注册现场检查规定及注意事项.ppt

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药品注册现场核查规定药品注册现场核查规定及注意事项及注意事项2008年11月主主要要内内容容第一部分第一部分新新药品注册管理办法药品注册管理办法修改重点修改重点第二部分第二部分中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定的几点的几点变化变化第三部分第三部分药品注册现场核查管理规定药品注册现场核查管理规定第四部分第四部分药品注册研制现场核查要点药品注册研制现场核查要点一、药品注册研制现场核查要点一、药品注册研制现场核查要点二、药品注册生产现场检查要点二、药品注册生产现场检查要点2第一部分第一部分新新药品注册管理办法药品注册管理办法的修改重点的修改重点n1、新修订的药品注册管理办法于2007年6月18日审议通过，自2007年10月1日起实施。

n2、本次修订坚持以科学监管理念统领药品注册药品注册工作的指导思想，通过整合药品注册管理资源，深化药品注册审评机制改革，严格药品注册审批程序，建立高效运转、科学合理的药品注册管理体制。

n3、28号令对章节的框架作了部分调整，对临床前研究、临床试验等在其它规章中已有规定的内容，本次修订予以简化；对药品标准药品标准、新药技术转让等将制定其它具体办法进行规定的，28号令不再重复规定。

34、28号令由原来的16章211条变为现在的15章177条，修订的重点内容主要有以下3个方面：

（1）强化药品的安全性要求，严把药品上市关

（2）整合监管资源，明确职责，强化权力制约机制（3）提高审评审批标准，鼓励创新、限制低水平重复45、国家局与省局的职责划分n国家食品药品监督管理局主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。

n省、自治区、直辖市药品监督管理部门

（1）对申报资料进行形式审查，符合要求的，出具药品注册申请受理通知书；不符合要求的，出具药品注册申请不予受理通知书，并说明理由。

（2）自受理申请之日起5日内组织对药物研制情况及原始资料进行现场核查，对申报资料进行初步审查，提出审查意见。

（3）根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查（仿制药）5第二部分第二部分中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定的几点变化的几点变化n1、在中成药生产中，由于投料的中药材基原和产地的不同、工艺参数不确定对最终产品质量产生影响。

所以在补充规定第4条中提出了中药研制应当明确药材基源、产地和关键工艺技术参数的要求，保证中药产品的均一和稳定。

n2、改剂型品种要提高药品的质量和安全性，体现临床应用优势。

取消了简单改剂型的情形。

n3、对于仿制药要保证与被仿制药在处方组成、药材基原、生产工艺过程及工艺参数、制剂处方的一致性，否则通过对比研究、临床试验、人体生物等效性来证明其一致性。

n4、注重临床研究，促进临床研究水平提高明确了临床试验用样品应为生产规模样品，非临床安全性试验用样品，应采用中试或中试以上规模用样品。

这一要求使上市药品与临床研究用药品最大可能保持一致。

n5、突出民族药特点，扶持民族药的发展6第三部分第三部分药品注册现场核查管理规定药品注册现场核查管理规定一、规定规定制定的目的及意义制定的目的及意义为规范药品研制秩序，强化药品注册现场核查，保证核查工作质量，2008年6月3日，国家食品药品监督管理局发布实施药品注册现场核查管理规定（以下简称规定）。

作为与2007年修订的药品注册管理办法相配套的规范性文件，规定对现场核查行政主体、工作流程、文书和表格形式及核查要点做出了具体的规定，进一步解释和说明了新药品注册管理办法中相关的部分条款，细化和明确了药品注册现场核查的要求，从制度上保证了申报资料和样品的真实性、科学性和规范性，从源头上确保了药品的安全性，是“重审批、强监管”这一科学理念的具体实现。

7二、规定规定中的几点相关内容中的几点相关内容11、药品注册现场核查分为研制现场核查和生产药品注册现场核查分为研制现场核查和生产现场检查现场检查。

药品注册研制现场核查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。

药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。

822、药品注册现场核查分类药品注册现场核查分类分为常规和有因。

有因核查主要是指针对下列情形进行的现场核查：

（一）药品审评过程中发现的问题；

（二）药品注册相关的举报问题；（三）药品监督管理部门认为需进行核查的其他情形。

33、由国家食品药品监督管理局注册现场核查内容：

、由国家食品药品监督管理局注册现场核查内容：

n组织协调和监督管理。

n新药、生物制品批准上市前的生产现场检查；n进口药品注册现场核查；n对药品审评过程中发现的问题进行现场核查；n涉及药品注册重大案件的有因核查。

944、由省药品监督管理部门进行核查的内容、由省药品监督管理部门进行核查的内容

（一）所受理药品注册申请的研制现场核查；

（二）所受理已上市药品改变剂型、改变给药途径注册申请的生产现场检查；（三）所受理仿制药注册申请的生产现场检查；（四）所受理药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等补充申请的生产现场检查；（五）本行政区域内的有因核查。

研制工作跨省进行的药品注册申请，研制现场核查工作由受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责，研制现场所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当予以协助。

10第四部分第四部分药品注册研制现场核查要点药品注册研制现场核查要点一、药品注册研制现场核查要点一、药品注册研制现场核查要点

（一）药学方面

（一）药学方面1.工艺及处方研究1.1研制人员是否从事过该项研制工作，并与申报资料的记载一致。

通过与申报资料签名的研制人员的交流获取信息根据实验记录签名、仪器使用签名等信息1.2工艺及处方研究是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。

通过查看原始记录、仪器设备的使用记录，对于同时进行多品种研制的单位，其设备与检测仪器是否有在同一时间重叠使用的情况，人员是否同一时间出现在多个品种的试验中（注意有检验人员交叉试验情况）如果仪器很新，核查设备与仪器的购入、调试与研制时间是否有出入。

111.3工艺及处方研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。

处方与工艺研究的记录：

有无、齐全与否如申报资料中设定三因素二水平选择正交试验筛选工艺条件，按照正交表应做9个试验，其试验步骤必须与正交表一致，否则，其试验数据不准确，试验结果不可信。

记录的原始性、真实性笔体、颜色、压痕等，试验结果检测用仪器有无记载工艺确定的时间与药品质量标准研究时间的关系试验起止时间是否符合逻辑关系等122.样品试制2.1样品试制现场是否具有与试制该样品相适应的场所、设备，并能满足样品生产的要求，临床试验用样品和申报生产样品的生产条件是否符合药品生产质量管理规范的要求。

申报生产所需样品的试制是否在本企业生产车间内进行。

中试研究中试研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善，是保证制剂（制法）达到生产可操作性的必经环节，供质量标准、稳定性、药理与毒理、临床研究用样品应是经中试研究的成熟工艺制备的产品。

中试规模应为制剂处方量的10倍以上。

中试过程中应考察工艺、设备、及其性能，加强制备工艺关键技术参数考核，修订、完善适合生产的制备工艺，提供至少三批中试生产数据，包括投料量、半成品量、质量指标、辅料用量、成品量及成品率等，提供制剂通则要求的一般质量检查、微生物限度检查和含量测定结果。

132.2样品试制所需的原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源（如供货协议、发票、药品批准证明性文件复印件等）。

a、原料药生产企业的药品生产许可证、药品GMP证书、营业执照b、原料药的批准证明文件：

如药品注册批件、药品注册证、同意换发药品批准文号文件等c、原料药的质量标准及出厂检验报告d、购货发票原料药如属赠送的，应提供原料药生产企业的相关证明e、购销合同或供货协议复印件以批准文号管理的辅料、药材、提取物提供以上相应证明文件。

2.3原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求。

原料样品实验原料购入量与投料量的关系投入与产出的关系、即物料是否平衡142.4样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料是否有检验报告书。

2.5样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录，样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等。

原始批生产原始批生产记记录录时间、内容时间、内容时间相应空调送风系统记录制药用水系统记录、设备的使用记录时间顺序合理性：

如制剂投料制剂过程清场包装2.6样品试制量、剩余量与使用量之间的关系是否对应一致。

2.7尚在进行的长期稳定性研究是否有留样，该样品所用直接接触药品的包装材料是否与申报资料一致。

2.8申报生产所需样品的原始批生产记录是否与申报工艺对应。

153.质量、稳定性研究及样品检验3.1研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。

3.2质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。

3.3研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。

3.4用于质量、稳定性研究的样品批号、研究时间与样品试制时间的关系是否相对应。

3.5对照研究所用对照药品是否具有来源证明。

3.6所用的对照品/标准品是否具有合法来源，如为工作对照品，是否有完整的标化记录。

标准品：

国家标准物质中心标准品：

国家标准物质中心（有有效期有有效期）对照品：

中国药品生物制品检定所（多数没有有效期）对照品：

中国药品生物制品检定所（多数没有有效期）工作对照品：

是少数情况，属于高端研究，要有完整工作对照品：

是少数情况，属于高端研究，要有完整的标化记录（文字材料）。

的标化记录（文字材料）。

163.7质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配，质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容。

3.8质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件。

173.9质量研究及稳定性研究原始实验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象。

IRIR和和UVUV图谱，打印出来，与提供的图谱进行对比，观察是图谱，打印出来，与提供的图谱进行对比，观察是否一致？

否一致？

以以HPLCHPLC为例做几点讨论为例做几点讨论：

图谱是经过在图谱是经过在wordword中处理的图谱：

秃头图谱（无图头）中处理的图谱：

秃头图谱（无图头）没有采集时间等，半秃头图谱。

有些工作站不可以修没有采集时间等，半秃头图谱。

有些工作站不可以修改采集时间。

一图多用，不可以追溯。

方法：

修改名称、改采集时间。

一图多用，不可以追溯。

方法：

修改名称、路径。

相同的图谱多次使用。

路径。

相同的图谱多次使用。

全图，有些工作站是可以换名存盘以后修改采集时间。

全图，有些工作站是可以换名存盘以后修改采集时间。

同一个品种的研究要在同一个仪器上完成：

同一个品种的研究要在同一个仪器上完成：

每一台仪器的出图模板是固定的，另外字型和字体也每一台仪器的出图模板是固定的，另外字型和字体也是特征的。

是特征的。

183.10稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致。

照片、图谱有时仅仅一套，重复用。

如稳定性的不同照片、图谱有时仅仅一套，重复用。

如稳定性的不同时点。

核查：

是否有电子文件？

时点。

核查：

是否有电子文件？

相同参数情况下出图比较