生产工艺研究资料辅料来源及质标12Word文档下载推荐.docx

1、12.8 中试试验12.9 总结12.10 工艺设备与检验仪器参考文献12.1 0.6g/袋银黄颗粒处方、制法、用法与用量、规格和工艺流程图：【处方】 金银花提取物 100g 黄芩提取物 40g 辅料 10g【制法】以上两种提取物，加糊精及矫味剂适量，搅拌均匀，制成颗粒，60以下干燥，制成150g，即得。【用法与用量】用水冲服，一次12袋，一日二次。【规格】每袋装0.6g。生产工艺流程图： 金银花等提取物 加淀粉中间体 加乙醇适量制成软材，制粒颗 粒 60以下干燥，整粒，外包装 成品按药品注册管理办法中药、天然药物分类注册第9类新药申报技术要求，为减少辅料增加规格的申报项目，为仿制品种。改规格

2、后的银黄冲剂具有包装体积小、无不良气味、更便于携带服用等特点。12.3 提取工艺的研究12.3.1 药材的前处理 试制用原料金银花提取物、黄芩提取物均是用原药材提取而成。原料金银花、黄芩等均来源于四川省中药材公司，按中国药典2005年版一部检验合格。12.3.2 提取工艺线路的设计 银黄颗粒是将金银花提取物、黄芩提取物与适量淀粉混合，搅拌均匀，制成颗粒，60以下干燥，制成150g。金银花提取物和黄芩提取物分别由金银花和黄芩原药材提取浓缩而成，制成提取物，用于生产投料。12.3.2.1 金银花提取物的制备提取、浓缩工艺流程如下：金银花 加水煎煮二次，每次2小时合并煎液，滤过滤 液 加入石灰乳调节

3、PH值至1012，静置，滤取沉淀沉 淀加水适量，加硫酸调节PH值至67，搅匀，滤过浓缩至稠膏（6065）金银花提取物12.3.2.2 黄芩提取物的制备 提取浓缩工艺流程如下：黄 芩 加沸水煎煮二次，每次2小时加入硫酸调节PH值至2，静置，滤取沉淀用乙醇适量洗涤，干燥黄芩提取物12.3.3 提取工艺技术条件的研究 本项目制备工艺在原质量标准提取制备工艺的前提下进行提取工艺研究。为了稳定制剂质量，完善制备工艺，本公司对金银花提取物、黄芩提取物的制备进行了考察，主要是对提取方法中原药材金银花和黄芩提取的加水量以及PH值的影响进行方法学研究，考察金银花提取物和黄芩提取物收得率。金银花提取物的提取方法与

4、结果见表12-1、12-2、12-3和12-4。黄芩提取物的提取方法与结果见12-5、12-6、12-7和12-8。表12-1 金银花水煎煮提取工艺方法的考察序 号取样量（g）煎 煮次 数煎煮时间（h）加水量（倍）8+610+812+10110022+210.2%10.8%10.6%9.8%11.6%11.7%310.1%11.1%11.2%平均收得率10.0%表12-2 金银花水提取工艺条件的验证序号第1次加入水量（ml）第1次煎煮时间（h）第2次加入水量（ml）第2次煎煮时间（h）干膏量（g）收得率（%）100080011.2011.211.4311.411.2911.3由表12-1和12

5、-2可以得出，两次加水量分别为8+6倍时，金银花的收得率偏低。当加水量为10+8或12+10倍时，收得率都比较高，但是考虑到大生产的成本问题，以及从节约水源出发，故选取两次加水量分别为10倍和8倍。金银花煎煮后需要加入石灰乳调节PH值至1012，其主要原因是金银花中含有大量的粘液质，加石灰乳目的在于沉淀金银花中的粘液质，从而使有效成分的被提取。表12-3 石灰乳调节PH值的影响试验PH干浸膏量（g）绿原酸含量（mg/g）1011.4711.517.01111.4117.8平均值5.5817.5从表12-3中中可以看出PH值对金银花的收得率影响不是很大，主要是调节至碱性就可以了。表12-4 加硫

6、酸调节PH值的影响试验66.57沉淀用硫酸调节PH值至67主要是为了把沉淀调节至中性，使其比较稳定，对收得率几乎没有影响。根据原“银黄冲剂”中黄芩提取物的制备方法，黄芩需要加沸水进行煎煮。下面考察加水量的影响：表12-5 黄芩水煎煮提取工艺方法的考察501+19.2%11.4%11.5%9.7%11.0%11.3%9.1%9.3%表12-6 黄芩水提取工艺条件的验证5004005.5211.15.645.59 由表12-5和12-6可以得出，两次加水量分别为8+6倍时，黄芩的收得率偏低。当加水量为10+8或12+10倍时，收得率都比较高，但是考虑到大生产的成本问题，以及从节约水源出发，故黄芩两

7、次加水量分别为10倍和8倍。合并了煎煮液后，滤液需要加硫酸调节Ph值至2。考察PH值的影响，结果如下：表12-7 加硫酸调节PH值的影响试验黄芩苷含量（mg/g）5.6817.75.715.7517.217.6按上述提取方法进行验证性试验，并考察已知黄芩苷含量（9.8%）的黄芩中黄芩苷的回收率，结果见表12-8。表12-8 浸膏提取工艺方法验证性试验及黄芩苷回收率考察黄芩苷回收率（%）97.644.597.243.497.945.244.4实验验证结果表明：辛芩胶囊浸膏提取采用加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮1小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，浸膏收得率为11.2%，黄芩苷平均回收率为

8、44.4%，工艺稳定性较好、可行。12.4 成型工艺设计 原工艺制法中，140g提取物制成的颗粒剂，可制成250袋，每袋含提取物为0.56g，本公司采用压缩颗粒机工艺制备方法，减少辅料投料量，加辅料0.04g/袋可制成0.6g/袋的颗粒。12.5 成型性试验 为验证上述制粒工艺投料处方大生产可行性，进行了制粒工艺的方法学研究。试验方法：将同批金银花提取物、黄芩提取物和淀粉混合均匀，制成颗粒，过筛，即得。结果见表12-9、12-10。试验设备：YS6002-1型压缩颗粒机；试验投料量：为中试投料量，n=3；试验结果：试验结果见表12-9。表12-9 银黄颗粒制剂成型性试验实验中间体投料量（g）乙

9、醇浓度（%）出料量（g）半成品率制粒难度30004050不能制粒制成的软材太粘无法制粒60701560低于60%制成的软材黏度较粘，出料不均匀7085254080%以上制成的软材黏度适宜，出料均匀料表12-10 制粒工艺验证试验表总投料量（g）半成品率（%）1500134889.9制成的软材黏度适宜，出料均匀，粒度为7.3%120587.0制成的软材黏度适宜，出料均匀，粒度为8.8%132188.1制成的软材黏度适宜，出料均匀，粒度为7.2%实验结论：按银黄颗粒质量标准处方和设计的制剂成型工艺，采用压缩颗粒机进行制粒成型，乙醇浓度7085%，工艺合理、可行。12.6 一般质量考察 12.6.1

10、 吸湿性测定 将已恒定重量的扁形称量瓶中，分别放入约2mm厚的半成品颗粒剂及成品颗粒剂，试验样品批号为050301，称定后置于相对湿度为75%、温度为253实验室条件下存放，定时取出称量，观察72小时内水分的变化，结果见表12-11。表12-11 在25和相对湿度75%条件下的吸湿百分率存放时（h）48244872备注半成品颗粒3.53.63.74.24.35.4颗粒未粘结试验结果表明：经制成颗粒后的半成品颗粒剂，吸湿性得到较好的改善。因颗粒有一定的引湿性，在包装时应注意防潮，半成品及成品应密闭贮藏。12.6.2 颗粒流动性测定 为保证分量的准确性，要求填充物料应具有较好的流动性，故以测定休止

11、角的方法考察颗粒的流动性。方法：取半成品颗粒，采用固定圆锥底法测定休止角，测定结果为32.5（小于40）,颗粒流动性较好，能满足分量的要求。12.6.3 装量差异考察取银黄颗粒10袋，检查其装量，结果平均装量差异均符合中国药典2005年版一部规定。12.6.4分装 取银黄颗粒（批号050301）半成品（颗粒剂），填充于药用复合膜中，规格每袋装0.6g，相当于原冲剂每次服用4g；颗粒剂流动性较好，便于分装。经三批装量差异限度检查，结果装量差异限度符合中国药典2005版一部规定。12.7 包装 采用药品包装用复合膜和颗粒分装机进行分装，小包装、大包装，即得。12.8 中试试验 按设计中试规模投料（

12、处方量的10倍），试制三批银黄颗粒，按申报资料15#“银黄颗粒质量标准（草案）”进行质量考察，结果见表12-12。表12-12 银黄颗粒中试及质量考察结果批号主药投料量（Kg）成品数（g）成品率（%）质量检验05060112.11078189.1符合规定0506021126593.10506031092690.3中试三批银黄颗粒质量检验结果表明：银黄颗粒生产制备工艺可行，质量稳定，符合自拟质量标准的规定。银黄颗粒是按收载于卫生部药品标准中药成方制剂第六册（标准编号：WS3-B-1234-92）的“银黄颗粒”【处方】及【制法】而成颗粒剂。本申报资料就银黄颗粒成型工艺制备方法进行了验证性试验。试验

13、结果表明，银黄颗粒（0.6g/袋）制备工艺可行，能保证生产质量。12.10工艺设备及检验仪器12.10.1 压缩颗粒机 YS6003-2-1型12.10.2 多功能提取罐 3M3型12.10.3 提取液储罐 6M3型12.10.4 双效节能浓缩器 SJN-2000型12.10.5 醇沉罐 2M3型12.10.6 酒精回收浓缩器 DJN-1000型12.10.7 减压浓缩罐 J N-500型12.10.8 沸腾干燥制粒机 FL-200B型12.10.9 沸腾干燥机 FG-200B型12.10.10 旋转式颗粒机 KL-300A型12.10.11 全自动胶囊充填机 NJP-900A型12.10.1

14、2 铝塑泡罩包装机 DPX-130型12.10.13 电热恒温干燥箱 GZX-DH-4045型12.10.14 薄层自动铺板器 PBQ-型12.10.15 电子恒温水浴锅 DBL-1型12.10.16 三用紫外分析仪 ZF-1型12.10.17 电子天平 AB204-N型12.10.18 Acculab电子天平 ALC-210.3型12.10.19 快速水分测定仪 SH10A型12.10.20 高效液相色谱仪 Waters型12.10.21 自动颗粒包装机 DXDK40型12.10.22 电热恒温培养箱 HH.B11-360型12.10.23 生化培养箱 KXB-250A型12.10.24 显微镜 LIT-7型/XPS-16A型12.10.25 医用净化工作台 YT-875型12.10.26 立式自动电热压力蒸汽灭菌器 LDDX-40CL型附：银黄冲剂质量标准 糊精质量标准1 奚念珠.药剂学M,北京：人民卫生出版社，1996.2 卫生部药品标准中药成方制剂第六册，标准编号：WS3-B-1294-92.3 国家医药管理局科技教育司.药剂学M.中国医药科技出版社，1996.4 中药新制剂开发与应用M，北京：人民卫生出版社，第二版.5 国家药品监督管理局信息中心.中药制药技术及工艺汇编M，2000.