第26章治疗心力衰竭的药物Word文档格式.docx

1、 前后负荷及心肌耗氧量增加（二）结构变化： 心肌细胞凋亡（缺血、缺氧、能量生成障碍、过度牵张、钙超载） 心肌细胞外基质（ECM）各种成分增多 心肌肥厚与重构（remodeling）二、神经内分泌变化1.交感神经系统的激活：心收缩力增强、血管收缩等 2. RAAS激活：血管收缩、心肌肥厚等（肾血流量减少，激活RAAS） 3.精氨酸加压素（AVP）：血管收缩 4.内皮素（ET）:收缩血管和正性肌力作用。 5. 其他：心房利钠肽（ANP）脑利钠肽（BNP） 、肾上腺髓质素（AM）舒血管，减少水钠潴留改善心衰病理变化。三、心肌受体信号转导的变化心肌1受体下调：保护心脏免受过多的NA 之害 1受体与兴奋

2、性Gs蛋白脱偶联，Gs量减少/活性降低，心脏对1受体反应性降低 G蛋白偶联受体激酶（GRKs）增加: 受体被磷酸 化后再与一抑制蛋白（阻碍素）结合，从而与G蛋白脱偶联，使受体减敏。【药物分类】1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药 肾素-血管紧张素系统抑制药：卡托普利等 AT1拮抗药：氯沙坦等 醛固酮拮抗药：螺内酯 2.利尿药 氢氯噻嗪、呋噻米等、 3.受体阻断药 美托洛尔、卡维地洛等 4.强心苷类 地高辛 5.扩血管药 硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等6.非苷类正性肌力药 米力农、维司力农等【药物治疗】加强心肌收缩力： 即正性肌力作用药（positive inotropic drugs

3、）：强心苷 、非强心苷类的正性肌力作用药（受体激动药、磷酸二酯酶抑制药）扩血管及逆转心肌肥厚：血管紧张素转化酶抑制药（ACEI） 降低前后负荷：扩血管药、利尿药第二节 肾素-血管紧张素系统抑制药一、ACEI 卡托普利 （captopril）依那普利 （enalapril）【治疗CHF的作用机制】1.外周血管阻力心脏后负荷2. 醛固酮生成， 水钠潴留，降低前负荷3.抑制心肌及血管重构4. 改善血流动力学： （1）血管阻力，心排出量，增加肾血流量。 （2）阻止或逆转心肌病理性重构，改善心脏的舒张功能 5.抑制交感神经活性【临床应用】 广泛用于CHF的治疗，常与利尿药、地高辛合用，作为CHF的基础治

4、疗药物之一.二、AngII受体（AT1）拮抗药抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率。与ACEI合用可增强疗效。三、抗醛固酮药螺内酯醛固酮： 保钠排钾 成纤维细胞增殖心房、心室、大血管重构； 心肌摄取NE 诱发冠脉痉挛和心律失常，增加猝死可能性 螺内酯（spironolacton） 与ACEI合用：Ang及醛固酮水平 病死率、 室性心律失常用于原发性扩张型心肌病、缺血性心肌病所致CHF.治疗应从小剂量开始，与强心苷合用。【注意事项】 1. 观察的时间应比较长：3个月改善心功能； 2. 治疗应从小剂量开始 3. 应合并应用其他抗CHF药，如利尿药、地高辛等 4. 严重心动过缓、传导阻

5、滞、低血压、哮喘者慎用或禁用第五节 强心苷类cardiac glycosides定义：是一类具有强心作用的苷类化合物，由苷元和糖结合而成，临床用于治疗心力衰竭及某些心律失常。【常用的有】 地高辛（digoxin） 洋地黄毒苷（digitoxin） 毛花苷丙 （西地兰、cedilanide） 毒毛花苷k（strophanthin k）【化学结构】强心苷= 苷元（配基） 糖 甾核、不饱和内酯环 葡萄糖、稀有糖【体内过程】药 物 类 别 给药途径 肝肠循环 消除方式 t1/2洋地黄毒苷 长效 p.o. 27 肝为主 57天地高辛 中效 p.o. 6.8 肾（60-90%） 3336h西地兰 速效 i

6、.v. 少 肾（90-100%） 33h 毒毛花苷K 速效 i.v. 少 肾（100%） 1219h【药理作用】一、心脏1.正性肌力作用 positive inotropic action 直接的选择性地加强心肌收缩性特点：（1）心肌纤维最大缩短速率，缩短收缩时间，舒张期相对延长（2）不增加甚至降低衰竭心脏的耗氧量（3）只增加心衰患者的心输出量强心苷降低心肌耗氧量影响心肌耗氧量因素： 心肌收缩力 心率 室壁肌张力或心室容积 心衰时：心肌收缩力 心室容积扩大、心率 耗氧量只增加心衰患者的心输出量CHF心收缩力心输出量交感神经张力增加外周阻力增高应用强心苷后心肌收缩力输出量降低交感神经张力外周阻力

7、心输出量对于正常人：强心苷可收缩血管，不增加心输出量。治疗量强心苷的强心作用机制：治疗量强心苷适度抑制心肌细胞Na+、K+-ATP酶（强心苷受体） Na+-K+主动交换胞内Na+ Na+-Ca2+双向交换Na+外流、Ca2+内流胞内Ca2+ 心肌收缩力2负性频率作用心衰：心收缩力心搏量交感N兴奋，迷走N兴奋心率应用强心苷后： 1.心收缩力心输出量迷走N兴奋 心率 2.心肌对迷走N的敏感性。心率利于心功能恢复因：心脏作功，耗O2舒张期延长，心脏休息充分 回心血量心搏量冠A血液灌注时间， 心肌自身供血强心苷对心肌电生理的影响自律性（1）降低窦房结自律性： 迷走N活性K+外流最大舒张电位下移 自律性

8、（2）提高浦氏纤维自律性： 抑制Na+-K+-ATP酶胞内K+最大舒张电位上移自律性传导性（1）抑制房室结传导：迷走N活性，K+外流，抑制Ca2+内流0相上升最大速率与幅度传导减慢。（2）抑制蒲氏纤维传导：抑制Na+-K+-ATP酶胞内K+最大舒张电位上移0相上升最大速率与幅度传导减慢ERP（1）心房不应期：迷走N活性 K外流（2）浦氏纤维不应期：抑Na+-K+-ATP酶胞内 K+ K+外流减少APD及ERP均（二）对神经和内分泌系统作用1）交感 副交感神经系统： 治疗量：负性频率作用；兴奋中枢及外周迷走神经 心率；中毒量：兴奋延脑极后区催吐化学感受区 呕吐； 兴奋中枢及外周交感神经冲动发放

9、各种心律失常； 2）降低肾素活性，减少Ang及醛固酮 ，拮抗心衰时过度激活的RAAS的作用。（三）利尿作用1.正性肌力作用 肾血流量 肾小球滤过功能；2.抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对Na+、 H2O重吸收（四）对血管的作用 直接收缩血管抑制交感神经效应血管阻力降低，心排血量和组织灌流1、慢性心功能不全：各种原因所致都可用，但疗效有很大差别.伴有房颤伴心室率加快的CHF效果最好 瓣膜病，风心病，高血压，冠脉硬化，先心病引起的心衰效果较好对机械阻塞性心衰和有能量代谢障碍的CHF疗效较差。 对肺心病、严重心肌损伤、活动性心肌炎等引起的疗效差。2、某些心律失常： （1）心房纤颤：40

10、0-600次/分 强心苷迷走兴奋房室传导房室结隐匿性传导心室率不能终止房颤发作（2）心房扑动：250-350次/分 强心苷心房ERP扑动变颤动心室率；（3）阵发性室上性心动过速：迷走N功能（现已少用）【不良反应及防治】 安全范围小；个体差异大；诱发因素多。1 心脏毒性：为最严重、最危险（1）快速型心律失常：室早，二三联律，室速，室颤。原因：药物抑制Na+-K+-ATP酶；引起滞后除极有关。出现最早发生率最高的是室早。（Ca2+阻滞剂治疗）（2）缓慢性心律失常： 房室传导阻滞：与提高迷走神经兴奋性、高度抑制Na+-K+-ATP酶有关。 窦性心动过缓（60次/min） 因抑制窦房结,降低其自律性。

11、中毒机制中毒量强心苷强烈抑制Na+、K+-ATP酶 胞内Na+、Ca2+ K+心肌细胞自律性、传导性心律失常细胞内失K+而多Na+最大复极电位上移 接近阈电位异位节律点自律性 0相除极速度、幅度传导抑制细胞内 Ca2+堆积后除极及触发活动【中毒的防治】 预防： （1）注意避免诱发因素电解质紊乱：低K+、低Mg2+、高Ca2+等。疾病因素：心肌缺氧、发烧、心肌病理状态等肝、肾功能不全、老年人等也易中毒。（2）了解停药指征 如一定次数的室性早搏、窦性心动过缓（少于60bpm）、色视障碍等。治疗：及时停用强心苷 补K+：轻者口服，重者静滴； 使用抗心律失常药频发室早、室速： 苯妥英钠、利多卡因窦性心

12、动过缓、房室传导阻滞：阿托品 严重危急生命的地高辛中毒：地高辛抗体的Fab片段.与强心苷有强大选择性结合力，抗体Fab每80mg能拮抗 1mg地高辛，20min起效，80 min效应达高峰2. 胃肠道反应：最常见的早期中毒症状，恶心，呕吐，腹泻，厌食3. CNS反应：头痛，失眠，头晕，疲乏，视觉障碍停药指征： a 视觉障碍：视力模糊，复视 b 色觉障碍：黄视，绿视症【药物相互作用】1.许多药物干预地高辛的药代动力学变化而影响其血药浓度。2.奎尼丁能使90%患者的地高辛血浓提高一倍，合并用药时宜酌减地高辛用量约30%50%；3.胺碘酮、维拉帕米等也能升高地高辛的血药浓度。【用法】经典给药法：全效

13、量后再用维持量，少用每日维持量法：目前倾向于小剂量化，一般采用无负荷量的维持量法，可减少中毒发生率. 地高辛每日0.25mg，经4-5个t1/2达到 Css。第六节 扩血管药【机制】 扩V- 前负荷 肺淤血 扩A- 后负荷 心排出量 组织缺血等。 改善心衰症状、 病死率、 生命质量。【药物】 硝酸甘油、硝酸异山梨醇：扩张静脉及冠脉，耐受性 肼屈嗪：扩张小动脉，久用可激活RAAS 硝普钠、哌唑嗪（久用效果差）：扩张小静脉和小动脉第七节非苷类正性肌力药 （一）儿茶酚胺类： 多巴胺、异布帕明 、多巴酚丁胺 （二）磷酸二酯酶抑制药（PDEI）： 米力农（milrinone） 依诺昔酮（enoximon

14、e）、维司力农（vesnarinone） 【特点】1. 抑制PDEIII，明显提高细胞内cAMP的含量， 促进钙内流，增加心肌收缩力，扩张动、静脉。 2. 长期应用由于严重的副作用如血小板减少、致死性心律失常、缩短寿命等而不宜长期给药。3. 临床仅适用于重症或对常规洋地黄治疗反应差的心衰患者，作短期静脉给药。第八节 钙通道阻滞药短效钙拮抗药如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于CHF的治疗长效钙拮抗药如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面的作用，且可逆转心肌肥厚。最佳适应症是继发于冠心病、高血压病以及舒张功能障碍的心衰，尤其是其他药物无效的病例。【思考题】1.简述抗心功能不全药物分类及各类代表药。 2. 试述强心苷的分类、药理作用与强心机理、 临床应用、用法、不良反应及防治。 3. 治疗心衰的其他基础药物的作用机理； 4. 抗心功能不全药物的选药原则。【教材】 药理学扬宝峰主编，人卫出版社，2008年1月，第七版.【参考文献】1. 药理学 金有豫 主编2心血管药理学 陈修、陈维洲 曾贵云主编3周宏灏主编.药理学.第版.全国高等医药院校教材.北京. 科学出版社.2003.84陈新谦.金有豫主编 . 新编药物学 . 第十四版 . 北京 . 人民卫生出版社