糖尿病口服降糖药的临床应用进展Word格式文档下载.docx
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第二代SU类按其降糖作用强弱依次为格列本脲（优降糖）、格列吡嗪（美吡哒）、格列波脲（克糖利）、格列齐特（达美康）、格列喹酮（糖适平）。
第二代比第一代作用强，而且耐受性好，广泛用于临床，除降糖作用外，还有减少血小板聚积，改善血粘度和微循环作用。
其中，格列本脲降糖作用快、作用最强，但易出现低血糖，其代谢产物50%-55%经肾代谢，且仍有生物活性，肾功能不良者易致低血糖，因此老年DM患者应慎用；
格列吡嗪为短效制剂，经肾排泄，低血糖反应较少；
格列齐特除了降糖作用外还可减少血小板的聚集和降低血液粘滞度；
格列喹酮能提高肾小球的滤过率，降低尿蛋白，降低血、尿β2微球白蛋白（β2-MG），还可改善肾血流量，其代谢产物无活性，95%由胆汁排出，只有5%经肾排泄，故适用于轻中度肾功能不全的糖尿病患者。
第三代SU类代表为格列美脲，除了刺激餐后胰岛素的分泌、但空腹胰岛素水平增加不明显，还可增加葡萄糖转运蛋白Ⅳ的作用，该药用量少，降糖作用强且安全性大。
Massi-Benedetti[2]综合全球格列美脲治疗经验，认为此药较少引起低血糖，体重增加也较少，适用于老年和肾功能不全患者，并认为本品对心肌缺血有保护作用。
临床上，2型糖尿病患者经饮食控制、运动、降低体重等治疗后，疗效尚不满意者均可用SU类药物，对一些发病年龄较轻，体形不胖的糖尿病也有一定疗效；
但对肥胖者使用SU类时，要特别注意饮食控制，使体重逐步下降，与双胍类或α-葡萄糖苷酶抑制剂降糖药联用较好。
严重肝、肾功能不全、合并严重感染、创伤及大手术期间、糖尿病酮症、酮症酸中毒期间、糖尿病孕妇和哺乳期、对SU类过敏者禁用SU类药物。
SU类降糖药的主要副反应是低血糖，多半是因剂量过大，使用次数过多所致，尤其是老年患者。
故SU类应从小剂量开始，逐渐增加剂量，餐前30min服。
总之，SU类药物耐受性好，胃肠反应、血液反应罕见，不到2％的病人因不良反应而中断治疗，且其价格便宜，能使60%-70%的2型糖尿病患者的血糖得到很好的控制，临床广泛应用于轻中度的2型糖尿病病人。
2.双胍类
双胍类降糖药为肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药物。
其作用机理为：
增强外周组织（骨骼肌和脂肪组织）糖的无氧酵解和糖的利用；
抑制肠道葡萄糖吸收，有利于降低餐后高血糖；
降低肝糖的异生和输出，有利于控制空腹血糖；
改善周围组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，从而改善胰岛素抵抗；
还可降低甘油三酯和胆固醇及抑制动脉平滑肌细胞和纤维母细胞增生和降低血小板聚集。
双胍类降糖药有苯乙双胍（降糖灵）和二甲双胍等制剂，前者因副作用多，易引起乳酸酸中毒，故临床现已较少使用；
后者副作用少，只能降低升高的血糖，而对正常范围的血糖无影响，故临床应用安全可靠，与磺脲类降糖药合用可增强降糖效果而不增加药物副作用。
由于二甲双胍吸收快，半衰期短，很少在肝脏代谢，几乎全部经肾排出，故肾功能有损害的患者应禁用；
另外，二甲双胍不刺激胰岛素分泌，所以胰岛素缺乏者单用二甲双胍无效。
临床上，双胍类降糖药主要应用为：
2型糖尿病单用饮食治疗效果不满意者；
2型糖尿病单用磺脲类药物效果不好，可加双胍类药物；
1型糖尿病用胰岛素治疗病情不稳定，用双胍类药物可减少胰岛素剂量，使病情稳定；
2型糖尿病继发性失效改用胰岛素治疗时，可加用双胍类药物，能减少胰岛素用量。
当肝肾功能不全、心力衰竭、贫血、缺氧状态合并肿瘤、手术及酮症酸中毒、重症感染及应激状态下应禁用双胍类。
双胍类主要副反应以胃肠道反应最常见，表现为恶心、呕吐、食欲下降、腹痛、腹泻，发生率可达20％。
为避免这些副作用的发生，应指导患者从小剂量开始服用，逐渐增加剂量，最佳服用时间宜在餐中或餐后服药，以减少胃肠道反应的发生。
3.α-葡萄糖苷酶抑制剂
α-葡萄糖苷酶抑制剂是影响碳水化合物吸收的药物，主要降糖机制为：
能抑制小肠刷状缘上各种α-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为麦芽糖进而分解为葡萄糖的速度和蔗糖分解为葡萄糖的速度减慢，其中对葡萄糖淀粉酶的抑制作用最强。
α-葡萄糖苷酶抑制剂代表药物有阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。
此类降糖药的特点主要是降低餐后血糖而对降低空腹血糖无作用、安全和不增加胰岛素的分泌，且在禁食状态下服用该类药不会降低血糖，主要用于单用磺脲类或双胍类餐后血糖控制不理想的患者，或单独用于较轻的餐后血糖高者，临床上常常与SU类、双胍类或胰岛素联合应用以较好地控制血糖。
对低体重、营养不良、患消耗性疾病、消化营养不良、肝肾功能损害、缺铁性贫血、对孕妇、哺乳期妇女及18岁以下儿童均不宜应用本药。
α-葡萄糖苷酶抑制剂主要副作用为胃肠道反应，具体表现有腹胀、胃胀、上腹部灼痛、腹泻或便秘。
故服药宜从小剂量开始，逐渐增量，最佳服药时间为进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服。
4.噻唑烷二酮类
噻唑烷二酮类化合物（TZDs）通过增强胰岛素的作用，而促进外周组织对葡萄糖的利用，对胰岛素分泌无影响，可增强肝脏、肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性，增强内源性胰岛素的作用，从而达到降糖效果，被称为胰岛素增敏剂。
TZDs为过氧化物酶增殖因子-活化因子受体γ（PPAR-γ）的配体，通过过氧化物酶增殖因子激活位于肝脏、骨骼肌、脂肪组织等胰岛素靶器官上的γ受体，调控糖的产生、转运和调节胰岛素应答基因的转录，还可调控脂肪酸代谢，从而增加胰岛素的敏感性和改善胰岛素抵抗，另外，TZDs还有降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平的作用。
研究证实，TZDs有治疗糖尿病、降低心血管疾病风险和降血脂作用，而不增加体重，不产生药物相关的低血糖[3]；
此类药尚有降低尿蛋白含量、降压和降脂的作用，且可联合用药，有较好的耐受性。
TZDs对胰岛素分泌无影响，因此要求患者必须有胰岛素存在（胰岛β细胞还有一定的功能），不是胰岛素绝对不足，而是胰岛素相对缺乏，即对受体靶组织的敏感性降低，导致胰岛素不能充分发挥作用。
TZDs被认为是目前治疗2型糖尿病的较为理想的药物，包括吡格列酮和罗格列酮等，主要用于胰岛素抵抗的非胰岛素依赖性糖尿病，对肥胖型病人效果好。
临床发现曲格列酮具有严重的肝毒性，已有使用曲格列酮导致肝坏死的报道，因此曲格列酮已于1997年被英国撤消，FDA已宣布停止使用。
罗格列酮的作用机制尚未阐明，目前认为其主要是通过影响胰岛素受体激酶活性、胰岛素受体的磷酸化、胰岛素受体数目、肝脏糖代谢及减少全身与局部组织的脂肪代谢等环节而发挥疗效。
罗格列酮不良反应少，应用较安全，无低血糖和转氨酶升高的不良反应，可以作为以胰岛素抵抗为主的肥胖2型糖尿病的一线药物，是一类十分有前途的口服降糖药。
由于TZDs有肝毒性，对有肝病和肝功能损伤者不用。
肝脏损害可能是TZDs这类药物的共同不良反应，对服用这类降糖药的患者应定期监测肝功能，第一年每2个月查一次。
TZDs最佳服药时间为早餐一次顿服。
5.非磺脲类ATP敏感性钾通道抑制剂
此类药物为一种新的非磺脲类降糖药，又称“膳食葡萄糖调节剂”，是一类强有力的促胰岛素分泌剂。
其作用机理与磺脲类降糖药有相似之处，均为通过抑制胰岛β细胞膜上的ATP敏感性钾通道导致膜去极化，促使电压依赖钙通道开放，细胞的钙内流增加，诱发胰岛素释放，但其在细胞膜上的结合点不同于磺脲类，而且不促进胰岛素分泌且不抑制胰岛素的生物合成。
此类药物代表有瑞格列奈、那格列奈。
临床上主要适用于2型糖尿病患者，老年糖尿病患者也适用，且适用于糖尿病肾病者，此类药与双胍类合用有协同作用。
本类药物常见的不良反应有：
低血糖、头痛、头昏、轻度的胃肠道反应等，用药中注意监测与观察。
其降糖作用强，刺激胰岛素分泌作用快，半衰期短,故三餐即时给药，有利于降低餐后血糖，最佳服药时间为餐前即刻口服，不进餐不服药。
6.中成药
中药抗高血糖的作用弱而缓，降血糖的作用不如西药。
西药合用中药治疗糖尿病比单用西药治疗进行比较，可以减少西药的用量，延迟西药的失效期。
目前，用来降血糖的中成药有近40种，其中绝大多数是纯中药，少数几种加了西药类降糖药，如消渴丸。
（1）消渴丸是最早被研究的复方中西药类口服降血糖药物（每10丸重2.5g，其中优降糖的含量为2.5mg）。
消渴丸中的方药是以清代名医叶天士的“玉泉丸”与古方“消渴方”为基础方化裁而来，以生地、黄芪、淮山药、葛根、天花粉、五味子等为主药，具有滋肾润肺、益气生津和养阴清热等作用，主要针对糖尿病的内热伤阴的基本病机和临床常见证候；
其中的西药成分为格列本脲（优降糖），为第二代磺脲类降糖药，其降糖作用迅速、降糖作用强，举有较好的控制血糖的作用。
由二者合成的中西医复方制剂在糖尿病的治疗上有较多的优势：
能较好地改善糖尿病患者的临床症状，减轻病人的痛苦，研究证实，消渴丸对2型糖尿病气阴两虚症状显效率为45.07%，有效率为48.68%，两组的中医症状疗效比较有统计学上的差异（p<
0.01），显示了消渴丸改善气阴两虚型的整体中医症状优于格列本脲片，消渴丸空腹血糖、餐后2小时血糖以及糖化血红蛋白的改善作用与格列本脲片相当[4]。
另外，有研究表明：
消渴丸可降血脂、延缓和减少并发症的发生，且能抗氧化、调节免疫、保护肝肾，还可以对抗磺脲类降糖药的继发性失效。
临床上消渴丸主要用于中医辨证为气阴两虚型的2型糖尿病，症见：
口渴喜饮、多尿、多食易饥、消瘦、体倦乏力、气短懒言等。
因消渴丸疗效确切、价格便宜、服用方便、安全可靠、耐受性好，故临床应用广泛，已成为患者最常服用、临床医生经常使用、知名度较高的品牌降糖药。
但在临床上应用此药时，应注意避免低血糖的出现。
（2）糖复康（主要由首乌、黄芪、黄连等组成），能降低血清TG、TC、LDL-C、VLDL-C及升高HDL-C，与对照组达美康相比，其改善幅度明显优于对照组（P<
0.01），并呈剂量依赖关系，可用于防治糖尿病心脑血管并发症。
本品为纯中药制剂，有一定防止糖尿病及其并发症的作用，但降糖作用弱缓，必要时加用西药类降糖药。
7.单味中药
近年来，人们发现近50种中草药或植物具有降血糖作用，如：
苦瓜、桑枝、桑白皮、玉米须、人参、冬虫夏草、知母等，它们既可单味入药，也可制成复方制剂[5]。
另外，活血化瘀药能够提高糖尿病病人的疗效。
现代药理研究证实：
生地、山药、葛根、花粉等药物有促进胰岛素分泌作用，能够该善胰岛素受体对胰岛素的敏感性、血小板的聚集和血液流变，还可降低血脂；
可防止蛋白糖基化反应，故可延缓和阻止因长期高血糖、高血脂等导致的血液流变、微循环障碍。
中药不仅可以起到降糖作用还可改善临床症状、改善血液循环、延缓和减少血管、神经病变等慢性并发症的发生发展。
黄连素为中药黄连的提取物，又称盐酸小檗碱，近年来发现其有降血糖、降血脂、抗血小板等药理作用，被广泛地应用于糖尿病、高脂血症等的治疗。
陈其明等[6]通过动物实验观察了黄连及小檗碱的降血糖作用，发现黄连素可以降低正常小鼠、四氧嘧啶糖尿病小鼠和自发性糖尿病KK小鼠的血糖，黄连素的降血糖作用较强，持续时间也较长，就其降血糖作用而言，兼有磺酰脲类和双胍类化合物的特点。
同时，黄连素可以改善KK小鼠的葡萄糖耐量。
宋菊敏等［7］发现黄连素能明显改善非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）大鼠的血清胰岛素水平及30min、60min、90min的血糖水平，表明该药不仅能明显降低高胰岛素血症，改善病鼠的糖耐量异常及多种脂类代谢障碍的指标，而且能降低肝脏过氧化脂质，提高肝脏超氧化物歧化酶的活性，具有抗氧化作用。
此外，研究证实：
黄连素的降血糖作用与血乳酸升高密切相关，可能通过抑制糖异生和/或促进糖酵解产生降血糖作用［8］；
黄连素具有抗升糖激素作用，并能促进胰岛β细胞再生及功能恢复［9］；
黄连素具有与二甲双胍相类似的增强胰岛素敏感性作用［10］。
总之，2型DM治疗是一长期过程，应根据病情选用药物治疗。
一般的病人可用SU类或餐时血糖调节剂，肥胖者用二甲双胍，以餐后高血糖症状为主用α-糖苷酶抑制剂，胰岛素抵抗者用TZDs。
单一药物无效时，应及时采用联合用药，联合用2种，甚至3种作用机制不同的药物可改善糖代谢，减轻药物副作用。
另外，在临床实践表明，糖尿病患者服用降低血糖西药的同时接受中医药治疗，患者症状改善明显，血糖易于控制。
所以，在临床上还应充分发挥中医药的综合调理的优势，中西医有机地结合起来，以更好地控制糖尿病患者的血糖、减少并发症，改善临床症状，降低西药的毒副作用，提高生存质量。
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思考题：
目前临床常用的口服降糖药各有哪些副作用？
应如何避免？
糖尿病治疗中西药差异的探讨
关于糖尿病的中医治法，下列哪些说法是正确的：
A.滋阴降火法适用于上、中消肺胃阴伤之证
B.清除燥热以治标,是治疗本病的首要问题
C.滋阴潜阳法适用于糖尿病并发痈、疖症而见热毒之象者
D.清虚热法适用于糖尿病湿热内蕴或并发皮肤真菌感染者
糖尿病（diabetiesmellitus）是由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的一种代谢紊乱综合征[1]，其典型的病理改变为碳水化合物，蛋白质和脂肪的代谢异常，久病可以引起多器官及系统的损害，最终导致眼、神经、肾脏、心脏、血管等组织的慢性进行性病变，引起功能缺陷及衰竭。
本病属于中医“消渴”病的范畴，以多饮、多食、多尿、形体消瘦，或尿有甜味为主要证候特征[2]。
近年来，随着国人预期寿命的提高，生活质量越来越多地受到人们的重视，糖尿病的中西医治疗也成为一个倍受关注的热点。
1.现代医药学治疗糖尿病的优势及不足
对于本病的治疗，现代医学将其形象地比喻为“五驾马车”，即饮食控制，运动疗法，药物治疗，糖尿病教育以及心理治疗、自我监测[3]。
其中饮食和运动为基本疗法，各种口服降糖药只有在此二者的基础上才能发挥显著的作用。
现代医学对糖尿病的认识要晚于中医，但由于借助了解剖学及生化、病理学的研究方法，因此比较清楚地认识到了糖尿病的内在病理变化及临床类型，随着胰岛素的人工合成与化学合成降糖药在临床上的广泛使用，糖尿病的血糖控制在大多数情况下能够实现。
现代医学的这些成果在现代疾病治疗中起到主干的作用，任何疗法都不能够随便替代。
对于1型糖尿病而言，必须使用口服药或注射胰岛素治疗；
而对于2型糖尿病，应根据临床症状的特点和不同的药物应用指征选择注射胰岛素，或口服胰岛素增敏剂（罗格列酮）、磺脲类（如优降糖、美吡达）、双胍类（如苯乙双胍、二甲双胍等等）、葡萄糖苷酶抑制剂（如拜唐苹等）、血糖调节剂等。
可以肯定的说，只要五驾马车并行合理，长期稳定控制血糖在正常范围内已经不是什么难题。
但是，很多服用降糖药及注射胰岛素治疗的病人随着时间的延长，药量会逐渐增加，投入的药物种类也常由单一逐渐变为联合，而药量增加与同时服用多种降糖药都不可避免地要考虑药物代谢对肝肾的副作用，加上降血糖西药的价格一般比较昂贵，无形中加重了患者的经济负担。
另一方面，临床上随着病情的发展，许多病人又不断地出现多种并发症，出现这些问题的原因在于糖尿病导致的体质变化未得到改善。
同高血压等疾病一样，糖尿病也是一种需要终身服用药物的疾病，该病多发生于40岁以上人群，这种特定的发病人群客观上还存在着生理性衰老的过程，为糖尿病合并动脉硬化，导致冠心病、脑血管意外、糖尿病肾病、眼底视网膜病变、肢端坏疽等提供了生理基础，而这些发生于全身的病变，是西药治疗较为薄弱的环节。
2.糖尿病及各种并发症的中医药治疗
2.1中医对糖尿病及其并发症病因病机的认识
中国是最早认识糖尿病的国家之一。
《黄帝内经》已经对糖尿病及其并发症的主要表现、病因病机、预后转归等进行了系统论述。
医圣张仲景的《金匮要略》曾立专篇讨论，并提出了最早的治疗方药。
糖尿病与中医所称的“消渴病”基本一致。
关于糖尿病的病因，中医学认为与体质因素、饮食失节、情志失调、劳倦过度、外感邪毒、药石所伤等有关。
饮食不节，可内伤脾胃，内生湿热、痰火，或导致胃肠积热，内热伤阴可发生消渴病；
同样，劳心过度，可以暗耗阴血，劳房过度，可以耗伤肾精，也导致消渴病发生。
体质因素是发病的内因，是基础，饮食失节等是发病的外因，是条件。
外因作用于内因而引起发病。
关于本病的主要病机，医家普遍认为是阴虚内热。
患消渴病者,相火独亢，津液亏竭,渴饮无度；
热伤胃阴,消谷善饥,肌肤消瘦；
肾精亏虚,尿量频多。
而且由于久病入络，气阴两虚、阴阳俱虚以及气滞、痰湿、痰火、湿热等，均可导致血瘀，特别是全身脏腑器官络脉瘀结，于是就成为糖尿病多种血管神经并发症特别是微血管并发症发生发展的病理基础[4]。
本病的病变在肺、胃、肾三脏,尤以肾为主。
如肺燥津伤,津液失于敷布,则脾胃不得濡养,肾精不得滋助,脾胃燥热偏盛,上可灼肺津,下可耗伤肾阴,肾阴不足则阴虚火旺,亦可上灼脾胃,终至肺燥、胃热、肾厥,故“三多”之证常可相互并见。
病变的脏腑主要在肺、胃、肾,尤以肾为关键,三脏腑之中,虽可有所偏重,但往往又相互影响。
中医理论往往认为，证候性质在发展过程中是不断转化的。
病程日久,多转化为它证。
以糖尿病为例，“三多”和消瘦为本证的基本临床表现,而易发生诸多并发症则为本病的另一特点。
本证与并发症的关系是一般以本证为主,并发症为次,多数患者先见本证,随病情的发展,病程日久而出现并发症。
但亦有不少患者与此相反,如少数中老年患者,“三多”及消瘦的本证不明显,常因痈疽、中风、胸痹、眼疾等病症就医检查最后确诊为本病。
糖尿病是一种病及多个脏腑的疾病,影响气血的正常运行,且阴虚内热,耗津灼液,亦使血行不畅而致血脉瘀滞及阴损及阳的多种病变[5]。
因此在治疗上如果只注重降低血糖，可能会导致疾病的误诊和误治，给患者及其亲属带来身体和精神上的负担。
2.2．中医药对糖尿病的主要治疗方法
中医诊治疾病强调辨证论治，即根据证候的性质确定治疗的方法。
由于本病阴虚为本，燥热为标，依据这样的病机，中医确定了以下几种主要的治法：
滋阴法对于消渴，治疗应以滋阴为主,兼以清热。
养阴法已成为当今治疗糖尿病的根本大法,常贯穿于始终。
消渴伤阴是共性,然上中消伤肺胃阴,下消伤肾阴,所伤有异,治亦有别。
滋阴法中养阴生津法适用于上、中消肺胃阴伤之证，常用消渴方，益胃汤等；
滋阴降火法适用于下消伤及肾阴,阴虚火旺之证,常用玉泉散、一贯煎、六味地黄丸等；
滋阴潜阳法适用于糖尿病日久,肝之阴亏于下,虚阳亢于上所致之证,多见于糖尿病并发高血压、视网膜病变等，常用用杞菊地黄丸等。
临床常用的中成药“消渴丸”即为从养阴的角度出发，吸取了古方“玉泉散”和“消渴方”的精华，用生地黄、淮山药、五味子以滋养肺、胃、肾阴；
淮山药、五味子配黄芪以补益肺、胃气，且淮山药、五味子又具固肾涩精之功；
生地黄配天花粉、玉米须、葛根以清肺、胃热而生津。
全方充分体现了中医滋阴治疗的根本大法。
清热法糖尿病以阴虚为本,燥热为标,疾病的不同阶段和不同并发症,均可出现火热之证,故清除燥热以治标,是治疗本病的首要问题。
具体应用时,应区分热之虚实而辨证治之。
其中清热泻火法适用于上、中焦燥热之证，见多饮、多食、身热、苔黄燥、脉滑数有力者，常用消渴方等；
清热解毒法适用于糖尿病并发痈、疖症而见热毒之象者，常用五味消毒饮、仙方活命饮等；
清热燥湿法适用于糖尿病湿热内蕴,或并发皮肤真菌感染者，方用龙胆泻肝汤等；
清热凉血法适用于糖尿病热在血分,证见口舌干燥,心神恍惚,坐卧不安,或烦热狂乱,或见发热,心神如狂，本证可见于糖尿病合并感染、酮中毒及昏迷时,方用犀角丸、羚角散等；
清虚热法适用于糖尿病日久,虚热骨蒸之证,方用地骨皮散。
活血法适用于糖尿病兼有瘀血,证见舌质紫暗或舌边舌面青紫或有斑点,舌下静脉曲胀,脉细涩或合并冠心病、高血压、脑血栓等。
本法是近年来中医药治疗糖尿病的热点,在具体应用上,可根据瘀血的成因,分别采用滋阴活血法、益气活血法、理气活血法、活血通络法等,方用血府逐瘀汤、补阳还五汤、复方丹参片或注射液等。
以上是治疗糖尿病的常用方法,但糖尿病往往病情复杂,变化多端,病同证异,难守一法一方,因此，根据具体的证侯性质采用其它相应的治法，标本兼顾,是近几年来研究的热点[6]。
如对于糖尿病见阳明腑实津伤燥结之证,常用攻下法；
糖尿病并发神经病及眼底疾患者,证见口渴,咽干,烦躁,四肢麻木,两目干涩,视物不清,舌淡,脉细等可用养血法；
糖尿病兼气阴两伤,证见面色无华,形体消瘦,疲乏无力,少气懒言,能食或食欲不振,便溏,舌淡、苔白,脉细无力之气虚证应健脾益气；
糖尿病兼有湿浊内蕴,痰湿中阻之证者应化湿利水等等。
2.3中医药对糖尿病的治疗优势
中医药治疗糖尿病积累了丰富的经验，总结出了
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