第26章治疗心力衰竭的药物Word文档格式.docx

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前后负荷及心肌耗氧量增加

（二）结构变化：

心肌细胞凋亡（缺血、缺氧、能量生成障碍、过度牵张、钙超载）

心肌细胞外基质（ECM）各种成分增多

心肌肥厚与重构（remodeling）

二、神经内分泌变化

1.交感神经系统的激活：

心收缩力增强、血管收缩等

2.RAAS激活：

血管收缩、心肌肥厚等（肾血流量减少，激活RAAS）

3.精氨酸加压素（AVP）↑：

血管收缩

4.内皮素（ET）↑:

收缩血管和正性肌力作用。

5.其他：

心房利钠肽（ANP）脑利钠肽（BNP）、肾上腺髓质素（AM）舒血管，减少水钠潴留改善心衰病理变化。

三、心肌β受体信号转导的变化

心肌β1受体下调：

保护心脏免受过多的NA之害

β1受体与兴奋性Gs蛋白脱偶联，Gs量减少/活性降低，心脏对β1受体反应性降低

G蛋白偶联受体激酶（GRKs）增加:

受体被磷酸化后再与一抑制蛋白（阻碍素）结合，从而与G蛋白脱偶联，使受体减敏。

【药物分类】

1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药

肾素-血管紧张素系统抑制药：

卡托普利等

AT1拮抗药：

氯沙坦等

醛固酮拮抗药：

螺内酯

2.利尿药氢氯噻嗪、呋噻米等、

3.β受体阻断药美托洛尔、卡维地洛等

4.强心苷类地高辛

5.扩血管药硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等

6.非苷类正性肌力药米力农、维司力农等

【药物治疗】

加强心肌收缩力：

即正性肌力作用药（positiveinotropicdrugs）：

强心苷、非强心苷类的正性肌力作用药（受体激动药、磷酸二酯酶抑制药）

扩血管及逆转心肌肥厚：

血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）

降低前后负荷：

扩血管药、利尿药

第二节肾素-血管紧张素系统抑制药

一、ACEI卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）

【治疗CHF的作用机制】

1.↓外周血管阻力↓心脏后负荷

2.↓醛固酮生成，↓水钠潴留，降低前负荷

3.抑制心肌及血管重构

4.改善血流动力学：

（1）↓血管阻力，↑心排出量，增加肾血流量。

（2）阻止或逆转心肌病理性重构，改善心脏的舒张功能

5.抑制交感神经活性

【临床应用】

广泛用于CHF的治疗，常与利尿药、地高辛合用，作为CHF的基础治疗药物之一.

二、AngII受体（AT1）拮抗药

抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率。

与ACEI合用可增强疗效。

三、抗醛固酮药－螺内酯

醛固酮：

保钠排钾

↑成纤维细胞增殖→心房、心室、大血管重构；

↓心肌摄取NE→诱发冠脉痉挛和心律失常，增加猝死可能性

螺内酯（spironolacton）

与ACEI合用：

↓AngⅡ及醛固酮水平→↓病死率、

↓室性心律失常

用于原发性扩张型心肌病、缺血性心肌病所致CHF.治疗应从小剂量开始，与强心苷合用。

【注意事项】

1.观察的时间应比较长：

3个月改善心功能；

2.治疗应从小剂量开始

3.应合并应用其他抗CHF药，如利尿药、地高辛等

4.严重心动过缓、传导阻滞、低血压、哮喘者慎用或禁用

第五节强心苷类cardiacglycosides

定义：

是一类具有强心作用的苷类化合物，由苷元和糖结合而成，临床用于治疗心力衰竭及某些心律失常。

【常用的有】

地高辛（digoxin）洋地黄毒苷（digitoxin）

毛花苷丙（西地兰、cedilanide）毒毛花苷k（strophanthink）

【化学结构】

强心苷=苷元（配基）＋糖

甾核、不饱和内酯环葡萄糖、稀有糖

【体内过程】

药物类别给药途径肝肠循环消除方式t1/2

洋地黄毒苷长效p.o.27肝为主5～7天

地高辛中效p.o.6.8肾（60-90%）33～36h

西地兰速效i.v.少肾（90-100%）33h

毒毛花苷K速效i.v.少肾（100%）12~19h

【药理作用】

一、心脏

1.正性肌力作用positiveinotropicaction

直接的选择性地加强心肌收缩性

特点：

（1）↑心肌纤维最大缩短速率，缩短收缩时间，舒张期相对延长

（2）不增加甚至降低衰竭心脏的耗氧量

（3）只增加心衰患者的心输出量

强心苷降低心肌耗氧量

影响心肌耗氧量因素：

心肌收缩力

心率

室壁肌张力或心室容积

心衰时：

心肌收缩力↓→心室容积扩大、心率↑→耗氧量↑

只增加心衰患者的心输出量

CHF→心收缩力↓心输出量↓→交感神经张力增加→外周阻力增高

应用强心苷后→心肌收缩力↑输出量↑→降低交感神经张力→外周阻力↓→心输出量↑

对于正常人：

强心苷可收缩血管，不增加心输出量。

治疗量强心苷的强心作用机制：

治疗量强心苷适度抑制心肌细胞Na+、K+-ATP酶（强心苷受体）Na+-K+主动交换胞内Na+Na+-Ca2+双向交换Na+外流、Ca2+内流胞内Ca2+心肌收缩力

2负性频率作用

心衰：

心收缩力↓→心搏量↓→交感N兴奋↑，迷走N兴奋↓→心率↑

应用强心苷后：

1.心收缩力↑→心输出量↑→迷走N兴奋↑→心率↓

2.↑心肌对迷走N的敏感性。

心率↓→利于心功能恢复

因：

心脏作功↓，耗O2↓

舒张期延长，心脏休息充分↑

回心血量↑→心搏量↑

冠A血液灌注时间↑，心肌自身供血↑

强心苷对心肌电生理的影响

自律性

（1）降低窦房结自律性：

↑迷走N活性→↑K+外流→最大舒张电位下移→自律性↓

（2）提高浦氏纤维自律性：

抑制Na+-K+-ATP酶→胞内K+↓→最大舒张电位上移→自律性↑

传导性

（1）抑制房室结传导：

↑迷走N活性，↑K+外流，抑制Ca2+内流→0相上升最大速率与幅度↓→传导减慢。

（2）抑制蒲氏纤维传导：

抑制Na+-K+-ATP酶→胞内K+↓→最大舒张电位上移→0相上升最大速率与幅度↓→传导减慢

ERP

（1）心房不应期↓：

↑迷走N活性→↑K外流

（2）↓浦氏纤维不应期：

抑Na+-K+-ATP酶→胞内K+↓→K+外流减少→APD及ERP均↓

（二）对神经和内分泌系统作用

1）交感—副交感神经系统：

　　治疗量：

负性频率作用；

兴奋中枢及外周迷走神经→心率↓；

中毒量：

兴奋延脑极后区催吐化学感受区→呕吐；

兴奋中枢及外周交感神经冲动发放→各种心律失常；

2）降低肾素活性，减少AngⅡ及醛固酮，拮抗心衰时过度激活的RAAS的作用。

（三）利尿作用

1.正性肌力作用→肾血流量↑→肾小球滤过功能↑；

2.抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对Na+、H2O重吸收

（四）对血管的作用

直接收缩血管抑制交感神经效应→血管阻力降低，心排血量和组织灌流↑

1、慢性心功能不全：

各种原因所致都可用，但疗效有很大差别.

①伴有房颤伴心室率加快的CHF效果最好

②瓣膜病，风心病，高血压，冠脉硬化，先心病引起的心衰效果较好

③对机械阻塞性心衰和有能量代谢障碍的CHF疗效较差。

④对肺心病、严重心肌损伤、活动性心肌炎等引起的疗效差。

2、某些心律失常：

（1）心房纤颤：

400-600次/分

强心苷→迷走兴奋↑→房室传导↓→房室结隐匿性传导↑→心室率↓不能终止房颤发作

（2）心房扑动：

250-350次/分

强心苷→↓心房ERP→扑动变颤动→心室率↓；

（3）阵发性室上性心动过速：

↑迷走N功能（现已少用）

【不良反应及防治】

安全范围小；

个体差异大；

诱发因素多。

1心脏毒性：

为最严重、最危险

（1）快速型心律失常：

室早，二三联律，室速，室颤。

原因：

药物抑制Na+-K+-ATP酶；

引起滞后除极有关。

出现最

早发生率最高的是室早。

（Ca2+阻滞剂治疗）

（2）缓慢性心律失常：

房室传导阻滞：

与提高迷走神经兴奋性、高度抑制Na+-K+-ATP酶有关。

窦性心动过缓（<

60次/min）因抑制窦房结,降低其自律性。

中毒机制

中毒量强心苷强烈抑制Na+、K+-ATP酶胞内Na+、Ca2+K+心肌细胞自律性、传导性心律失常

细胞内失K+而多Na+→最大复极电位上移接近阈电位→异位节律点自律性↑

0相除极速度、幅度↓→传导抑制

细胞内Ca2+堆积→后除极及触发活动

【中毒的防治】

预防：

（1）注意避免诱发因素

–电解质紊乱：

低K+、低Mg2+、高Ca2+等。

–疾病因素：

心肌缺氧、发烧、心肌病理状态等

–肝、肾功能不全、老年人等也易中毒。

（2）了解停药指征

如一定次数的室性早搏、窦性心动过缓（少于60bpm）、色视障碍等。

治疗：

及时停用强心苷

补K+：

轻者口服，重者静滴；

使用抗心律失常药

–频发室早、室速：

苯妥英钠、利多卡因

–窦性心动过缓、房室传导阻滞：

阿托品

严重危急生命的地高辛中毒：

地高辛抗体的Fab片段.与强心苷有强大选择性结合力，抗体Fab每80mg能拮抗1mg地高辛，20min起效，80min效应达高峰

2.胃肠道反应：

最常见的早期中毒症状，恶心，呕吐，腹泻，厌食

3.CNS反应：

头痛，失眠，头晕，疲乏，视觉障碍

停药指征：

a视觉障碍：

视力模糊，复视b色觉障碍：

黄视，绿视症

【药物相互作用】

1.许多药物干预地高辛的药代动力学变化而影响其血药浓度。

2.奎尼丁能使90%患者的地高辛血浓提高一倍，合并用药时宜酌减地高辛用量约30%～50%；

3.胺碘酮、维拉帕米等也能升高地高辛的血药浓度。

【用法】

经典给药法：

全效量后再用维持量，少用

每日维持量法：

目前倾向于小剂量化，一般采用无负荷量的维持量法，可减少中

毒发生率.

地高辛每日0.25mg，经4-5个t1/2达到Css。

第六节扩血管药

【机制】

扩V-↓前负荷→→↓肺淤血

扩A-↓后负荷→↑心排出量→↓组织缺血等。

改善心衰症状、↓病死率、↑生命质量。

【药物】

硝酸甘油、硝酸异山梨醇：

扩张静脉及冠脉，耐受性

肼屈嗪：

扩张小动脉，久用可激活RAAS

硝普钠、哌唑嗪（久用效果差）：

扩张小静脉和小动脉

第七节非苷类正性肌力药

（一）儿茶酚胺类：

多巴胺、异布帕明、多巴酚丁胺

（二）磷酸二酯酶抑制药（PDEI）：

米力农（milrinone）依诺昔酮（enoximone）、维司力农（vesnarinone）

【特点】

1.抑制PDEIII，明显提高细胞内cAMP的含量，促进钙内流，增加心肌收缩力，扩张动、静脉。

2.长期应用由于严重的副作用如血小板减少、致死性心律失常、缩短寿命等而不宜长期给药。

3.临床仅适用于重症或对常规洋地黄治疗反应差的心衰患者，作短期静脉给药。

第八节钙通道阻滞药

短效钙拮抗药如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于CHF的治疗

长效钙拮抗药如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面的作用，且可逆转心肌肥厚。

最佳适应症是继发于冠心病、高血压病以及舒张功能障碍的心衰，尤其是其他药物无效的病例。

【思考题】

1.简述抗心功能不全药物分类及各类代表药。

2.试述强心苷的分类、药理作用与强心机理、临床应用、用法、不良反应及防治。

3.治疗心衰的其他基础药物的作用机理；

4.抗心功能不全药物的选药原则。

【教材】

《药理学》扬宝峰主编，人卫出版社，2008年1月，第七版.

【参考文献】

[1].药理学金有豫主编

[2]心血管药理学陈修、陈维洲曾贵云主编

[3]周宏灏主编.药理学.第１版.全国高等医药院校教材.北京.科学出版社.2003.8

[4]陈新谦.金有豫主编.新编药物学.第十四版.北京.人民卫生出版社