐射灭菌。

2．塞子

为了保证采血管的真空度，不仅要求胶塞与试管间的配合要紧密，胶塞自身的气密性也要好，药用丁基橡胶是制作真空采血管塞子的首选。

塞子的结构及其与容器的配合尺寸对于抽真空工艺和真空的保持非常重要。

塞子除了要求具备基本密封性以外，还要求不产生胶粉、易于穿刺、表面经过特殊的处理、避免相关物质和重金属析出等特点。

塞子在正常生产和贮存中有两个位置，第一个位置是“抽真空位”，塞子在此位置应确保不对采血管管口形成堵塞，第二个位置是在完成抽真空过程后被压入到“密封位”。

为了实现胶塞在这两个位置的稳定性和可靠性，有的塞子塞体的前半部开有小的构槽，以便于在抽真空位使管内部的空气通过它抽出；

有的塞子没在专门设计排气构槽，是通过盖子和工装的设计来达到两个位置的转换。

有的真空采血管没有盖子，这需用不同颜色的塞子作为色标指示。

3．盖子

盖子是套在瓶塞外面的塑料件，主要目的是：

用不同的颜色区分不同的添加剂；

盖子中间留有供采血针穿刺的开口。

盖子要确保有利于采血管的抽真空过程和封口过程，便于手工或机械将试管打开时不使内部的血样溅出，并且不能使带血的瓶口和塞子接触到操作者的手和开启设备，更不能将玻璃试管管口弄破。

图3示出了医院使用的一种形式的开盖机。

图3医院使用的开盖机

4．标签

标签提供了采血管正确使用的基本信息（如公称容量、添加剂名称和体积、刻度充装线、无菌等信息）。

常见的标签是贴到试管上，贴签要留出足够的供观察内装物的空间，由于贴签具有阻碍视线的缺陷，有的制造商使用透明标签，以便于医院再次贴标签。

贴签要求位置要准确，以保证其上的刻度能对采集血样的体积的正确性给出基本的指示。

另外，标签上也可通过用不同的颜色（与盖子相同的颜色）来区分不同的添加剂。

5．添加剂

真管采血管中的添加剂主要包括抗凝剂和促凝剂等。

YY0314中提到供检验菌血症的细菌培养基不适合于装在真空采血管中。

添加剂可以几种物理状态供应，包括液体状态（如柠檬酸磷酸盐葡萄糖腺嘌呤、柠檬酸钠）、溶液干燥物或冷冻干燥物（如EDTA盐、肝素锂、肝素钠、氟化物/草酸盐、氟化物/EDTA和氟化物/肝素）或粉状。

溶液状态容易与血样混合，由于含有水份，对血液具有一定的稀释作用，有时可能会影响检验的准确性。

干燥状态的添加剂如果在试管内分布不均，大的结晶颗粒很可能不能在短时间内充分溶解于血样，从而影响预期抗凝效果（会形成凝血块堵塞检验仪器）。

所以，用专用设备向容器内喷射雾化抗凝剂，使其均匀地分布于试管内壁，干燥后在管壁形成均匀的结晶体是一种理想的形式。

6．附加物

真管采血管中附加物是为了满足某些特殊检验要求的分离胶或分离粒子等。

附录2不同添加剂（附加物）的作用原理1.抗凝剂

（1）乙二胺四乙酸（EDTA）盐

EDTA有二钠、二钾和三钾盐。

均可与钙离子结合成螯合物，从而阻止血液凝固。

EDTA盐可经高温烘干，抗凝作用不变，通常配成15g/L水溶液，每瓶0.4ml，干燥后可抗凝5ml血液。

EDTA盐对红、白细胞形态影响很小，根据国际血液学标准委员会（Internationalcommitteestandardofhematology，ICSH）1993年文件建议，血细胞计数用EDTA二钾作抗凝剂，用量为EDTA-K2·

2H2O1.5-2.2mg（4.45±

0.85μmol）/ml血液。

EDTA-Na2与EDTA-K2对血细胞计数影响均较小，但二钠溶解度明显低于二钾，有时影响抗凝效果，其他抗凝剂不适合于血细胞计数。

（2）柠檬酸钠（枸椽酸钠）

柠檬酸钠可与血中钙离子形成可溶性螯合物，从而阻止血液凝固。

　　柠檬酸钠有Na3C6H5O7·

2H2O和2Na3C6H5·

11H2O等多种晶体。

通常用前者配成109mmol/L（32g/L）水溶液（也有用106mmol/L浓度）、129mmol/L（35g/L）水溶液，与血液按1：

9或1：

4比例使用。

柠檬酸钠对凝血V因子有较好的保护作用，使其活性减缓，故常用于凝血象的检查，也用于红细胞沉降率的测定。

（3）草酸盐

草酸盐可与血中钙离子生成草酸钙沉淀，从而阻止血液凝固。

草酸钠通常用0.1mol/L浓度，与血液按1：

9比例使用，过去主要用于凝血象检查。

实践发现草酸盐对凝血Ⅴ因子保护功能差，影响凝血酶原时间测定效果；

另外由于草酸盐与钙结合形成沉淀物，会影响自动凝血仪的使用，因此，多数学者认为凝血象检查选用柠檬酸钠为抗凝剂更为适宜。

（4）肝素

肝素广泛在于肺、肝、脾等几乎所有组织和血管周围肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中。

肝素可加强抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）灭活丝氨酸蛋白酶，从而阻止凝血酶形成，并有阻止血小板聚集等多种抗凝作用。

尽管肝素可以保持红细胞的自然形态，但由于其常可引起白细胞聚集，使用涂片在罗氏染色时产生蓝色背景，因此肝素抗凝血不适合全血液学一般检查。

肝素是红细胞渗透性试验理想的抗凝剂。

（5）氟化钠

氟化钠是一种弱效抗凝剂，一般常同草酸钾合并使用，其比例为氟化钠1份，草酸钾3份。

有良好的防止血糖降解作用，是血糖检测的优良保存剂。

血糖酵解抑制剂主要是抑制参与糖酵解的酶的活性，其中抑制己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶这3种限速酶效果最佳。

氟化钠阻断烯醇化酶，抑制甘油3磷酸脱氢酶的活性，使葡萄糖分解抑制。

但不是抑制限速酶，故起效慢；

而草酸钾抑制丙酮酸激酶，采血后立即有效抗糖酵解，减少氟化物的用量。

氟化钠/草酸钾类真空采血管一般用于血糖检测，不能用于尿素酶法测定尿素，也不能用于检测碱性磷酸酶和淀粉酶。

2．促凝剂

由于过去采血后血液自然凝固，分离血清时间长影响了分析仪的多种功能的充分发挥，为了检测技术的快速化，往采血管中添加促凝剂缩短了血液凝固时间。

血液促凝剂是为了临床检验中快速分离血清标本而研制的促凝剂,一般常用促凝剂有SiO2、凝血酶、蛇毒等促凝成分,经特殊加工制成粉剂，用定量喷雾器均匀喷在真空采血管内壁上,达到快速促凝的目的。

3．分离胶

分离胶能够将血液中的液体成分（血清）和固体成分（血细胞）彻底分开并积聚在试管中形成屏障。

根据不同的使用目的，分离胶也可与促凝剂、肝素、EDTA盐等搭配使用。

分离胶是由疏水有机化合物和硅石粉组成，具有触变性的粘液胶体，其结构中含有大量氢键，由于氢键的缔合作用形成网状结构，在离心力的作用下网状结构被破坏变为粘度低的流体，当离心力消失后又重新形成网状结构，这种性质被称为触变性（thixotropy）。

即在温度不变的情况下，对这种粘液胶体施加一定的机械力，可从高粘度的凝胶状态变为低粘度的溶胶状态，如果机械力消失又恢复原来高粘度的凝胶状态。

触变性是因为分离胶的结构内部含有大量氢键网状结构之故。

分离胶比重维持在1.05左右，血清比重约1.02，血细胞比重约1.08，当分离胶与凝固后的血液在同一试管中离心时，由于对分离胶施加离心力而引起硅石凝聚体中的氢链网状结构被破坏变成链状结构，分离胶就成为粘度低的物质，比分离胶重的血块就移到管的底部，分离胶发生返转现象，形成管底部血块/分离胶/血清三层。

当离心机停止转动失去离心力后，分离胶中硅石凝聚体的链状粒子间再次由氢键构成网状结构，恢复初始高粘度凝胶状态，在血清中血块间形成隔离层。

附录3含有不同添加剂（附加物）真空采血管的预期用途

1．无添加剂的真空管（血清管，标识Z，红色）

采血管内壁经过硅化处理。

利用血液自然凝固的原理使血液凝固，等血清自然析出后，离心使用。

主要用于血清生化（肝功、肾功、心肌酶、淀粉酶等）、电解质（血清钾、钠、氯、钙、磷等）、甲状腺功能、艾滋病、肿瘤标志物、血清免疫学、药物等检测中。

2．促凝管

采血管内壁经过硅化处理，同时添加了促凝剂。

促凝剂能激活纤维蛋白酶，使可溶性纤维蛋白变成不可溶性的纤维蛋白聚体，进而形成稳定的纤维蛋白凝块，当想快点出检验结果时，可采用促凝管。

一般用于急诊生化。

3．含有分离胶及促凝剂的采血管（分离胶促凝管，标准中没推荐色标,通常用黄色）

采血管内壁经过硅化处理，并涂有促凝剂可加速血液的凝固，缩短检验时间。

管内加有分离胶，分离胶与PET管具有很好的亲和性，确实起到隔离作用，即使在普通离心机上，分离胶能将血液中的液体成分（血清）和固体成分（血细胞）彻底分开并积聚在试管中形成屏障。

图4分离胶及促凝剂采血管中分离胶的作用示意图

4．管内含有抗凝剂的采血管

（1）含有肝素钠或肝素锂的采血管（肝素抗凝管，标识：

NH或LH，绿色）

肝素是一种含有硫酸基团的粘多糖，带有强大的负电荷，具有加强抗凝血酶Ⅲ灭活丝氨酸蛋白酶的作用，从而阻止凝血酶的形成，并有阻止血小板聚集等多种抗凝作用。

肝素管一般用于急诊生化及血流变的检测，是电解质检测的最佳选择，检验血标本中的钠离子时，不能使用肝素钠，以免影响检测结果。

此外，因肝素会引起白细胞聚集，故不能用于白细胞计数和分类。

（2）含有乙二胺四乙酸盐的采血管（EDTA盐管，淡紫色）

乙二胺四乙酸是一种氨基多羧基酸，可以有效地鳌合血液中的钙离子，鳌合钙会将钙从反应点移走来阻止和终止内源性或外源性凝血过程，从而防止血液凝固，与其他抗凝剂比较而言，其对血球的凝集及血细胞的形态影响较小，故通常使用EDTA盐（2K、3K、2Na）作为抗凝剂。

用于一般血液学检查（血常规），不能用于血凝、微量元素及PCR检查。

（3）含有柠檬酸钠（枸椽酸钠）的采血管（柠檬酸钠1:

9管，标识9NC,浅蓝色）

柠檬酸钠通过作用于血样中钙离子与之鳌合而起抗凝作用，美国国家临床实验室标准化委员会（NCCLS）推荐为3.2％或3.8％，抗凝剂与血比例为1：

9，主要用于凝血试验（凝血酶原时间、凝血酶时间、活化部分凝血酶时间、纤维蛋白原）。

（4）含有柠檬酸钠的采血管（柠檬酸钠1:

4管，标识4NC,黑色）

柠檬酸钠的浓度为3.2％（0.109mol/L）和3.8％，其抗凝剂与血液的体积比为1：

4，一般用于血沉检测，抗凝剂比例过于偏高时，血液被稀释，可使血沉加快。

（5）含有氟化钠的采血管（氟化物管，标识FX、FE、FH，灰色）

氟化钠是一种弱效抗凝剂，有良好的防止血糖降解作用，是血糖检测的优良保存剂，使用时应注意缓慢颠倒混匀。

一般用于血糖检测，不能用于尿素酶法测定尿素，也不能用于检测碱性磷酸酶和淀粉酶的检测。

附录4产品主要风险

1.关于非无菌使用的风险

（1）灭菌的必要性

YY0314-2007中9.2规定：

“如果容器在采集血样时，容器内部与病人血流之间有直接接触的可能，产品则必须是无菌的”。

全国输液器具标准化技术委员会对此统一给出明确解释，真空采血管采集血样时，容器内部与病人血流之间有直接接触的可能，并明确给出了蒸汽灭菌