生产工艺研究资料辅料来源及质标12Word文档下载推荐.docx
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12.8中试试验
12.9总结
12.10工艺设备与检验仪器
参考文献
12.10.6g/袋银黄颗粒[处方]、[制法]、[用法与用量]、[规格]和工艺流程图：
【处方】金银花提取物100g黄芩提取物40g辅料10g
【制法】 以上两种提取物，加糊精及矫味剂适量，搅拌均匀，制成颗粒，60℃以下干燥，制成150g，即得。
【用法与用量】 用水冲服，一次1～2袋，一日二次。
【规格】 每袋装0.6g。
生产工艺流程图：
金银花等提取物
加淀粉
中间体
加乙醇适量制成软材，制粒
颗粒
60℃以下干燥，整粒，外包装
成品
按《药品注册管理办法》中药、天然药物分类注册第9类新药申报技术要求，为减少辅料增加规格的申报项目，为仿制品种。
改规格后的银黄冲剂具有包装体积小、无不良气味、更便于携带服用等特点。
12.3提取工艺的研究
12.3.1药材的前处理
试制用原料金银花提取物、黄芩提取物均是用原药材提取而成。
原料金银花、黄芩等均来源于四川省中药材公司，按《中国药典》2005年版一部检验合格。
12.3.2提取工艺线路的设计
银黄颗粒是将金银花提取物、黄芩提取物与适量淀粉混合，搅拌均匀，制成颗粒，60℃以下干燥，制成150g。
金银花提取物和黄芩提取物分别由金银花和黄芩原药材提取浓缩而成，制成提取物，用于生产投料。
12.3.2.1金银花提取物的制备
提取、浓缩工艺流程如下：
金银花
加水煎煮二次，每次2小时
合并煎液，滤过
滤液
加入石灰乳调节PH值至10～12，静置，滤取沉淀
沉淀
加水适量，加硫酸调节PH值至6～7，搅匀，滤过
浓缩至稠膏（60～65℃）
金银花提取物
12.3.2.2黄芩提取物的制备
提取浓缩工艺流程如下：
黄芩
加沸水煎煮二次，每次2小时
加入硫酸调节PH值至2，静置，滤取沉淀
用乙醇适量洗涤，干燥
黄芩提取物
12.3.3提取工艺技术条件的研究
本项目制备工艺在原质量标准提取制备工艺的前提下进行提取工艺研究。
为了稳定制剂质量，完善制备工艺，本公司对金银花提取物、黄芩提取物的制备进行了考察，主要是对提取方法中原药材金银花和黄芩提取的加水量以及PH值的影响进行方法学研究，考察金银花提取物和黄芩提取物收得率。
金银花提取物的提取方法与结果见表12-1、12-2、12-3和12-4。
黄芩提取物的提取方法与结果见12-5、12-6、12-7和12-8。
表12-1金银花水煎煮提取工艺方法的考察
序号
取样量（g）
煎煮
次数
煎煮时间（h）
加水量（倍）
8+6
10+8
12+10
1
100
2
2+2
10.2%
10.8%
10.6%
9.8%
11.6%
11.7%
3
10.1%
11.1%
11.2%
平均收得率
10.0%
表12-2金银花水提取工艺条件的验证
序号
第1次加入水量（ml）
第1次煎煮时间（h）
第2次加入水量（ml）
第2次煎煮时间（h）
干膏量（g）
收得率（%）
1000
800
11.20
11.2
11.43
11.4
11.29
11.3
由表12-1和12-2可以得出，两次加水量分别为8+6倍时，金银花的收得率偏低。
当加水量为10+8或12+10倍时，收得率都比较高，但是考虑到大生产的成本问题，以及从节约水源出发，故选取两次加水量分别为10倍和8倍。
金银花煎煮后需要加入石灰乳调节PH值至10～12，其主要原因是金银花中含有大量的粘液质，加石灰乳目的在于沉淀金银花中的粘液质，从而使有效成分的被提取。
表12-3石灰乳调节PH值的影响试验
PH
干浸膏量（g）
绿原酸含量（mg/g）
10
11.47
11.5
17.0
11
11.41
17.8
平均值
5.58
17.5
从表12-3中中可以看出PH值对金银花的收得率影响不是很大，主要是调节至碱性就可以了。
表12-4加硫酸调节PH值的影响试验
6
6.5
7
沉淀用硫酸调节PH值至6～7主要是为了把沉淀调节至中性，使其比较稳定，对收得率几乎没有影响。
根据原“银黄冲剂”中黄芩提取物的制备方法，黄芩需要加沸水进行煎煮。
下面考察加水量的影响：
表12-5黄芩水煎煮提取工艺方法的考察
50
1+1
9.2%
11.4%
11.5%
9.7%
11.0%
11.3%
9.1%
9.3%
表12-6黄芩水提取工艺条件的验证
500
400
5.52
11.1
5.64
5.59
由表12-5和12-6可以得出，两次加水量分别为8+6倍时，黄芩的收得率偏低。
当加水量为10+8或12+10倍时，收得率都比较高，但是考虑到大生产的成本问题，以及从节约水源出发，故黄芩两次加水量分别为10倍和8倍。
合并了煎煮液后，滤液需要加硫酸调节Ph值至2。
考察PH值的影响，结果如下：
表12-7加硫酸调节PH值的影响试验
黄芩苷含量（mg/g）
5.68
17.7
5.71
5.75
17.2
17.6
按上述提取方法进行验证性试验，并考察已知黄芩苷含量（9.8%）的黄芩中黄芩苷的回收率，结果见表12-8。
表12-8浸膏提取工艺方法验证性试验及黄芩苷回收率考察
黄芩苷回收率（%）
97.6
44.5
97.2
43.4
97.9
45.2
44.4
实验验证结果表明：
辛芩胶囊浸膏提取采用加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮1小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，浸膏收得率为11.2%，黄芩苷平均回收率为44.4%，工艺稳定性较好、可行。
12.4成型工艺设计
原工艺制法中，140g提取物制成的颗粒剂，可制成250袋，每袋含提取物为0.56g，本公司采用压缩颗粒机工艺制备方法，减少辅料投料量，加辅料0.04g/袋可制成0.6g/袋的颗粒。
12.5成型性试验
为验证上述制粒工艺投料处方大生产可行性，进行了制粒工艺的方法学研究。
试验方法：
将同批金银花提取物、黄芩提取物和淀粉混合均匀，制成颗粒，过筛，即得。
结果见表12-9、12-10。
试验设备：
YS6002-1型压缩颗粒机；
试验投料量：
为中试投料量，n=3；
试验结果：
试验结果见表12-9。
表12-9银黄颗粒制剂成型性试验
实验
中间体投料量（g）
乙醇浓度（%）
出料量（g）
半成品率
制粒难度
3000
40～50
不能制粒
制成的软材太粘
无法制粒
60～70
1560
低于60%
制成的软材黏度较粘，出料不均匀
70～85
2540
80%以上
制成的软材黏度适宜，出料均匀料
表12-10制粒工艺验证试验表
总投料量（g）
半成品率（%）
1500
1348
89.9
制成的软材黏度适宜，出料均匀，粒度为7.3%
1205
87.0
制成的软材黏度适宜，出料均匀，粒度为8.8%
1321
88.1
制成的软材黏度适宜，出料均匀，粒度为7.2%
实验结论：
按银黄颗粒质量标准处方和设计的制剂成型工艺，采用压缩颗粒机进行制粒成型，乙醇浓度70～85%，工艺合理、可行。
12.6一般质量考察
12.6.1吸湿性测定
将已恒定重量的扁形称量瓶中，分别放入约2mm厚的半成品颗粒剂及成品颗粒剂，试验样品批号为050301，称定后置于相对湿度为75%、温度为25±
3℃实验室条件下存放，定时取出称量，观察72小时内水分的变化，结果见表12-11。
表12-11在25℃和相对湿度75%条件下的吸湿百分率
存放时（h）
4
8
24
48
72
备注
半成品颗粒
3.5
3.6
3.7
4.2
4.3
5.4
颗粒未粘结
试验结果表明：
经制成颗粒后的半成品颗粒剂，吸湿性得到较好的改善。
因颗粒有一定的引湿性，在包装时应注意防潮，半成品及成品应密闭贮藏。
12.6.2颗粒流动性测定
为保证分量的准确性，要求填充物料应具有较好的流动性，故以测定休止角的方法考察颗粒的流动性。
方法：
取半成品颗粒，采用固定圆锥底法测定休止角，测定结果为32.5º
（小于40º
）,颗粒流动性较好，能满足分量的要求。
12.6.3装量差异考察
取银黄颗粒10袋，检查其装量，结果平均装量差异均符合《中国药典》2005年版一部规定。
12.6.4分装
取银黄颗粒（批号050301）半成品（颗粒剂），填充于药用复合膜中，规格每袋装0.6g，相当于原冲剂每次服用4g；
颗粒剂流动性较好，便于分装。
经三批装量差异限度检查，结果装量差异限度符合《中国药典》2005版一部规定。
12.7包装
采用药品包装用复合膜和颗粒分装机进行分装，小包装、大包装，即得。
12.8中试试验
按设计中试规模投料（处方量的10倍），试制三批银黄颗粒，按申报资料15#“银黄颗粒质量标准（草案）”进行质量考察，结果见表12-12。
表12-12银黄颗粒中试及质量考察结果
批号
主药投料量（Kg）
成品数（g）
成品率（%）
质量检验
050601
12.1
10781
89.1
符合规定
050602
11265
93.1
050603
10926
90.3
中试三批银黄颗粒质量检验结果表明：
银黄颗粒生产制备工艺可行，质量稳定，符合自拟质量标准的规定。
银黄颗粒是按收载于卫生部药品标准《中药成方制剂》第六册（标准编号：
WS3-B-1234-92）的“银黄颗粒”【处方】及【制法】而成颗粒剂。
本申报资料就银黄颗粒成型工艺制备方法进行了验证性试验。
试验结果表明，银黄颗粒（0.6g/袋）制备工艺可行，能保证生产质量。
12.10工艺设备及检验仪器
12.10.1压缩颗粒机YS6003-2-1型
12.10.2多功能提取罐3M3型
12.10.3提取液储罐6M3型
12.10.4双效节能浓缩器SJN-2000型
12.10.5醇沉罐2M3型
12.10.6酒精回收浓缩器DJN-1000型
12.10.7减压浓缩罐JN-500型
12.10.8沸腾干燥制粒机FL-200B型
12.10.9沸腾干燥机FG-200B型
12.10.10旋转式颗粒机KL-300A型
12.10.11全自动胶囊充填机NJP-900A型
12.10.12铝塑泡罩包装机DPX-130型
12.10.13电热恒温干燥箱GZX-DH-40×
45型
12.10.14薄层自动铺板器PBQ-Ⅱ型
12.10.15电子恒温水浴锅DBL-1型
12.10.16三用紫外分析仪ZF-1型
12.10.17电子天平AB204-N型
12.10.18Acculab电子天平ALC-210.3型
12.10.19快速水分测定仪SH10A型
12.10.20高效液相色谱仪Waters型
12.10.21自动颗粒包装机DXDK40Ⅲ型
12.10.22电热恒温培养箱HH.B11-360型
12.10.23生化培养箱KXB-250A型
12.10.24显微镜LIT-7型/XPS-16A型
12.10.25医用净化工作台YT-875型
12.10.26立式自动电热压力蒸汽灭菌器LDDX-40CL型
附：
银黄冲剂质量标准
糊精质量标准
[1]奚念珠.药剂学[M],北京：
人民卫生出版社，1996.
[2]卫生部药品标准《中药成方制剂》第六册，标准编号：
WS3-B-1294-92.
[3]国家医药管理局科技教育司.药剂学[M].中国医药科技出版社，1996.
[4]中药新制剂开发与应用[M]，北京：
人民卫生出版社，第二版.
[5]国家药品监督管理局信息中心.中药制药技术及工艺汇编[M]，2000.
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