第五章单基因病的遗传Word文件下载.docx
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1993年，Huntington病的致病基因Huntingtin（开始称为IT15）被定位于，基因全长180kb，有67个外显子，基因产物是一个约330kDa的Huntingtin蛋白。
其编码区（CAG）n的动态突变是导致疾病的原因，且（CAG）n的重复次数与疾病发生的早晚、病情严重的程度呈正比。
正常人的（CAG）n重复次数在9～34次，Huntington病患者的（CAG）n重复大于36次。
其他一些常见且主要的常染色体显性遗传病见表5-1。
表5-1一些常染色体显性遗传病举例
疾病中文名称
疾病英文名称
MIM
致病基因定位
软骨发育不全
achondroplasia；
ACH
100800
结肠息肉症
adenomatouspolyposisofthecolon；
APC
175100
5q21-q22
脊髓小脑性共济失调Ⅰ型
spinocerebellarataxia1；
SCA1
164400
6p23
多指（趾）（轴后AI型）
polydactyly，postaxial，typeA1
174200
7p13
急性间歇性卟啉症
porphyria，acuteintermittent
176000
视网膜母细胞瘤
retinoblastoma；
RB1
180200
综合征
Marfansyndrome；
MFS
154700
多囊肾
polycystickidneys
173900
多囊肾Ⅱ型
polycystickidneydisease2；
PKD2
173910
4q21-q23
肌强直性营养不良
dystrophiamyotonica1
160900
多发性神经纤维瘤Ⅱ型
neurofibromatosis，typeⅡ；
NF2
101000
二、婚配类型与子代发病风险
如果用A代表决定某种显性性状的基因，用a代表与其相应的隐性等位基因，那么在完全显性（completedominance）的情况下，杂合子Aa与显性纯合子AA的表型完全相同，即在杂合子Aa中，显性基因A的作用完全表现出来，而隐性基因a的作用被完全掩盖，从而使杂合子表现出与显性纯合子完全相同的性状。
短指（趾）症A1型（brachydactyly，typeA1；
BDA1）（MIM112500）是一种常染色体完全显性遗传的典型例子。
它的主要症状是患者的中间指骨（或趾骨）未发育或与末端指骨（或趾骨）融合，拇指和大脚趾变短。
假设决定短指（趾）的显性基因为A，隐性正常基因为a，则短指（趾）症患者基因型应为AA或Aa。
由于等位基因A是完全显性的，因而在临床上，显性纯合子患者AA和杂合子患者Aa在表型上完全不能区分。
但实际上绝大多数短指（趾）症的基因型为Aa，而不是AA。
因为根据分离律，基因型AA中的两个A，必然一个来自父方，一个来自母方。
这样，只有当父母都是短指（趾）症患者时，才有1/4的可能生出AA型子女，而这种婚配机会在实际生活中是很低的。
现实社会中看到的一般是杂合子患者（Aa）与正常人（aa）之间的婚配，其所生子女中，大约有1/2是患者（图5-3），也就是说，这对夫妇每生育一个孩子，都有1/2的可能性为短指（趾）症患儿。
图5-3染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解
图5-4是1903年Farabee报道的一个美国家族的短指（趾）症系谱，这也是人类常染色体完全显性遗传的第一个例证。
图5-4一个短指（趾）症家族的系谱
三、常染色体完全显性遗传的特征
通过以上分析，可见常染色体完全显性遗传的典型遗传方式有以下特点：
⑴由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等。
⑵患者的双亲中必有一个为患者，致病基因由患病的亲代传来；
双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。
⑶患者的同胞和后代有1/2的发病可能。
⑷系谱中通常连续几代都可以看到患者，即存在连续传递的现象。
根据这些特点，临床上可对常染色体完全显性的遗传病进行发病风险的估计。
例如夫妇双方中有一人患病（杂合子），那么子女患病的可能性为1/2；
如果夫妇双方都是患者（均为杂合子），则子女患病的可能性为3/4。
CriteriaforAutosomalDominantInheritance
1．
Maleandfemaleareequallylikelytotransmitthephenotype，tochildrenofeithersex.Inparticular，male-to-maletransmissioncanoccur，andmalescanhaveunaffecteddaughters（donotseethiswithsex-linkedinheritance）
2．
Phenotypicallynormalfamilymembersdonottransmitthephenotypetotheirchildren.
Failureofpenetranceorexceptionalmildexpressionofaconditionmayleadtoapparentexceptiontothisrule.
3．
Anychildofanaffectedparenthasa50%riskofinheritingthetrait.
Thisistrueformostfamilies，inwhichtheotherparentisphenotypicallynormal.Becausestatisticallyeachfamilymemberistheresultofan“independentevent”，theremayinasinglefamilybewidedeviationfromtheexpected1:
1ratio.
4．
Thephenotypeappearsineverygeneration,eachaffectedpersonhavinganaffectedparent.
Exceptionsorapparentexceptionstothisruleinclinicalgenetics：
⑴casesoriginatingbyfreshmutationinagameteofaphenotypicallynormalparent；
⑵apparentbutnottrueexceptionsinwhichthedisorderisnotexpressed（non-penetrant）orisexpressedverymildinapersonwhohasinheritedtheresponsiblegene.
第三节常染色体隐性遗传病的遗传
一种遗传病的致病基因位于1～22号常染色体上，其遗传方式是隐性的，只有隐性致病基因的纯合子才会发病，称为常染色体隐性（autosomalrecessive，AR）遗传病。
带有隐性致病基因的杂合子本身不发病，但可将隐性致病基因遗传给后代，称为携带者（carrier）。
一、Tay-Sachs病
Tay-Sachs病（MIM272800），也称黑朦性痴呆、氨基已糖酶A缺乏症、神经节苷脂GM2贮积症Ⅰ型，是一种常染色体隐性遗传病，由Tay（1881）和Sachs（1896）先后报告，多见于Ashkenazi犹太人中，很少发生于其他种族。
患者出生时往往正常，3～6个月内开始发病，表现为重度精神运动发育障碍，主要症状有癫痫、瘫痪、痴呆和失明，一般在2～3岁以内死亡。
Tay-Sachs病的致病基因HEXA定位于15q23-q24，编码529个氨基酸残基、相对分子质量约60kDa的氨基己糖苷酶A（hexosaminidaseA）α亚基。
Tay-Sachs病为溶酶体贮积症的一种类型，患者由于HEXA基因突变，酶活性丧失无法降解神经节苷脂、代谢底物堆积所致。
其他一些常见且主要的常染色体隐性遗传病见表5-2。
表5-2常染色体隐性遗传病举例
尿黑酸尿症
alkaptonuria
203500
3q21-q23
血色素沉积症
hemochromatosis；
HFE
235200
半乳糖血症
galactosemia
230400
9p13
镰状细胞贫血
sicklecellanemia
603903
眼皮肤白化病Ⅰ型
oculocutaneousalbinism，typeⅠ；
OCA1
203100
11q14-q21
毛细血管扩张性共济失调
ataxia-telangiectasia；
AT
208900
苯丙酮尿症
phenylketonuria
261600
肝豆状核变性
Wilsondisease
277900
Bloomsyndrome；
BLM
210900
糖原贮积病Ⅰ型
glycogenstoragediseaseⅠ
232200
17q21
同型胱氨酸尿症
homocystinuria
236200
二、婚配类型及子代发病风险
在常染色体隐性遗传病家系中最常见的是两个杂合携带者（Aa×
Aa）之间的婚配，每次生育的发病风险为1/4，见图5-5。
图5-5常染色体隐性遗传病杂合子相互婚配图解
实际上，人群中最多的婚配类型应该是携带者与正常人（Aa×
AA）之间的婚配，子代表现型全部正常，但其中将有1/2是携带者，见图5-6。
图5-6常染色体隐性遗传病杂合子与正常人婚配图解
携带者与患者婚配（Aa×
aa）多见于近亲婚配或一些发病率高的常染色体隐性遗传病中，这时子代中将有一半为患者，另一半为携带者（图5-7）。
这种家系由于连续两代出现患者，子代分配比例类似显性遗传方式，不易与常染色体显性遗传区分。
在近亲婚配家庭中出现这种系谱时，应考虑常染色体隐性遗传的可能性。
图5-7常染色体隐性遗传病患者与杂合子婚配图解
患者相互婚配（aa×
aa）时，子女无疑将全部受累。
由于隐性致病基因少见，这种婚配的可能性极少，只有在发病率高的常染色体隐性遗传病中才能见到。
三、常染色体隐性遗传的遗传特征
一般认为，常染色体隐性遗传的典型系谱（图5-8）有如下特点：
⑵患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者。
⑶患者的同胞有1/4的发病风险，患者表型正常的同胞中有2/3的可能为携带者；
患者的子女一般不发病，但都是肯定携带者。
⑷系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者。
⑸近亲婚配（consanguineousmarriage）时，后代的发病风险比随机婚配明显增高。
这是由于他们有共同的祖先，可能会携带某种共同的基因。
图5-8常染色体隐性遗传的典型系谱
CriteriaforAutosomalRecessiveInheritance
Formostautosomalrecessives,malesandfemalesareequallylikelytobeaffected.
Therecurrenceriskforeachsiboftheprobandis1in4.
Parentsofanaffectedchildareasymptomaticcarriersofmutantalleles.
Anautosomalrecessivephenotype，ifitappearsinmorethanonememberofakindred，typicallyisseenonlyinthesibshipoftheproband，notinparents，offspring，orotherrelatives.
5．
Theparentsoftheaffectedpersonmayinsomecasesbeconsanguineous.Thisisespeciallylikelyifthegeneresponsiblefortheconditionisrareinthepopulation.
四、常染色体隐性遗传病分析时应注意的两个问题
（一）临床对患者同胞发病风险的统计常常高于预期的1/4
在临床上所看到的常染色体隐性遗传病家系中，常常出现患者人数占其同胞人数的比例高于理论上的1/4的现象，这是由于不完全确认（incompleteascertainment）造成的。
在常染色体显性遗传病家系中，父母一方患病时，子女中有1个或以上患病的人或无患病的人均可被确认，所得数据完整，接近于1:
1的比例，称为完全确认（completeascertainment）。
在常染色体隐性遗传病家系中，一对夫妇都是携带者，子女中有1个以上患病者的家庭才会被确认，而无患病子女的家庭将被漏检，称为不完全确认或截短确认（truncateascertainment）。
如果一对夫妇都是携带者，他们只生一个孩子，这个孩子患病的可能为1/4，将被检出；
而这个孩子不患病的可能为3/4，将被漏检，所以在只生一个孩子的家庭中，子女中患病比例为100%。
如果一对夫妇都是携带者，他们生有两个孩子，这两个孩子都患病的可能为1/4×
1/4=1/16，将被检出；
两个孩子中有一个患病的可能为（1/4×
3/4）+（3/4×
1/4）=6/16，也会被检出；
而两个孩子都正常的可能为3/4×
3/4=9/16，将被漏检，这样在生两个孩子的家庭中，子女中患病比例为7/16，高于预期的1/4。
事实上，在生育子女数目更多的家庭中，也存在着类似的现象。
因此在计算常染色体隐性遗传病患者同胞的发病比例时，常采用Weinberg先证者法进行校正，校正公式为
。
这里C为校正比例；
a为先证人数；
r为同胞中的受累人数；
s为同胞人数。
其基本原理是将先证者从统计中去除，仅计算先证者同胞的患病频率。
例如，一项对11个苯丙酮尿症患者家庭的调查结果见表5-3，在总共23名同胞中，患病者有14人，发病比例为14/23=，大大高于预期的1/4。
如使用校正公式进行计算，则C=3/12=1/4，完全符合常染色体隐性遗传病的发病比例。
表5-3苯丙酮尿症Weinberg先证者法校正表
患病家庭
s
r
a
a（r-1）
a（s-1）
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
总计
23
14
12
（二）近亲婚配明显提高常染色体隐性遗传病的发病风险
近亲（closerelatives）是在3～4代以内有共同祖先的个体间的关系，他们之间通婚称为近亲婚配。
由于继承的关系，两个近亲个体可能携带从共同祖先传来的相同基因，他们的后代发生等位基因纯合的可能性会明显增大。
两个近亲个体在某一基因座上具有相同基因的概率称为亲缘系数（coefficientofrelationship）。
根据亲缘系数的大小，可将血亲分成不同的亲属级别。
一级亲属包括亲子关系和同胞关系，他们之间的亲缘系数为1/2，即他们之间基因相同的可能性为1/2。
与亲子关系不同，同胞之间1/2的亲缘系数只是一种概率估计，实际情况可能大于或小于1/2。
二级亲属包括一个个体的祖父母、外祖父母、双亲的同胞、同胞的子女和子女的子女等，他们之间的亲缘系数为1/4，即他们之间基因相同的可能性为1/4。
三级亲属泛指亲缘系数为1/8，即基因相同的可能性为1/8的近亲之间的关系。
其他亲属级别依此类推，亲属级别每远一级，亲缘系数减少1/2。
假如一种常染色体隐性遗传病的携带者频率为1/100，一个携带者随机婚配时后代的发病风险为1×
1/100×
1/4=1/400；
而其与表亲（三级亲属）婚配，后代的发病风险为1×
1/8×
1/4=1/32，比随机婚配的风险高12倍以上。
通常，一种常染色体隐性遗传病在群体中携带者的频率越低，近亲婚配后代的相对发病风险就越高。
因此，一些罕见的常染色体隐性遗传病患者往往是近亲婚配的后代。
第四节X连锁显性遗传病的遗传
由性染色体的基因所决定的性状在群体分布上存在着明显的性别差异。
如果决定一种遗传病的致病基因位于X染色体上，带有致病基因的女性杂合子即可发病，称为X连锁显性（X-linkeddominant，XD）遗传病。
男性只有一条X染色体，其X染色体上的基因不是成对存在的，在Y染色体上缺少相对应的等位基因，故称为半合子（hemizygote），其X染色体上的基因都可表现出相应的性状或疾病。
男性的X染色体及其连锁的基因只能从母亲传来，又只能传递给女儿，不存在男性→男性的传递，这种传递方式称为交叉遗传（criss-crossinheritance）。
对于X连锁显性遗传病来说，女性有两条X染色体，其中任何一条X染色体上存在致病基因都会发病，而男性只有一条X染色体，所以女性发病率约为男性的2倍。
然而男性患者病情较重，而女性患者由于X染色体的随机失活，病情较轻且常有变化。
一、低磷酸盐血症性佝偻病
低磷酸盐血症性佝偻病（hypophosphatemicrickets）（MIM307800）又称抗维生素D性佝偻病（vitaminD-resistantrickets）是Albright在1937年首先报道的，患者由于肾小管对磷酸盐的再吸收障碍，导致血磷下降，尿磷增多，肠道对磷、钙的吸收不良而影响骨质钙化，形成佝偻病。
患儿多于1周岁左右下肢开始负重时，才表现出症状，最先出现的症状为O形腿或X型腿，严重的病例有进行性骨骼发育畸形、多发性骨折，并伴有骨骼疼痛、不能行走、生长发育缓慢等症状。
从临床观察，女性患者多为杂合子，数目虽多于男性患者，但病情较轻，少数只有低磷酸盐血症，没有明显的佝偻病骨骼变化（图5-9）。
图5-9低磷酸盐血症性佝偻病系谱
低磷酸盐血症性佝偻病致病基因PHEX（phosphate-regulatingendopeptidasehomolog，X-linked）定位于，1997年被克隆。
PHEX有18个外显子，编码749氨基酸残基、kDa的蛋白质，属于Ⅱ型膜整合的锌依赖性内肽酶家族。
点突变和缺失是导致疾病发生的主要原因。
其他一些常见且主要的X连锁显性遗传病见表5-5。
表5-5X连锁显性遗传病举例
鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症
ornithinetranscarbamylasedeficiency，hyperammonemiadueto
311250
小眼畸形
microphthalmia，syndromic7；
MCOPS7
309801
Xp22
口面指综合征Ⅰ型
orofaciodigitalsyndromeⅠ；
OFD1
311200
alportsyndrome，X-linked；
ATS
301050
色素失调症
incontinentiapigmenti；
IP
308300
Xq28
二、婚配类
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